INAQOVI 35 MG/100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Cada comprimido recubierto con película contiene 35 mg de decitabina (decitabine) y 100 mg de cedazuridina (cedazuridine).

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 306 mg de lactosa (en forma de lactosa monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido de color rojo, ovalado, biconve xo, de 14 mm de diámetro, liso por una cara y con la inscripción «H35» grabada por la otra

lnaqovi está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico que no son candidatos a la quimioterapia de inducción estándar.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Lactancia (ver sección 4.6).

Mielosupresión

La administración de este tratamiento puede causar mielosupresión grave y mortal (ver sección 4.8).

Se debe obtener un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento, antes de cada ciclo y según esté clínicamente indicado para monitorizar la respuesta y la toxicidad. Se deben administrar factores de crecimiento y tratamientos antiinfecciosos para el tratamiento o la profilaxis según corresponda. El siguiente ciclo de tratamiento se debe retrasar y reanudar a la misma dosis o a una dosis reducida según esté recomendado (ver las secciones 4.2 y 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y ser tratados con prontitud.

Neutropenia

En caso de neutropenia, los tratamientos de apoyo comprenden la administración de antibióticos profilácticos o apoyo con factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF), de acuerdo con las directrices del centro. Para consultar las situaciones en las que debe retrasarse la administración, ver sección 4.2.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (incluidos infiltrados pulmonares, neumonía organizativa y fibrosis pulmonar) sin signos de etiología infecciosa en pacientes que reciben decitabina intravenosa. Los pacientes con un inicio brusco o empeoramiento sin causa aparente de los síntomas pulmonares deben ser evaluados cuidadosamente para descartar la EPI. Si se confirma la EPI, se debe iniciar el tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

No se ha establecido el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución durante la administración del medicamento a pacientes con insuficiencia hepática y a pacientes que presenten  signos o síntomas de insuficiencia hepática. Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas antes del inicio del tratamiento, antes del inicio de cada ciclo del tratamiento y según esté clínicamente indicado (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución durante la administración del medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave (CrCI <30 mi/minuto). Se deben realizar pruebas funcionales renales antes del inicio del tratamient o, antes del inicio de cada ciclo del tratamiento y según esté clínicamente indicado (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Enfermedad cardiaca

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva grave o de cardiopatía clínicamente inestable fueron excluidos de los estudios clínicos y, por tanto, no se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en estos pacientes. Durante la poscomercialización, se han notificado casos de miocardiopatía con descompensación cardiaca tras la administración de decitabina intravenosa, en algunos casos reversibles tras la suspensión del tratamiento , la reducción de la dosis o la administración de un tratamiento corrector (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes, especialmente a aquellos con antecedentes de enfermedad cardiaca, para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

Síndrome de diferenciación

Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome de ácido retinoico) durante el periodo posterior a la comercialización tras la administración de decitabina intravenosa (ver sección 4.8). El síndrome de diferenciación puede ser mortal (ver sección 4.8). Se debe considerar el tratamiento con dosis altas de corticoides por vía intravenosa y monitorización hemodinámica en cuanto aparezcan los primeros síntomas y signos indicativos de síndrome de diferenciación. El tratamiento se debe interrumpir temporalmente hasta que los síntomas se resuelvan, y si se reanuda, se recomienda precaución.

Administración de antieméticos

Durante el tratamiento pueden aparecer náuseas y vómitos. Se debe considerar la administración de un tratamiento antiemético estándar antes de cada dosis para minimizar las náuseas y los vómitos.

Excipientes

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

Efecto de otros medicamentos sobre Inaqovi

La decitabina y la cedazuridina no son sustratos ni inhibidores del citocromo P450 (CYP450); por lo tanto, no se esperan interacciones con los inhibidores o inductores del CYP.

Inhibidores de la citidina desaminasa

Debido a que la decitabina es un sustrato de la enzima citidina desaminasa (CDA), que metaboliza la decitabina dando como resultado una forma desaminada inactiva, se deben evitar otros medicamentos que inhiban la CDA, ya que la administración conjunta puede producir una mayor exposición a la decitabina.

