PLUVICTO 1 000 MBQ/ML SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION   

Un ml de solución contiene 1 000 MBq de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán en la fecha y hora de calibración.

La radiactividad total de cada vial monodosis es de 7 400 MBq ± 10% en la fecha y hora de la administración. Dado que la concentración radiactiva está establecida a 1 000 MBq/ml en la fecha y hora de calibración, el volumen de solución en el vial puede oscilar entre 7,5 ml y 12,5 ml con el fin de proporcionar la cantidad de radiactividad necesaria en la fecha y hora de la administración.

Características físicas

El lutecio-177 se desintegra dando lugar a hafnio?177 estable con una vida media física de 6,647 días emitiendo radiación beta negativa con una energía máxima de 0,498 MeV (79%) y radiación de fotones (γ) de 0,208 MeV (11%) y 0,113 MeV (6.4%).

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de solución contiene hasta 0,312 mmol (7,1 mg) de sodio. Cada vial contiene hasta 88,75 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable y para perfusión.

Solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, pH: 4,5 a 7,0.

Pluvicto en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA) con o sin inhibidores de la vía del receptor androgénico (RA) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico progresivo resistente a la castración positivo al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) que han recibido tratamiento con inhibidores de la vía del RA y quimioterapia con taxanos (ver sección 5.1).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Justificación del riesgo/beneficio individual

Para todos los pacientes, la exposición a la radiación debe estar justificada en función del posible beneficio. En todos los casos, la actividad administrada debe ser tan baja como sea razonablemente posible para obtener el efecto terapéutico requerido.

Riesgo por exposición a la radiación

Pluvicto contribuye al total de la radiación acumulada a largo plazo por el paciente. La exposición a la radiación acumulada a largo plazo se asocia con un mayor riesgo de cáncer.

Se debe minimizar la exposición a la radiación de los pacientes, el personal médico y las personas convivientes del hogar del paciente durante y después del tratamiento con Pluvicto de acuerdo con las buenas prácticas institucionales de seguridad radiológica, los procedimientos de manejo del paciente y las instrucciones para el paciente para el seguimiento de la protección radiológica en el hogar.

Preparación del paciente

Se debe recomendar a los pacientes que aumenten la ingesta de líquidos por vía oral y se les debe instar a orinar con la mayor frecuencia posible para reducir la radiación de la vejiga, especialmente después de dosis radiactivas intensas, p. ej. con la terapia con radioligandos.

Después del procedimiento

Antes de que el paciente sea dado de alta, el médico de medicina nuclear o el profesional sanitario debe explicar las precauciones de radioprotección necesarias que el paciente debe seguir para minimizar la exposición a la radiación de otras personas.

Después de cada administración de Pluvicto, se deben tener en cuenta las siguientes recomendaciones generales para los pacientes junto con los procedimientos y normativas nacionales, locales e institucionales.

• Limite el contacto estrecho (menos de 1 metro) con otras personas en su hogar durante 2 días o con niños y mujeres embarazadas durante 7 días.
• Absténgase de actividad sexual durante 7 días.
• Duerma en una habitación separada de los demás en su hogar durante 3 días, de los niños durante 7 días o de las mujeres embarazadas durante 15 días.

Mielosupresión

En el estudio VISION, la mielosupresión, incluyendo los casos fatales, ocurrió con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección (BSoC) en comparación con los pacientes que recibieron el tratamiento estándar de elección en monoterapia (ver sección 4.8).

Antes y durante el tratamiento con Pluvicto se deben realizar pruebas de laboratorio de hematología, que incluyan hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos y recuento de plaquetas. En función de la gravedad de la mielosupresión se debe suspender el tratamiento con Pluvicto, reducir la dosis o suspender de forma permanente y los pacientes deben ser tratados clínicamente según se considere apropiado (ver sección 4.2).

Toxicidad renal

En el estudio VISION, la toxicidad renal ocurrió con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección en comparación con los pacientes que recibieron el tratamiento estándar de elección en monoterapia (ver sección 4.8).

