Cometriq 20mg+80mg capsulas duras   

Cada cápsula dura contiene (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 20 mg u 80 mg de cabozantinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura.

Las cápsulas duras son de color gris, con "XL 184 20mg" impreso en color negro en el cuerpo de la cápsula. Las cápsulas contienen un polvo de color blanco a blanquecino.

Las cápsulas duras son de color naranja, con "XL 184 80mg" impreso en color negro en el cuerpo de la cápsula. Las cápsulas contienen un polvo de color blanco a blanquecino.

COMETRIQ está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma medular de tiroides progresivo, irresecable, localmente avanzado o metastásico.

Antes de adoptar una decisión de tratamiento individual, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que los beneficios sean menores para los pacientes cuyo estado de mutación de RET (oncogén reorganizado durante la transfección) sea desconocido o negativo (ver información importante en las secciones 4.4 y 5.1).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

En el estudio clínico pivotal, se produjeron reducciones de dosis e interrupciones de dosis en el 79 % y el 72 % de los pacientes tratados con cabozantinib respectivamente. El 41 % de los pacientes requirió dos reducciones de dosis. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de dosis fue de 43 días y hasta la primera interrupción de dosis fue de 33 días. Por consiguiente, se recomienda monitorizar estrechamente a los pacientes durante las primeras ocho semanas de tratamiento (ver la sección 4.2)

Perforaciones, fístulas y abscesos intraabdominales

Se han observado perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) graves, en ocasiones mortales, así como de abscesos intraabdominales, con cabozantinib. Los pacientes sometidos recientemente a radioterapia, con enfermedad inflamatoria del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis o diverticulitis), infiltración tumoral de tráquea, bronquios o esófago, complicaciones de intervenciones gastrointestinales anteriores (especialmente si están asociadas con el retraso de la cicatrización o una cicatrización incompleta), o complicaciones de la cavidad torácica (incluido el mediastino) por radioterapia anterior deben evaluarse cuidadosamente antes de iniciar la terapia con cabozantinib y ser monitorizados atentamente con posterioridad para detectar la aparición de síntomas de perforaciones y fístulas. Debe descartarse como corresponda la existencia de una fístula no gastrointestinal en caso de aparición de mucositis después del inicio del tratamiento. La administración de cabozantinib debe interrumpirse en pacientes que sufran una perforación gastrointestinal o una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal.

Acontecimientos tromboembólicos

Se han observado eventos de tromboembolismo venoso, incluido embolismo pulmonar y tromboembolismo arterial, en algunos casos letales, con cabozantinib. Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de este tipo de acontecimientos, o con una historia de ellos. Cabozantinib debe interrumpirse en pacientes que desarrollen infartos de miocardio agudos o cualquier otra complicación tromboembólica arterial clínicamente significativa.

Hemorragia

Se han observado casos de hemorragia, algunas veces mortales, con la utilización de cabozantinib. Los pacientes con indicios de afectación tumoral de la tráquea o los bronquios o con historia de hemoptisis previa al inicio del tratamiento deben evaluarse cuidadosamente antes de iniciar la terapia con cabozantinib. Cabozantinib no se debe administrar a pacientes con hemorragia grave o hemoptisis reciente.

Aneurismas y disecciones arteriales

El uso de inhibidores de la vía VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Trastornos gastrointestinales (GI)

Diarrea, náuseas/vómitos, apetito disminuido y estomatitis/dolor oral fueron algunas de las reacciones adversas gastrointestinales notificadas con mayor frecuencia (ver sección 4.8). Se debe implementar un tratamiento médico inmediato, que incluya tratamiento de apoyo con antieméticos, antidiarreicos o antiácidos, para prevenir la deshidratación, los desequilibrios electrolíticos y la pérdida de peso. En caso de reacciones adversas GI significativas persistentes o recurrentes se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis, o la interrupción permanente de cabozantinib (ver sección 4.2).

Complicaciones de cicatrización

Se han observado complicaciones de cicatrización con cabozantinib. Si es posible, el tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir como mínimo 28 días antes de la fecha de intervenciones quirúrgicas programadas, incluida cirugía dental o procedimientos dentales invasivos, La decisión de reiniciar el tratamiento con cabozantinib después de la intervención debe basarse en la evaluación clínica de una cicatrización adecuada de la herida. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con complicaciones de cicatrización de las heridas que requieran intervención médica.