Efecto de Inaqovi sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por la citidina desaminasa

La cedazuridina es un inhibidor de la CDA y, por lo tanto, aumenta la exposición de decitabina después de la administración oral. La administración concomitante de Inaqovi  con medicamentos  metabolizados  por la CDA (es decir, citarabina, gemcitabina o azacitidina) puede producir  una mayor exposición  sistémica con un potencial aumento de la toxicidad de estos  medicamentos.  Se debe evitar  la administración conjunta de Inaqovi con medicamentos metabolizados principalmente por COA.

Alimentos

Se ha demostrado que la exposición general a decitabina se reduce cuando se administra con una comida rica en grasas y calorías (ver sección 4.2).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al potencial genotóxico de decitabina (ver sección 5.3), las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar quedarse embarazadas mientras reciban tratamiento  con Inaqovi y durante los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les aconsejará que no engendren un hijo mientras estén recibiendo Inaqovi y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección 5.3).

No se ha estudiado el uso de decitabina y cedazuridina con anticonceptivos hormonales. Embarazo

No hay datos en seres humanos o estos son limitados relativos al uso de decitabina y cedazuridina en mujeres embarazadas.

Teniendo en cuenta los resultados de los estudios de toxicidad embriofetal realizados en animales (ver sección 5.3), Inaqovi puede dañar al feto cuando se administra a mujeres embarazad as.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar Inaqovi durante  el embarazo, ni en  mujeres en edad  fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces. Se debe realizar una prueba del embarazo a todas las mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento. Si se usa Inaqovi durante el embarazo, o si una paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si la decitabina, la cedazuridina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Inaqovi está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

No existen datos en seres humanos acerca del efecto de la decitabina y la cedazuridina sobre la fertilidad. Se ha observado toxicidad ovárica y testicula r, incluida la mutagenicidad , en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratones. Debido a la posibilidad de infertilidad como consecuencia del tratamiento,  los hombres deben recibir asesoramiento  sobre la conservación  de espermatozoides y las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre la crioconservación de ovocitos antes de iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento o planificar el embarazo, tenga en cuenta las orientaciones anteriores (ver sección 5.3).

La influencia de Inaqovi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos adversos como, por ejemplo, anemia durante el tratamiento. Por consiguiente, se debe tener precaución al conducir o utilizar maquinaria.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Inaqovi fue evaluada en un estudio de fase III (ASTX727-02-EU) en el que 80 pacientes con LMA recibieron el medicamento. El perfil general de seguridad  de Inaqovi se describe a continuación y también refleja el perfil de seguridad conocido de la decitabina intravenosa.

Entre los 80 pacientes que recibieron tratamiento , la reacción adversa medicamentosa más frecuente (2:20 %), incluido el grado 2:3, fue la trombocitopenia.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (2:20 %) fueron la neutropenia febril y la neumonía.

Se produjeron muertes durante el tratamiento en el 24 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes con resultado de muerte incluyeron la neumonía (8 %), la sepsis (3 %) y la hemorragia en el sistema nervioso central en el contexto de trombocitopenia (3 %).

Se produjeron interrupciones permanentes del tratamiento en el 14 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción permanente del tratamiento fue la neumonía (5 %).

Se produjeron interrupciones del tratamiento y reducciones de dosis en el 48 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción del tratamiento  y la reducción de la dosis fue la mielosupresión, que ocurrió en el 19 % de los pacientes (n = 15) (neutropenia [13 %, n = 10], neutropenia febril [5 %, n = 4] y trombocitopenia [3 %, n = 2]). La reacción adversa de neumonía  llevó a la interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis en el 5 % de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

La evaluación de la seguridad de las reacciones adversas se basa en gran medida en la experiencia con Dacogen en pacientes con LMA. La seguridad de Inaqovi en pacientes adultos fue evaluada en una población de seguridad que incluyó pacientes  con LMA  de un estudio  de fase III (ASTX727-02-EU, N = 80).

Entre los 80 pacientes que recibieron Inaqovi, un 38 % estuvieron expuestos durante 6 meses o más y un 6 % durante más de 1 año.