Antes y después de la administración de Pluvicto, se debe recomendar a los pacientes que aumenten la ingesta de líquidos por vía oral y que orinen con la mayor frecuencia posible, especialmente después de actividades intensas, p. ej para la terapia con radioligandos. Antes y durante el tratamiento con Pluvicto se deben realizar pruebas de laboratorio de la función renal, incluida la creatinina sérica y el CLcr calculado. En función de la gravedad de la toxicidad renal se debe suspender el tratamiento con Pluvicto, reducir la dosis o suspender de forma permanente (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal/hepática

Se requiere una especial consideración de la relación riesgo-beneficio en estos pacientes, ya que es posible que se produzca una mayor exposición a la radiación.

Se espera que la exposición (AUC) de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán aumente con el grado de insuficiencia renal (ver seción 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada pueden tener un mayor riesgo de toxicidad. La función renal y las reacciones adversas deben ser monitorizadas con frecuencia en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (see sección 4.2). No se recomienda el tratamiento con Pluvicto en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave con CLcr inicial <50 ml/min o enfermedad renal en estadio terminal.

Fertilidad

Las radiaciones de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán pueden tener efectos tóxicos en las gónadas masculinas y la espermatogénesis. La dosis acumulada recomendada de 44 400 MBq de Pluvicto da como resultado una dosis de radiación absorbida por los testículos dentro del rango en el que Pluvicto puede causar infertilidad. Se recomienda la consulta genética si el paciente desea tener hijos después del tratamiento. La criopreservación de esperma puede ser considerada como una opción para pacientes masculinos antes del tratamiento (ver sección 4.6).

Anticoncepción en hombres

Se recomienda a los pacientes varones que eviten el embarazo y que utilicen preservativo en las relaciones sexuales durante el tratamiento con Pluvicto y durante 14 semanas después de la última dosis (ver sección 4.6).

Advertencias específicas

Contenido en sodio

Este medicamento contiene hasta 3,9 mmol (88,75 mg) de sodio por vial, equivalente al 4,4% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Para consultar las precauciones sobre el peligro ambiental, ver sección 6.6.

No se han realizado estudios clínicos de interacción farmacológica.

Anticoncepción en hombres

Debido a los posibles efectos sobre la espermatogénesis asociados con las radiaciones de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán, se recomienda a los pacientes varones que eviten embarazos y que utilicen preservativo en las relaciones sexuales durante el tratamiento con Pluvicto y durante 14 semanas después de la última dosis (ver sección 4.4).

Embarazo

Pluvicto no está indicado para uso en mujeres. No se han realizado estudios en animales con lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán para evaluar su efecto sobre la reproducción femenina y el desarrollo embriofetal. Sin embargo, todos los radiofármacos, incluido Pluvicto, tienen el potencial de causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada.

Lactancia

Pluvicto no está indicado para uso en mujeres. No hay datos sobre la presencia de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán en la leche materna o sus efectos en lactantes o en la producción de leche.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios para determinar los efectos de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán sobre la fertilidad. Las radiaciones de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán pueden tener efectos tóxicos en las gónadas masculinas y la espermatogénesis. La dosis acumulada recomendada de 44 400 MBq de Pluvicto da como resultado una dosis de radiación absorbida por los testículos dentro del rango en el que Pluvicto puede causar infertilidad. Se recomienda la consulta genética si el paciente desea tener hijos después del tratamiento. La criopreservación de esperma puede ser considerada como una opción para pacientes masculinos antes del tratamiento (ver sección 4.4).

Pluvicto puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia de las reacciones adversas mencionadas se basa en los datos del estudio VISION en el que 529 pacientes recibieron al menos una dosis de 7 400 MBq (la mediana del número de dosis fue cinco).

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen: fatiga (43,1%), sequedad de boca (39,3%), náuseas (35,3%), anemia (31,8%), disminución del apetito (21,2%) y estreñimiento (20,2%). Las reacciones adversas de grado 3 a 4 más comunes incluyen: anemia (12,9%), trombocitopenia (7,9%), linfopenia (7,8%) y fatiga (5,9%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas (Tabla 2) se muestran según la clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Dentro de cada clasificación de órgano o sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Además, la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000).