Hipertensión

Se han observado casos de hipertensión con cabozantinib. Todos los pacientes deben monitorizarse para detectar la aparición de hipertensión, que se tratará si es necesario con tratamiento antihipertensivo estándar. La dosis de cabozantinib debe reducirse en caso de hipertensión persistente pese al uso de antihipertensivos. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en caso de hipertensión grave y persistente pese al uso de tratamiento antihipertensivo y reducción de la dosis de cabozantinib. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en caso de crisis hipertensiva.

Osteonecrosis

Se han observado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) con cabozantinib. Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, se debe realizar un examen oral, que debe repetirse periódicamente durante el tratamiento. Se deben proporcionar instrucciones sobre higiene oral a los pacientes. Si es posible, el tratamiento con cabozantinib debe suspenderse como mínimo 28 días antes de la fecha programada para procedimientos odontológicos invasivos o cirugía odontológica. Se debe proceder con precaución en el caso de pacientes que reciban agentes asociados con la osteonecrosis del maxilar, como los bisfosfonatos. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que experimenten ONM.

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP)

Se han observado casos de síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con la utilización de cabozantinib. Si el SEPP es grave, debe considerarse la interrupción del tratamiento con cabozantinib. El tratamiento con cabozantinib debe reanudarse en la dosis más baja una vez que el SEPP se ha resuelto hasta grado 1.

Proteinuria

Se han observado casos de proteinuria con la utilización de cabozantinib. Los niveles de proteína en la orina se deben monitorizar con regularidad durante el tratamiento con cabozantinib. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han observado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SEPR), con la utilización de cabozantinib. Este síndrome se debe considerar en cualquier paciente que presente múltiples síntomas, incluidos convulsiones, cefalea, trastornos visuales, confusión o función mental alterada. El tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con SEPR.

Prolongación del intervalo QT

Cabozantinib debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que estén recibiendo antiarrítmicos y pacientes con cardiopatía relevante preexistente, bradicardia o trastornos electrolíticos. Cuando se utilice cabozantinib se debe sopesar la monitorización periódica de ECG en tratamiento y electrolitos (calcio, potasio y magnesio séricos). El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de cabozantinib, debe hacerse con precaución.

Inductores e inhibidores de CYP3A4

Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4. La coadministración de cabozantinib con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, dio como resultado un incremento en la exposición plasmática de cabozantinib. Se debe proceder con precaución cuando cabozantinib se coadministre con agentes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. La coadministración de cabozantinib con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, dio como resultado una reducción de la exposición plasmática de cabozantinib. Por consiguiente, debe evitarse la administración crónica de agentes que sean inductores potentes de CYP3A4 con cabozantinib (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Sustratos de la glicoproteína P

Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glicoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe prevenir a los pacientes acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadine, aliskiren, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban cabozantinib.

Inhibidores de MRP2

La administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración concomitante de inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina).

Efecto de otros medicamentos sobre cabozantinib

Inhibidores e inductores de CYP3A4

La administración de ketoconazol, inhibidor potente de CYP3A4, a voluntarios sanos (400 mg diarios durante 27 días) redujo el aclaramiento de cabozantinib (un 29%) e incrementó la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de cabozantinib un 38%. Por consiguiente, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo) y cabozantinib debe hacerse con precaución.

La administración de rifampicina, inductor potente de CYP3A4, a voluntarios sanos (600 mg diarios durante 31 días) incrementó el aclaramiento de cabozantinib (4,3 veces) y redujo la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de cabozantinib un 77%. Por consiguiente, se debe evitar la administración conjunta crónica de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o remedios naturales con hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con cabozantinib.

Agentes modificadores del pH gástrico

La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol (40 mg diarios durante 6 días) con una dosis única de 100 mg de cabozantinib a voluntarios sanos no provocó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición plasmática (AUC) de cabozantinib. No se indica ajuste de la dosis al administrar de forma conjunta agentes modificadores del pH gástrico (como IBPs, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos) con cabozantinib.