La Tabla 2 enumera las reacciones adversas medicamentosas asociadas a Inaqovi (N = 80), o que se han asociado a la decitabina intravenosa, según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA. Dentro de cada SOC, las reacciones adversas medicamentosas se clasifican por frecuencia y a continuación por orden decreciente de gravedad. Las categorías de frecuencia correspondientes para cada reacción adversa medicamentosa se definen como: muy frecuentes (2'.1/10); frecuentes (2'.1/100 a <1/10); poco frecuentes (2'.1/1 000 a < 1/100); raras (2'.1/10 000 a <1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: Reacciones adversas medicamentosas observadas con Inaqovi o con el tratamiento de decitabina intravenosa en pacientes con LMA

1. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa medicamentosa se basa en la convención CIOMS III.
2. Los términos agrupados incluyen absceso anal, infección anorrectal, bacteriemi a, celulitis, celulitis estafilocócica, infección por coronavirus, prueba de coronavirus positiva, bacteriemia enterocóc ic a, enterocolitis víric a, eritem a, bacteremia por Escherichia, foliculitis, forúnculo,  hinchazón  gingival,  infección  herpética,  in fección  ,  bacteriemia por Klebsiella, congestión nasal, nasofaringitis, candidiasis oral, herpes oral, candidiasis orofaríngea, otitis

externa, periodontitis, faringitis, polise rositis , bacteriemia por Pseudomonas , bacteremia por estafilococos, infección estafilocócica, bacteriemia estreptocócica, infección del tracto respiratorio, infección cutánea, absceso dental, infección dental , infección del tracto respiratorio superior, infección por el virus de la varicela-zóster.

3. Los términos agrupados incluyen bronquitis , neumonía.
4. Los términos agrupados incluyen sepsis , shock séptico, candidiasis sistémica, urosepsis.
5. Los términos agrupados incluyen bacteriuria, cistitis, disuria, infección de las vías urinarias por Escherichia,
6. infección del tracto urinario, infección enterocócica del tracto urinario
7. Los ténn inos agrupados incluyen sinusitis por Aspergillus, sinusitis fúngica .
8. No se observó sinusitis bacteriana en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo , se observó sinusitis (organismo no especificado) en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «frecuentes» (3 %, l %).
9. Basado en valores de laboratorio
10. La trombocitopenia puede provocar sangrado y reacciones hemorrágicas que pueden ser mortales. Descenso en el recuento de neutrófilos (n = 79).
11. No se observó pancitopenia, incluido s los acontecimientos mortales, en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observó en ensayos clínicos con decitabina i.v . con una frecuencia de «poco frecuentes» ( de diferenciación ni enfermedad pulmonar intersticial en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en la experiencia posterior a la comercialización con el uso de decitabina i.v.
12. Hiperglucemia (n = 72).
13. No se observó cefalea ni epistaxis de grado 3-4 en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en ensayos clínicos con decitabina i. v. con una frecuencia de «frecuentes» (1 % y 2 %).
14. No se observó cardiomiopatía en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observó en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «poco frecuentes» (<1 %).
15. Los ténninos agrupados incluyen úlcera aftosa, glositis , molestia oral, molestia orofaríngea , dolor orofaríngeo, estomatitis, ulceración de la lengua, dolor dental.
16. No se observaron náuseas ni aumento de  la  bilirrubina  de  grado  3-4  en  el  ensayo  clínico  con  Inaqovi;  sin embargo, se observaron en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «poco frecuentes» (<1 %).
17. No se observó diarrea ni vómitos de grado 3-4 en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en ensayos clínicos con decitabina i.v. con una frecuencia de «frecuentes» (2 % y 1 %).
18. No se observó cecitis (incluidos los acontecimientos mortales) en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo, se observaron en la experiencia posterior a la comercialización con el uso de decitabina i.v.
19. Aspartato aminotransferasa elevada (n = 72). " Alanina aminotransferasa elevada (n = 73).
20. Fosfatasa alcalina elevada (n = 71).
21. Bilirrubina elevada (n = 73).
22. No se observó dermatosis neutrófila aguda febril en el ensayo clínico con Inaqovi; sin embargo , se observó en ensayos clínicos con decitabina i.v. (todos los grados) con una frecuencia de «poco frecuentes» (<1 %).
23. No procede (grado 3-4): No se han observado reacciones adversas medicamentosas con Inaqovi o decitabinai. v. en ensayos clínicos ni en la experiencia posterior a la comercialización.
24. Los términos agrupados incluyen escalofríos y pirexia.