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurrieron con mayor incidencia en pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección (BSoC) en comparación con el tratamiento estándar de elección (BSoC) en monoterapia en el estudio VISIONa

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Mielosupresión

En el estudio VISION, la mielosupresión ocurrió con más frecuencia en los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección en comparación con los pacientes que recibieron el tratamiento estándar de elección en monoterapia (todos los grados/grado ≥3): anemia (31,8%/12,9%) frente al (13,2%/4,9%); trombocitopenia (17,2%/7,9%) frente al (4,4%/1,0%); leucopenia (12,5%/2,5%) frente al (2,0%/0,5%); linfopenia (14,2%/7,8%) frente al (3,9%/0,5%); neutropenia (8,5%/3,4%) frente al (1,5%/0,5%); pancitopenia (1,5%/1,1%) frente al (0%/0%) incluidos dos acontecimientos mortales de pancitopenia en pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección; y bicitopenia (0,2%/0,2%) frente al (0%/0%).

Las reacciones adversas de mielosupresión que llevaron a la suspensión de forma permanente en ≥0,5% de los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección incluyeron: anemia (2,8%), trombocitopenia (2,8%), leucopenia (1,3%), neutropenia (0,8%) y pancitopenia (0,6%). Las reacciones adversas de mielosupresión que dieron lugar a interrupciones/reducciones de dosis en ≥0,5% de los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección incluyeron: anemia (5,1%/1,3%), trombocitopenia (3,6%/1,9%), leucopenia (1,5%/0,6%) y neutropenia (0,8%/0,6%).

Toxicidad renal

En el estudio VISION, la toxicidad renal ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección en comparación con pacientes que recibieron el tratamiento estándar de elección en monoterapia (todos los grados/grados 3 a 4): aumento de la creatinina en sangre (5,3%/0,2%) frente al (2,4%/0,5%); lesión renal aguda (3,6%/3,0%) frente al (3,9%/2,4%); insuficiencia renal (0,2%/0%) frente al (0%/0%); y aumento de la urea en sangre (0,2%/0%) frente al (0%/0%).

Las reacciones adversas renales que dieron lugar a la suspensión de forma permanente en ≥0,2% de los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección incluyeron: aumento de la creatinina en sangre (0,2%). Las reacciones adversas renales que dieron lugar a interrupciones/reducciones de la dosis en ≥0,2% de los pacientes que recibieron Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección incluyeron: aumento de la creatinina en sangre (0,2%/0,4%) y lesión renal aguda (0,2%/0%).

Segundas neoplasias malignas primarias

La exposición a la radiación ionizante está relacionada con la inducción de cánceres y la posibilidad de desarrollar defectos hereditarios. La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica puede conducir a una incidencia más elevada de cáncer y de mutaciones. En todos los casos es necesario garantizar que los riesgos de la exposición a la radiación son inferiores a los de la propia enfermedad. Pluvicto contribuye al total de la exposición a radiación a largo plazo del paciente, por lo que se asocia con un mayor riesgo de cáncer (ver sección 4.4) y no se puede descartar un riesgo potencial de segundas neoplasias malignas primarias para radiofármacos como Pluvicto. En el momento del análisis primario VISION (fecha de corte 27 de enero de 2021) se notificaron casos de carcinoma de células escamosas (4 pacientes; 0,8%) y carcinoma de células basales, melanoma maligno y carcinoma de células escamosas de la piel (1 paciente cada uno; 0,2% cada uno) en pacientes que recibieron Pluvicto con el tratamiento estándar de elección (BSoC).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

En el caso de la administración de una sobredosis de radiación con Pluvicto, la dosis absorbida por el paciente debe reducirse en lo posible aumentando la eliminación del radionucleido del organismo mediante micción frecuente o mediante diuresis forzada y vaciado frecuente de la vejiga. Podría ser de utilidad estimar la dosis efectiva que se ha aplicado.

Grupo farmacoterapéutico: Productos radiofarmacéuticos terapéuticos, Otros productos radiofarmacéuticos terapéuticos, código ATC: V10XX05

Mecanismo de acción

La fracción activa de Pluvicto es el radionucleido lutecio-177 que está vinculado a un ligando de molécula pequeña que se dirige y se une con gran afinidad a PSMA, una proteína transmembrana que se expresa en gran medida en el cáncer de próstata, incluido el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Tras la unión de Pluvicto a las células cancerosas que expresan PSMA, la emisión beta negativa del lutecio-177 envía radiación terapéutica a la célula diana, así como a las células circundantes, e induce daño en el ADN que puede conducir a la muerte celular.

Efectos farmacodinámicos

Vipivotida tetraxetán sin marcar no tiene ninguna actividad farmacodinámica.