Inhibidores de MRP2

Los datos de estudios in vitro demuestran que cabozantinib es un sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib.

Quelantes de las sales biliares

Los quelantes de las sales biliares, como la colestiramina y el colesevelam, pueden interactuar con cabozantinib y afectar a la absorción (o reabsorción), ocasionando una reducción potencial de la exposición (ver sección 5.2). Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales.

Efecto de cabozantinib sobre otros medicamentos

No se ha investigado el efecto de cabozantinib sobre la farmacocinética de esteroides anticonceptivos. Dado que no puede garantizarse la invariabilidad del efecto anticonceptivo, se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera.

A causa de la elevada unión a proteínas plasmáticas de cabozantinib (sección 5.2) es posible que se produzca interacción con warfarina por desplazamiento de las proteínas plasmáticas. En caso de que se suministre dicha combinación, se deben monitorizar los valores de INR.

Sustratos de la glicoproteína P

Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de Pgp en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe advertir a los pacientes acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadine, aliskiren, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban cabozantinib.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con cabozantinib. Igualmente, las parejas de sexo femenino de pacientes varones que reciban cabozantinib también deben evitar quedarse embarazadas. Tanto los pacientes de ambos sexos como sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento. Dado que los anticonceptivos orales posiblemente no pueden considerarse “métodos anticonceptivos eficaces”, deben utilizarse junto con otro método, como un método de barrera (ver la sección 4.5).

Embarazo

No existen estudios de administración de cabozantinib a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la existencia de efectos embriofetales y teratogénicos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Cabozantinib no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que la situación clínica de la paciente requiera su tratamiento con cabozantinib.

Lactancia

Se desconoce si cabozantinib y/o cualquiera de sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial para el lactante, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con cabozantinib y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre la fertilidad humana. Basándose en datos de seguridad no clínicos, el tratamiento con cabozantinib puede afectar a la fertilidad de ambos sexos (ver sección 5.3). Se debe aconsejar a los pacientes de ambos sexos que se asesoren y consideren la adopción de medidas de preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento.

La influencia de cabozantinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han asociado reacciones adversas como fatiga y debilidad con el tratamiento con cabozantinib. Por consiguiente, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves asociadas con cabozantinib más frecuentes son neumonía, inflamación de las mucosas, hipocalcemia, disfagia, deshidratación, embolismo pulmonar e hipertensión. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 20% de pacientes) fueron: diarrea, EPP, disminución de peso, disminución de apetito, náusea, fatiga, disgeusia, cambios en el color del pelo, hipertensión, estomatitis, estreñimiento, vómitos, inflamación de mucosas, astenia y disfonía.

Las anomalías de laboratorio más frecuentes fueron aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de fosfatasa alcalina (ALP), linfocitopenia, hipocalcemia, neutrocitopenia, trombocitopenia, hipofosfatemia, hiperbilirrubinemia, hipomagnesemia e hipopotasemia.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se recogen en la Tabla 1 según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y su frecuencia. Las frecuencias se basan en todos los grados y su definición es la siguiente: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 1: reacciones adversas notificadas con cabozantinib

*Para una mayor caracterización, ver la sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

Los siguientes términos se han combinado para obtener una adecuada categorización de la frecuencia:

Parámetros hematológicos disminuidos: linfopenia y recuento de linfocitos disminuido; neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido; trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido.

bParámetros hematológicos elevados: recuento elevado de eosinófilos y eosinofilia; recuento elevado de plaquetas y trombocitosis.

cParámetros bioquímicos disminuidos: hipoalbuminemia y albúmina sanguínea disminuida; hipocalcemia y calcio sanguíneo disminuido; hipopotasemia y potasio sanguíneo disminuido; hipomagnesemia y magnesio sanguíneo disminuido; hipofosfatemia y fósforo sanguíneo disminuido.

d Parámetros bioquímicos elevados: hiperbilirrubinemia y bilirrubina sanguínea elevada; hipotiroidismo y hormona estimuladora de la tiroides elevada.

eDolor abdominal, malestar abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

f Hipertensión y presión arterial elevada.