CTCAE = Common Terminology Criteriafor Adverse Events (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas medicamentosas hematológicas

Las reacciones adversas medicamentosas hematológicas más frecuentes asociadas al tratamiento fueron leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia y neutropenia febril. Estas reacciones adversas medicamentosas son manifestaciones de la mielosupresión y pueden presentarse como pancitopenia.

Se han notificado reacciones adversas medicamentosas graves relacionadas con el sangrado como, por ejemplo, hemorragia gastrointestinal y hemorragia cerebral en el contexto de una trombocitopenia grave en pacientes que reciben tratamiento. También pueden producirse hemorragias en los ojos, la piel y las mucosas (bucal y anorrectal).

Las reacciones adversas medicamentosas hematológicas se deben tratar mediante controles periódicos de los hemogramas completos y la administración precoz de tratamientos de apoyo según sea necesario. En caso de neutropenia y transfusiones para la anemia o trombocitopenia, los tratamientos de apoyo comprenden la administración de antibióticos profilácticos o apoyo con factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF), de acuerdo con las directrices del centro. Para consultar las situaciones en las que debe retrasarse el tratamiento, ver sección 4.2.

Reacciones adversas medicamentosas por infecciones e infestaciones

Se han notificado reacciones adversas medicamentosas graves relacionadas con la infección, con desenlace potencialmente mortal, como shock séptico, sepsis, neumonía y otras infecciones (vírica, bacteriana y micótica) en pacientes que reciben tratamiento.

Trastornos gastrointestinales

Se ha notificado la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neut ropénica, durante el tratamiento. La enterocolitis puede causar complicaciones sépticas y se puede asociar a un desenlace mortal.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluidos los infiltrados pulmon ares, la neumonía organizativa y la fibrosis pulmonar) sin signos de etiología infecciosa en pacientes que reciben decitabina intravenosa.

Síndrom e de diferenciación

Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome de ácido retinoico) en pacientes que reciben decitabina intravenosa. El síndrome de diferenciación puede ser mortal  y los síntomas y hallazgos clínicos incluyen dificultad  respiratoria,  infiltrados  pulmonares,  fiebre, erupción cutánea, edema pulm onar, edema periférico, aumento rápido de peso, derrame pleural, derrame pericárdico, hipotensión y disfunción renal. El síndrome de diferenciación puede ocurrir con o sin leucocitosis concomitante. También  puede ocurrir el síndrome de fuga capilar y la coagulopatía (ver sección 4.4).

Otras poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

De los 80 pacientes participantes en estudios clínicos que recibieron Inaqovi, el 39 % tenían menos de

75 años y el 61 % tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en términos de seguridad  o eficacia entre los pacientes de 75 años o más y los pacientes más jóvenes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello pennite una supervisión continuada de la relación beneficio/ries go del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Signos y síntomas

La sobredosis podría causar una mayor mielosupresión e infecciones relacionadas con la neutropenia como, por ejemplo, neumonía y sepsis.

Tratamiento

No se conoce ningún antídoto para la sobredosis con el medicamento. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en  busca de signos o síntomas de reacciones adversas  y se debe instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de pirimidina ; inhibidor  de la citidina desaminasa; código ATC: L01BC58.

Mecanismo de acción

La decitabina es un inhibidor metabólico de nucleósidos que se cree que ejerce sus efectos antineoplásicos después de la fosforilación y la incorporación directa en el ADN. Asimismo, inhibe la AND metiltransferasa, lo que provoca la hipometilación del ADN y la diferenciación celular o apoptosis. La hipometilación inducida por decitabina en células neoplásicas puede restaurar la función normal de los genes que son críticos para el control de la diferenciación y proliferación celular. En las células que se dividen rápidamente, la citotoxicidad de la decitabina también se puede atribuir a la formación de aductos covalentes entre la ADN metiltransferasa y la decitabina incorporada al ADN.

La citidina desaminasa (CDA) es una enzima responsable de la degradación de los nucleósidos de citidina, incluido el análogo de la citidina decitabina. Los altos niveles de CDA en el tubo gastrointestinal y el  hígado degradan rápidamente estos nucleósidos y prohíben o limitan su biodisponibilidad oral. La cedazuridina inhibe la CDA. La administración oral de cedazuridina con decitabina aumenta la exposición sistémica de la decitabina  a través de  la inhibición  del efecto de primer paso de la decitabina  en el intestino y el hígado por la CDA.