Eficacia clínica y seguridad

VISION

La eficacia de Pluvicto en pacientes con cáncer de próstata metastásico progresivo resistente a la castración PSMA positivo se evaluó en el estudio VISION, un estudio de fase III aleatorizado, multicéntrico y abierto. Ochocientos treinta y un pacientes adultos (N=831) fueron aleatorizados (2:1) para recibir Pluvicto 7 400 MBq cada 6 semanas hasta un total de 6 dosis en combinación con el tratamiento estándar de elección (N=551) o el tratamiento estándar de elección en monoterapia (N=280). Los pacientes que recibieron 4 dosis de Pluvicto fueron reevaluados en busca de evidencia de respuesta, signos de enfermedad residual y tolerabilidad y pudieron recibir hasta 2 dosis adicionales según criterio médico.

Para mantener el estado de castración, todos los pacientes continuaron recibiendo un análogo de GnRH o se sometieron a una orquiectomía bilateral previa. Para participar en el estudio se requirió que los pacientes tuvieran cáncer de próstata metastásico progresivo resistente a la castración PSMA positivo, estado funcional de 0 a 2 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG), al menos una lesión metastásica presente en tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o gammagrafía ósea, y función renal, hepática y hematológica adecuada.

También se requirió que los pacientes elegibles hubieran recibido al menos un inhibidor de la vía RA, como el acetato de abiraterona o la enzalutamida, y 1 o 2 regímenes previos de quimioterapia con taxanos (con un régimen definido como una exposición mínima de 2 ciclos de un taxano). Los pacientes tratados con sólo 1 régimen previo de quimioterapia con taxanos fueron elegibles si el paciente no estaba dispuesto a recibir un segundo régimen o si el médico consideraba que el paciente no era apto para recibirlo. Los pacientes con metástasis inestables sintomáticas del sistema nervioso central o compresión de la médula espinal sintomática o clínica/radiológicamente inminente no fueron elegibles para el estudio. Los pacientes se sometieron a una tomografía por emisión de positrones (PET) con galio (68Ga) gozetotida para evaluar la expresión de PSMA en las lesiones definidas por los criterios de lectura centrales. Los pacientes elegibles debían tener cáncer de próstata metastásico resistente a la castración positivo para PSMA definido como tener al menos una lesión tumoral con captación de gozetotida de galio (68Ga) mayor que en el hígado normal. Los pacientes fueron excluidos si cualquier lesión que excediera los criterios de tamaño en el eje corto (órganos ≥1 cm, ganglios linfáticos ≥2,5 cm, huesos [componente de tejido blando] ≥1 cm) tenía una captación menor o igual a la captación en el hígado normal.

El tratamiento estándar de elección administrado a criterio del médico incluyó: medidas de soporte que incluyen el control del dolor, hidratación, transfusiones de sangre, etc.; ketoconazol; radioterapia (incluida la braquiterapia o cualquier radioterapia de haz externo [incluida la radioterapia corporal estereotáctica y el haz externo paliativo]) para dianas localizadas del cáncer de próstata; agentes dirigidos al hueso que incluyen ácido zoledrónico, denosumab y cualquier bisfosfonato; agentes reductores de andrógenos que incluyen  análogos de GnRH, cualquier corticosteroide y 5 alfa reductasas; inhibidores de la vía del RA. El tratamiento estándar de elección excluyó los medicamentos en investigación, la quimioterapia citotóxica, la inmunoterapia, otros radioisótopos sistémicos y el tratamiento con radioterapia hemicorporal.

Los pacientes continuaron con el tratamiento aleatorizado hasta evidencia de progresión del tumor (según la evaluación del investigador de acuerdo con los criterios del Grupo de Trabajo 3 sobre el Cáncer de Próstata [PCWG3]), toxicidad inaceptable, uso de algún tratamiento prohibido, incumplimiento o discontinuación, o falta de beneficio clínico.

Las variables primarias de eficacia fueron la supervivencia global (overall survival, OS) y la supervivencia libre de progresión radiográfica (radiographic progression free survival, rPFS) según determinó el comité de revisión independiente ciego (BICR) en base a los criterios del PCWG3. Entre las variables secundarias de eficacia se encontraban la tasa de respuesta global (overall response rate, ORR) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 tal y como determinó el comité de revisión independiente ciego (BICR) y el tiempo hasta el primer acontecimiento esquelético sintomático (symptomatic skeletal event, SSE) definido como la primera fractura ósea patológica sintomática nueva, compresión de la médula espinal, intervención quirúrgica ortopédica relacionada con el tumor, necesidad de radioterapia para aliviar el dolor óseo o muerte por cualquier causa, lo que ocurriese primero. Se realizaron imágenes radiológicas para evaluar el tumor (TC con contraste RMI/imágenes y gammagrafía ósea) cada 8 semanas (±4 días) después de la primera dosis durante las primeras 24 semanas (independientemente de los retrasos en la dosis), luego cada 12 semanas (±4 días).