7.              Hipotensión y presión arterial disminuida

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se observó un valor de la hormona estimulante del tiroides (TSH) superior al normal después de la administración de la primera dosis en el 57% de pacientes receptores de cabozantinib, comparado

al 19% en los pacientes receptores de placebo (independientemente de los valores basales). El 92% de pacientes del brazo de cabozantinib tenían una tiroidectomía previa y el 89% tomaban hormonas tiroideas antes de recibir la primera dosis.

En un ensayo clínico controlado en pacientes de cáncer se observó un incremento del intervalo QT (usando la corrección de Fridericia, QTcF) de 10-15 ms en el Día 29 (pero no en el Día 1) después del inicio del tratamiento con cabozantinib (a una dosis de 140 mg diarios) (ver sección 4.4). Este efecto no se asoció con cambios en la morfología de las ondas cardiacas ni con nuevos ritmos. Ningún paciente tratado con cabozantinib presentó un QTcF >500 ms.

Ver la sección 4.4 para las recomendaciones acerca de la monitorización y el manejo de las siguientes reacciones adversas: perforaciones, fístulas, y abscesos intraabdominales; acontecimientos tromboembólicos; hemorragia; aneurismas y disecciones arteriales; trastornos gastrointestinales; complicaciones de cicatrización; hipertensión; osteonecrosis; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar; proteinuria; y síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V .

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de cabozantinib. No se han establecido los posibles síntomas de sobredosis.

En caso de sospecha de sobredosis, se suspenderá la administración de cabozantinib y se instaurará tratamiento de soporte. Los parámetros metabólicos de las pruebas clínicas de laboratorio deben supervisarse con una periodicidad semanal como mínimo, o la que se considere apropiada para evaluar cualquier posible tendencia de cambio. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis deben tratarse sintomáticamente.

Grupo farmacéutico: agente antineoplásico, inhibidor de la proteinquinasa, código ATC: L01XE26

Mecanismo de acción

Cabozantinib es una pequeña molécula que inhibe varios receptores tirosina quinasa (RTK) implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica y la progresión metastásica del cáncer. Se evaluó la actividad inhibitoria de cabozantinib con una serie de quinasas y se identificó como inhibidor de receptores de MET (proteína receptora del factor de crecimiento de hepatocitos) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Asimismo, cabozantinib inhibe otras tirosina quinasas, como RET, el receptor específico de detención del crecimiento GAS6 (AXL), el receptor del factor de células madre (KIT) y la tirosina quinasa 3 tipo Fms (FLT3).

Efectos farmacodinámicos

Cabozantinib presentó inhibición del crecimiento tumoral relacionada con la dosis, regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en una gran variedad de modelos de tumores preclínicos.

Se observó eficacia de cabozantinib en pacientes con cáncer medular de tiroides con RET de tipo salvaje o mutante.

Datos clínicos en cáncer medular de tiroides

Se realizó un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de comparación de cabozantinib (N = 219) con placebo (N = 111) en pacientes con cáncer medular de tiroides (CMT) irresecable, localmente avanzado o metastásico y progresión de la enfermedad documentada radiográficamente en los 14 meses anteriores a la entrada en el ensayo. El objetivo principal del ensayo fue comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes receptores de cabozantinib con la de los pacientes receptores de placebo. Los objetivos secundarios fueron comparar la tasa de respuesta global (TRG) y la supervivencia general (SG). Para la evaluación de la SLP y la TRG se utilizaron revisiones ciegas, centralizadas e independientes de los datos de imagen. Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se alcanzaron niveles de toxicidad inaceptables.

El resultado del análisis de la SLP, basado en la evaluación RECIST de la revisión centralizada, demostró la existencia de una diferencia estadísticamente significativa entre cabozantinib y placebo en la SLP, cuya mediana de duración fue de 11,2 meses en los sujetos del brazo de cabozantinib, frente a 4,0 meses en los sujetos del brazo de placebo ("hazard ratio" [HR] estratificado = 0,28; IC 95%: 0,19, 0,40; p<0,0001; Figura 1). Los resultados de SLP fueron coherentes entre todos los subgrupos de línea basal y demográficos evaluados, incluidos los del tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa (que podría haber consistido en agentes orientados a las vías asociadas con la antiangiogénesis), estado mutacional del RET (incluyendo a los sujetos con ausencia documentada de mutación del RET), estado previo en relación con tratamiento antineoplásico o radioterapia, o la existencia de metástasis óseas.