Las características demográficas y de base de la enfermedad se equilibraron entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 71 años (rango: de 40 a 94 años); 86,8% de raza blanca; 6,6% de raza negra o afroamericanos; 2,4% de raza asiática; el 92,4% tenían ECOG PS0 1; el 7,6% tenía ECOG PS2. La aleatorización se estratificó según el lactato deshidrogenasa inicial (LDH ≤260 UI/l frente a >260 UI/l), presencia de metástasis hepáticas (sí frente a no), puntuación ECOG PS (0 o 1 frente a 2) e inclusión de un inhibidor de la vía androgénica como parte del tratamiento estándar de elección en el momento de la aleatorización (sí frente a no). En el momento de la aleatorización, todos los pacientes (100,0%) habían recibido al menos un régimen previo de quimioterapia con taxanos y el 41,2% de los pacientes habían recibido dos; el 97,1% de los pacientes había recibido docetaxel y el 38,0% de los pacientes había recibido cabazitaxel. En el momento de la aleatorización, el 51,3% de los pacientes había recibido con anterioridad un inhibidor de la vía androgénica, el 41,0% de los pacientes había recibido 2 y el 7,7% de los pacientes había recibido 3 o más. Durante el período de tratamiento aleatorizado, el 52,6% de los pacientes del grupo de Pluvicto en combinación con el tratamiento estándar de elección y el 67,8% de los pacientes del grupo de tratamiento estándar de elección en monoterapia recibieron al menos un inhibidor de la vía androgénica.

Los resultados de eficacia del estudio VISION se muestran en la Tabla 3 y en las Figuras 1 y 2. Los análisis finales de OS y rPFS se basaron en los acontecimientos y se realizaron tras la sucesión de 530 muertes y 347 acontecimientos, respectivamente.

Tabla 3: Resultados de eficacia del estudio VISION

Figura 1              Gráfica de Kaplan?Meier de supervivencia global (OS) en el estudio VISION

Prueba de rango logarítmico estratificada y modelo de Cox estratificado utilizando estratos por Tecnología de respuesta Interactiva (Interactive Response Technology, IRT) definidos por el nivel de LDH, la presencia de metástasis hepáticas, la puntuación ECOG y la inclusión de un inhibidor de la vía androgénica en el tratamiento estándar de elección en el momento de la aleatorización.

n/N: Número de acontecimientos/número de pacientes en el grupo de tratamiento.

Figura 2              Gráfico de Kaplan Meier que muestra la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS) evaluada por el BICR en el estudio VISION

Prueba de rango logarítmico estratificada y modelo de Cox estratificado utilizando estratos por IRT definidos por el nivel de LDH, la presencia de metástasis hepáticas, la puntuación ECOG y la inclusión de un inhibidor de la vía androgénica en el tratamiento estándar de elección en el momento de la aleatorización.

n/N: Número de acontecimientos/número de pacientes en el grupo de tratamiento.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con Pluvicto en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del cáncer de próstata que expresa PSMA (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética del lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán se ha caracterizado en 30 pacientes en el subestudio VISION de fase III.

Absorción

Pluvicto se administra por vía intravenosa y su biodisponibilidad es completa e inmediata.

La exposición sanguínea media geométrica (área bajo la curva [AUCinf]) para el lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán a la dosis recomendada es de 52,3 ng.h/ml (coeficiente de variación medio geométrico [CV] 31,4%). La media geométrica de la concentración sanguínea máxima (Cmax) del lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán es de 6,58 ng/ml (CV 43,5%).

Distribución

El volumen de distribución medio geométrico (Vz) para el lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán es 123 l (CV 78,1%).

Vipivotida tetraxetán no marcado y (175Lu) vipivotida tetraxetán no radiactivo se unen cada uno entre un 60% y un 70% a las proteínas plasmáticas humanas.