La TRG fue del 27,9% y el 0% en los pacientes de los brazos de cabozantinib y placebo, respectivamente (p<0,0001; Tabla 2). La mediana de la duración de las respuestas objetivas fue de 14,6 meses (IC 95%: 11,1, 17,5) para los pacientes del brazo de cabozantinib.

Figura 1: Curva Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión

El análisis final de la SG se realizó después de 218 acontecimientos (muertes) y muestra una tendencia de incremento de la mediana de supervivencia de 5,5 meses en el grupo de cabozantinib: mediana (meses) 26,6 cabozantinib comparado con 21,1 placebo (HR = 0,85 [IC 95 %: 0,64; 1,12], p = 0,2409).

Figura 2: Curva de supervivencia global de Kaplan-Meier

Tabla 2: Resumen de principales resultados de eficacia

a Respuesta = RC + RP

b Tasa de control de la enfermedad = EE + TRG

c Incluye a los pacientes evaluables en cuanto a la respuesta

Estado mutacional del RET

De los 215 sujetos de los que se disponía de datos suficientes para determinar el estado mutacional, el 78,6% (n=169) fueron clasificados como con mutación del RET positiva (126 de los cuales registraron resultado positivo para mutación M918T) y el 21,4% (n=46) fueron clasificados como con mutación del RET negativa. En el caso de 115 sujetos adicionales, el estado mutacional del RET no se pudo determinar o no estaba claro. Los tres subgrupos demostraron un incremento de SLP en el brazo de cabozantinib, en comparación con el brazo de placebo (HR de 0,23, 0,53 y 0,30, para los grupos de mutación del RET positiva, negativa y desconocida, respectivamente). Las tasas de respuesta objetivas medidas en estos subgrupos fueron en general coherentes con los resultados de SLP. Los subgrupos de mutación del RET positiva, negativa y desconocida presentaron tasas de respuesta tumoral del 32%, 22% y 25%, respectivamente.

Análisis genéticos ulteriores mostraron que una pequeña proporción de pacientes albergaban mutaciones somáticas tumorales en HRAS, KRAS o NRAS. Estos pacientes (n=16) mostraron una prolongación significativa de la SLP (HR de 0,15) y una tasa de respuesta objetiva del 31%. Los pacientes con mutación del RET negativa sin evidencia de mutación RAS (n=33) mostraron una reducción del beneficio en la SLP con cabozantinib (HR de 0,87) y una tasa de respuesta más baja, del 18%, en comparación con otros subgrupos mutacionales.

Se observó una mejora importante de la SG en el subgrupo de mutación del RET M918T positiva (n=81/219 grupo de cabozantinib): 44,3 meses en el grupo de cabozantinib comparado con 18,9 meses en el grupo de placebo (HR = 0,60, p = 0,0255). No se observó ninguna mejora de la SG en los subgrupos de mutación del RET M918T negativa y de estado de mutación desconocido.

Figura 3: Análisis de la SG de Kaplan-Meier entre sujetos con una mutación del RET M918T

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con cabozantinib en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de tumores malignos sólidos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional».

Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

Tras la administración oral de cabozantinib, las concentraciones plasmáticas máximas de cabozantinib se alcanzan entre 2 y 5 horas después de dicha administración. Los perfiles de tiempo de concentración plasmática muestran un segundo pico de absorción máxima aproximadamente 24 horas después de la administración, lo que sugiere que cabozantinib puede sufrir recirculación enterohepática.

La dosificación diaria repetida con 140 mg de cabozantinib durante 19 días dio como resultado una acumulación media de cabozantinib (basada en el AUC) aproximadamente 4 a 5 veces superior a la administración de una dosis única. El estado estacionario se alcanza aproximadamente el Día 15.