Captación en los órganos

La biodistribución de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán muestra captación primaria en las glándulas lagrimales, las glándulas salivales, los riñones, la pared de la vejiga urinaria, el hígado, el intestino delgado y el intestino grueso (colon izquierdo y derecho).

Eliminación

El aclaramiento medio geométrico (CL) de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán es de 2,04 l/h (CV 31,5%).

El lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán se elimina principalmente por vía renal.

Vida media

Pluvicto muestra una eliminación biexponencial con una vida media de eliminación terminal media geométrica (t½) de 41,6 horas (CV 68,8%).

Biotransformación

Lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán no sufre metabolismo hepático ni renal.

Evaluación in vitro de la potencial interacción farmacológica

Enzimas del CYP450

Vipivotida tetraxetán no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). No induce el citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6 o 3A4, y no inhibe el citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5 in vitro.

Transportadores

Vipivotida tetraxetán no es un sustrato de BCRP, P?gp, MATE1, MATE2?K, OAT1, OAT3 o OCT2, y no es un inhibidor de BCRP, P?gp, BSEP, MATE1, MATE2?K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2 in vitro.

Poblaciones especiales

Efectos de la edad y del peso corporal

No se identificaron efectos clínicamente significativos sobre los parámetros farmacocinéticos de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán para las siguientes covariables evaluadas en 30 pacientes en el subestudio VISION de fase III: edad (mediana: 67 años; rango: de 52 a 80 años) y peso corporal (mediana: 88,8 kg; rango: de 63,8 a 143,0 kg).

Insuficiencia renal

La exposición (AUC) de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán aumentó en un 20% en pacientes con insuficiencia renal leve en comparación con la función renal normal. La vida media de la dosimetría renal también aumentó en pacientes con insuficiencia renal leve en comparación con la función renal normal, 51 horas frente a 37 horas, respectivamente. Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada pueden tener un mayor riesgo de toxicidad (ver sección 4.4). No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave con CLcr inicial <50 ml/min o enfermedad renal en estadio terminal.

No se observaron efectos toxicológicos en estudios de farmacología de seguridad o de toxicidad de dosis única en ratas y cerdos pequeños a los que se les administró una formulación no radiactiva que contenía vipivotida tetraxetán sin marcar y lutecio (175Lu) vipivotida tetraxetán, o en estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas a las que se administró vipivotida tetraxetán sin marcar.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se han realizado estudios de mutagenicidad ni de carcinogenicidad a largo plazo con lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán; sin embargo, la radiación es cancerígena y mutagénica.

Ácido acético

Acetato sódico

Ácido gentísico

Ascorbato de sodio

Ácido pentético

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en las secciones 4.2 y 12.

120 horas (5 días) desde la fecha y hora de calibración.

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerse de la radiación ionizante (blindaje de plomo).

El almacenamiento de radiofármacos debe realizarse conforme a la normativa nacional sobre materiales radiactivos.

Vial de vidrio tipo I incoloro y transparente, cerrado con un tapón de caucho de bromobutilo y con un sello de aluminio.

Cada vial contiene un volumen de solución que puede oscilar entre 7,5 ml y 12,5 ml correspondiente a una radiactividad de 7 400 MBq ±10% en la fecha y hora de administración.

El vial está dentro de un contenedor plomado como blindaje protector.

Advertencia general

Los radiofármacos deben ser recibidos, utilizados y administrados exclusivamente por personal autorizado en centros asistenciales autorizados. Su recepción, almacenamiento, uso, transporte y eliminación están sujetos a las normas y/o licencias correspondientes de los organismos oficiales competentes.

Los radiofármacos deben ser preparados de manera que cumplan los requisitos tanto de seguridad radiológica como de calidad farmacéutica. Deben tomarse las precauciones asépticas apropiadas.

Para consultar las instrucciones de preparación del medicamento antes de la administración, ver sección 12.

Si en cualquier momento durante la preparación de este medicamento se compromete la integridad del contenedor de plomo o del vial, el producto no se debe utilizar.

La administración se debe realizar de forma que se minimice el riesgo de contaminación del medicamento y la irradiación de los operadores. Es obligatorio utilizar un blindaje adecuado.

La administración de radiofármacos supone un riesgo para otras personas por la radiación externa o la contaminación por derrames de orina, vómitos, etc. Por lo tanto, deben adoptarse medidas de protección radiológica conforme a la legislación nacional.

Es probable que esta preparación resulte en una dosis de radiación relativamente alta para la mayoría de pacientes. La administración de Pluvicto puede suponer un riesgo medioambiental importante. Esto puede ser motivo de preocupación para otras personas que vivan en el mismo hogar que las personas que se someten al tratamiento o para el público en general, dependiendo del nivel de actividad administrada. Se deben adoptar las precauciones apropiadas conforme a la legislación nacional en relación a la actividad eliminada por los pacientes con el fin de evitar cualquier contaminación.

El lutecio-177 para Pluvicto se puede preparar usando dos fuentes distintas de isótopos estables (lutecio-176 o iterbio-176). El lutecio-177 para Pluvicto preparado con el isótopo estable lutecio-176 ("con portador añadido") requiere una atención especial con respecto a la gestión de residuos debido a la presencia de la impureza metaestable de vida prolongada lutecio-177 (177mLu) con una vida media de 160,4 días. El lutecio-177 para Pluvicto se prepara utilizando iterbio-176 (n.c.a. o "sin portador añadido") a menos que se indique lo contrario en el certificado de liberación del lote del medicamento. El usuario debe consultar el certificado de liberación del lote del producto proporcionado antes de usar Pluvicto para garantizar una gestión adecuada de los residuos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/22/1703/001

09/diciembre/2022

Diciembre 2022

La dosis de radiación en órganos concretos, que pueden no ser el órgano diana de la terapia, se puede ver influenciada significativamente por cambios fisiopatológicos inducidos por el proceso de la enfermedad. Esto se debe tener en cuenta al utilizar la siguiente información.

La dosimetría de lutecio (177Lu) vipivotida tetraxetán se recogió en 29 pacientes del subestudio de fase III VISION para calcular la dosimetría de radiación en el cuerpo completo y en los órganos. La media y la desviación estándar (DE) de las dosis absorbida estimada en diferentes órganos para pacientes adultos que recibieron Pluvicto se muestran en la Tabla 4. Los órganos con las dosis absorbida más altas son las glándulas lagrimales y las glándulas salivales.

La penetración máxima del lutecio-177 en tejido es de aproximadamente 2 mm y la penetración media es de 0,67 mm.

Tabla 4              Dosis absorbidas estimadas de Pluvicto en el sub-estudio VISION

12.              INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS

Se proporcionará al usuario un certificado de liberación del lote del producto. El usuario debe consultar el certificado de liberación del lote del producto proporcionado antes de usar Pluvicto para garantizar una gestión adecuada de los residuos (ver sección 6.6).

Las extracciones se deberán realizar bajo condiciones asépticas. Los viales no se deben abrir antes de desinfectar el tapón, la solución se extraerá a través del mismo mediante una jeringa de uso único provista de un blindaje de protección adecuado y una aguja estéril desechable o mediante un sistema de aplicación automatizado autorizado.

Instrucciones de preparación

• Utilizar una técnica aséptica y de protección contra la radiación al manipular o administrar Pluvicto, usando pinzas según sea necesario para minimizar la exposición a la radiación.
• Inspeccionar visualmente el vial bajo una pantalla blindada para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Desechar el vial si hay partículas y/o decoloración.
• No inyectar la solución de Pluvicto directamente en ninguna otra solución intravenosa.
• Confirmar la cantidad de radiactividad administrada al paciente con un calibrador de dosis debidamente calibrado antes y después de la administración de Pluvicto.

Métodos intravenosos de administración

Instrucciones para el método de jeringa (con o sin bomba de jeringa)

• Después de desinfectar el tapón del vial, extraer un volumen adecuado de solución de Pluvicto para administrar la radiactividad deseada utilizando una jeringa desechable equipada con un protector de jeringa y una aguja estéril desechable.
• Administrar Pluvicto al paciente por vía intravenosa lenta durante aproximadamente de 1 a 10 minutos (ya sea con una bomba de jeringa o manualmente sin una bomba de jeringa) a través de un catéter intravenoso que esté precargado con una solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) y que se utiliza exclusivamente para administrar Pluvicto al paciente.
• Una vez que la radiactividad deseada de Pluvicto se haya administrado, realizar un lavado intravenoso de ≥10 ml de solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) a través del catéter intravenoso del paciente.