Una comida con alto contenido graso incrementó moderadamente los valores de Cmáx y AUC (41% y 57%, respectivamente) con respecto a las condiciones de ayuno en voluntarios sanos a los que se administró una dosis única de 140 mg de cabozantinib oral. No se dispone de información sobre el efecto exacto de los alimentos cuando se ingieren una hora después de la administración de cabozantinib.

No se pudo demostrar que hubiera bioequivalencia entre las formulaciones en cápsulas y comprimidos de cabozantinib tras la administración de una dosis única de 140 mg a sujetos sanos. Se observó un aumento del 19 % en la Cmax de la formulación en comprimidos (CABOMETYX) en comparación con la formulación en cápsulas (COMETRIQ). Se observó una diferencia de menos del 10 % en la AUC entre las formulaciones de cabozantinib comprimido (CABOMETYX) y de cápsula (COMETRIQ).

Distribución

Cabozantinib presenta una elevada unión a proteínas en el plasma humano in vitro (≥ 99,7%). Basándose en el modelo farmacocinético (PK) poblacional, el volumen de distribución (V/F) es de aproximadamente 349 l (SE: ± 2,73%). La unión a proteínas no se alteró en sujetos con insuficiencia renal o hepática leve o moderada.

Biotransformación

Cabozantinib se metabolizó in vivo. Hubo cuatro metabolitos presentes en el plasma a exposiciones (AUC) superiores al 10% de la molécula original: N-óxido de XL184, producto de degradación XL184 amida, monohidroxi sulfato de XL184, y sulfato de producto de degradación 6-desmetil amida. Dos metabolitos no conjugados (N-óxido de XL184 y producto de degradación XL184 amida), que poseen <1% de la potencia de inhibición de la quinasa objetivo del cabozantinib original, representan cada uno de ellos <10% de la exposición plasmática total relacionada con el fármaco.

Cabozantinib es un sustrato para el metabolismo de CYP3A4 in vitro, puesto que un anticuerpo neutralizador de CYP3A4 inhibió la formación del metabolito N-óxido de XL184 en >80% en una incubación con microsomas de hígado humano (HLM) catalizada por NADPH. Como contraste, los anticuerpos neutralizadores de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 no tuvieron efecto alguno en la formación de metabolitos de cabozantinib. Un anticuerpo neutralizador de CYP2C9 demostró un efecto mínimo sobre la formación de metabolitos de cabozantinib (es decir, una reducción <20%).

Eliminación

La semivida plasmática terminal de cabozantinib en estudios de dosis única en voluntarios sanos es de aproximadamente 120 horas. En un análisis farmacocinético poblacional, se calculó que el aclaramiento medio (CL/F) en estado estacionario en pacientes de cáncer era de 4,4 l/h. En un periodo de recogida de 48 días tras una sola dosis de cabozantinib-14C en voluntarios sanos, se recuperó aproximadamente el 81% del total de radiactividad administrado, siendo el 54% en heces y el 27% en orina.

Farmacocinética en poblaciones de pacientes especiales

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia renal indican que los cocientes de la media geométrica de mínimos cuadrados para cabozantinib en plasma, Cmáx y AUC0-inf) fueron un 19 % y un 30 % más elevados para sujetos con insuficiencia renal leve (IC 90 % para Cmáx 91,60 % a 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % a 171,26 %) y un 2 % y un 6-7 % más elevados (IC 90 % para Cmáx 78,64 % a 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % a 140,11 %) para sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con un funcionamiento renal normal. No se han estudiado pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia hepática indican que la exposición (AUC0-inf) aumentó un 81 % y un 63 % en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente (IC 90 % para AUC0-inf: 121,44 % a 270,34 % para leve y 107,37 % a 246,67 % para moderada). No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave.

Raza

No se dispone de datos que permitan determinar diferencias farmacocinéticas basadas en la raza.

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

En estudios de toxicidad de hasta seis meses de duración con dosis repetidas en la rata y en el perro, los órganos diana de la toxicidad fueron: el tracto gastrointestinal, la médula ósea, los tejidos linfoides, el riñón y los tejidos adrenales y del aparato reproductor. El nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) de estos hallazgos se situó por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista.