Instrucciones para el método de gravedad (con o sin bomba de infusión)

• Insertar una aguja de calibre 20 de 2,5 cm (aguja corta) en el vial de Pluvicto y conectarla a través de un catéter a 500 ml de solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) (utilizada para transportar la solución de Pluvicto durante la infusión). Asegúrese de que la aguja corta no toque la solución de Pluvicto en el vial y no conecte la aguja corta directamente al paciente. No permita que la solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) fluya hacia el vial de Pluvicto antes de iniciar la infusión de Pluvicto y no inyecte la solución de Pluvicto directamente en la solución estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (solución inyectable al 0,9%).
• Insertar una segunda aguja de 9 cm, calibre 18 (aguja larga) en el vial de Pluvicto, asegurándose de que la aguja larga toque y esté asegurada en el fondo del vial de Pluvicto durante toda la infusión. Conectar la aguja larga al paciente mediante un catéter intravenoso precargado con una solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) y que se utilice exclusivamente para la infusión de Pluvicto en el paciente.
• Utilizar una pinza o una bomba de infusión para regular el flujo de la solución inyectable estéril de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio a través de la aguja corta en el vial de Pluvicto (la solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) que entra en el vial a través de la aguja corta llevará la solución de Pluvicto desde el vial al paciente en aproximadamente 30 minutos a través del catéter intravenoso conectado a la aguja larga).
• Durante la infusión, asegurar que el nivel de solución en el vial de Pluvicto permanezca constante.
• Desconectar el vial de la línea de aguja larga y sujete la línea de cloruro de sodio una vez que el nivel de radiactividad sea estable durante al menos cinco minutos.
• Seguir la infusión con un lavado intravenoso de ≥10 ml de solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) a través del catéter intravenoso del paciente.

Instrucciones para el método del vial (con una bomba de infusión peristáltica)

• Insertar una aguja de calibre 20 de 2,5 cm (aguja de ventilación corta) en el vial de Pluvicto. Asegurar que la aguja corta no toque la solución de Pluvicto en el vial y no conecte la aguja corta directamente al paciente o a la bomba de infusión peristáltica.
• Insertar una segunda aguja de 9 cm, calibre 18 (aguja larga) en el vial de Pluvicto, asegurándose de que la aguja larga toque y esté asegurada en el fondo del vial de Pluvicto durante toda la infusión. Conecte la aguja larga y una solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) a una válvula de llave de paso de 3 vías a través de un tubo adecuado.
• Conectar la salida de la válvula de llave de paso de 3 vías al tubo instalado en el lado de entrada de la bomba de infusión peristáltica siguiendo las instrucciones del fabricante de la bomba.
• Prellenar la línea abriendo la llave de paso de 3 vías y bombeando la solución de Pluvicto a través de la tubería hasta llegar a la salida de la válvula.
• Llenar previamente el catéter intravenoso que se conectará al paciente abriendo la llave de paso de 3 vías a la solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) y bombeando la solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) hasta que salga por el extremo del tubo del catéter.
• Conectar el catéter intravenoso precargado al paciente y ajustar la válvula de llave de paso de 3 vías de modo que la solución de Pluvicto esté alineada con la bomba de infusión peristáltica.
• Infundir un volumen adecuado de solución de Pluvicto a aproximadamente 25 ml/h para administrar la radiactividad deseada.
• Cuando se haya administrado la radiactividad de Pluvicto deseada, detener la bomba de infusión peristáltica y luego cambiar la posición de la llave de paso de 3 vías para que la bomba de infusión peristáltica esté en línea con la solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%). Reiniciar la bomba de infusión peristáltica e infundir al paciente un lavado intravenoso de ≥10 ml de solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) a través del catéter intravenoso.

Control de calidad

Antes de su uso, se inspeccionarán visualmente los posibles daños o contaminación de la solución, y sólo se usarán soluciones transparentes y libres de partículas visibles. La inspección visual debe efectuarse bajo una pantalla blindada con fines de radioprotección. El vial no se debe abrir.

Si en cualquier momento de la preparación de este medicamento se compromete la integridad del contenedor de plomo o del vial, el producto no se debe utilizar.

La cantidad de radiactividad del vial se debe medir antes de la perfusión mediante un sistema de calibración de radiactividad apropiado para confirmar que, en el momento de la perfusión, la cantidad real de radiactividad que se administrará es igual a la cantidad planeada.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.