En una serie de pruebas de genotoxicidad, cabozantinib no mostró potencial mutagénico ni clastogénico. El potencial carcinogénico de cabozantinib se ha evaluado en dos especies: ratones transgénicos rasH2 y ratas Sprague-Dawley. En el estudio de 2 años de carcinogenicidad de la rata, los hallazgos neoplásicos relacionados con cabozantinib consistieron en un aumento de la incidencia de feocromocitoma benigno, solo o en combinación con feocromocitoma maligno/feocromocitoma maligno complejo de la médula suprarrenal en ambos sexos con exposiciones muy por debajo de la exposición prevista en seres humanos. Se desconoce la relevancia clínica de las lesiones neoplásicas observadas en ratas, pero es probable que sea baja. El cabozantinib no fue carcinogénico en el modelo murino rasH2 sometido a una exposición ligeramente superior a la exposición terapéutica prevista para uso humano.

Los estudios de fertilidad en ratas han mostrado una reducción de la fertilidad en machos y hembras. Asimismo, se ha observado hipoespermatogénesis en el perro por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista.

Se han realizado estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos. En la rata, cabozantinib provocó pérdidas postimplantación, edema fetal, paladar hendido/labio leporino, aplasia cutánea y cola deforme o rudimentaria. En el conejo, cabozantinib provocó cambios en los tejidos blandos del feto (reducción del tamaño del bazo, lóbulo medio del pulmón de tamaño reducido o ausente) y un incremento de la incidencia fetal de malformaciones totales. Los NOAEL de los resultados de toxicidad embriofetal y teratogénica se situaron por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista.

Las ratas jóvenes (comparables a una población pediátrica >2 años) que recibieron cabozantinib presentaron un aumento de los valores de leucocitos, una disminución de la hematopoyesis, sistema reproductor femenino puberal/inmaduro (sin retraso de la abertura vaginal), anomalías dentales, disminución de la densidad ósea y del contenido mineral óseo, pigmentación hepática e hiperplasia de los conductos biliares. Las manifestaciones en el útero/los ovarios y la disminución de la hematopoyesis fueron aparentemente pasajeras, mientras que los efectos sobre los parámetros óseos y la pigmentación hepática se mantuvieron. No se han realizado evaluaciones en ratas jóvenes (comparables a una población pediátrica <2 años).

Contenido de la cápsula

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Almidón glicolato sódico

Sílice coloidal anhidro

Ácido esteárico

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Óxido de hierro negro (E172) (solo cápsulas de 20 mg)

Óxido de hierro rojo (E172) (solo cápsulas de 80 mg)

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión:

Laca Shellac

Óxido de hierro negro (E172)

Propilenglicol

No procede.

3 años.

No conservar a temperaturas superiores a 25 ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Blísters de PVC/PE/PCTFE-Al con una lámina de aluminio en la parte posterior, sellados en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Las tiras de blísters contienen una de las dos opciones siguientes:

7 cápsulas de 20 mg y 7 cápsulas de 80 mg (dosis de 100 mg/día para 7 días)

21 cápsulas de 20 mg y 7 cápsulas de 80 mg (dosis de 140 mg/día para 7 días)

Envase para 28 días que contiene:

56 cápsulas (4 tiras de blísters de 7 cápsulas de 20 mg y 7 cápsulas de 80 mg) (dosis de 100 mg/día para 28 días)

112 cápsulas (4 tiras de blísters de 21 cápsulas de 20 mg y 7 cápsulas de 80 mg) (dosis de 140 mg/día para 28 días)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

EU/1/13/890/002              7 cápsulas de 20 mg y 7 cápsulas de 80 mg (dosis de 100 mg/día para 7 días)

EU/1/13/890/003               21 cápsulas de 20 mg y 7 cápsulas de 80 mg (dosis de 140 mg/día para 7 días)

EU/1/13/890/005              56 cápsulas (4 tiras de blísters de 7 cápsulas de 20 mg y 7 cápsulas de 80 mg) (dosis de 100 mg/día para 28 días)

EU/1/13/890/006              112 cápsulas (4 tiras de blísters de 21 cápsulas de 20 mg y 7 cápsulas de 80 mg) (dosis de 140 mg/día para 28 días)

Fecha de la primera autorización: 21 marzo 2014

Fecha de la última renovación: 21 febrero 2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.