Eficacia clínica y seguridad

Inaqovi fue evaluado en un estudio cruzado de fase III (ASTX727-02-EU, NCT03306264) abierto, aleatorizado, de 2 ciclos y 2 secuencias que incluyó a pacientes adultos con LMA de novo o secundaria según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que no eran candidatos para la quimioterapia de inducción estándar. Un total de 89 pacientes fueron asignados al azar en una proporción 1:1 para recibir Inaqovi (35 mg de decitabina y 100 mg de cedazuridina) por vía oral en el ciclo 1 y decitabina (20 mg/m2 por vía intravenosa en el ciclo 2 (N = 44) o la secuencia inversa (N = 45). Tanto Inaqovi como la decitabina intravenosa  se administraron  una vez al día en los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días. A partir del ciclo 3, todos los pacientes recibieron Inaqovi por vía oral una vez al día en  los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días hasta la aparición de progresión de la enfermedad, la muerte o una toxicidad inaceptable. Dos de los pacientes aleatorizados no recibieron ningún tratamiento del estudio y 15 fueron tratados únicamente en el ciclo 1: 8 con Inaqovi y 7 con decitabina intravenosa.

La mediana de la duración del tratamiento  fue de 5 meses  (intervalo  de O a 18  meses).

Las características demográficas y basales de la enfermedad se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Características demográficas y basales de la enfermedad (fase 111)

1. Definida como la documentación de 2:2 unidades de transfusión en el plazo de 56 días desde el primer día de tratamiento del estudio.

LMA = leucemia mieloide aguda; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este; AHM = agente hipometilante; SMD = síndrome mielodisplásico; GR = glóbulos rojos.

La variable primaria del estudio de fase III fue el AUC acumulado de decitabina durante 5 días entre Inaqovi y la decitabina intravenosa. Inaqovi alcanzó exposiciones de AUCo-24 h equivalentes a la infusión intravenosa de decitabina a 20 mg/m2 (ver sección 5.2).

Las variables secundarias de la eficacia incluyeron la respuesta completa (RC) y la tasa de conversión de dependencia de transfusión a independencia de transfusión. Se muestran resúmenes descriptivos de la eficacia en la Tabla 4.

Tabla 4: Resultados de la eficacia en pacientes con LMA - estudio ASTX727-02-EU LMA (fase 111)

*              Desde el inicio de la RC hasta la recaída o el fallecimiento.

t              RG incluyó a pacientes con una mejor respuesta de RC, RCi y RP.

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; NE = no evaluable; RG = respuesta global; RP = respuesta parcial.

Se consideró que un paciente era independiente de las transfusiones si no recibió transfusiones de glóbulos rojos ni plaquetas tras el tratamiento durante 56 días consecutivos. De un total de 41 pacientes (de los 87 tratados) que dependían de las transfusiones  de glóbulos rojos o plaquetas  al inicio del estudio, 14 (34 %) se independizaron de las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas a lo largo de los 56 días posteriores al inicio del estudio. De los 46 pacientes que no dependían de las transfusiones  de glóbulos rojos o plaquetas al inicio del estudio, 12 (26 %) siguieron siendo independientes de las transfusiones a lo largo de los

56 días posteriores al inicio del estudio. Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Inaqovi en uno o más grupos de la población pediátrica en la LMA. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

Se estudiaron los parámetros farmacocinéticos (FC) de decitabina y cedazuridina después de la administración de Inaqovi a la dosis recomendada en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y LMA.

Se lograron exposiciones de AUC de decitabina equivalentes a las obtenidas con la infusión intravenosa de decitabina a 20 mg/m2 con la dosis recomendada de Inaqovi durante 5 días consecutivos. El cociente de la media geométrica (CMG) del AUCo.24 h total de decitabina de 5 días entre Inaqovi y decitabina intravenosa fue del 99 % para pacientes con SMD/LMMC y del 100 % para pacientes con LMA (intervalo de confianza del 90 % [IC] del 93 %, 106 % y del 91 %, 109 % para SMD/LMMC y LMA, respectivamente).

En estado estacionario (alcanzado con la segunda dosis),  las concentraciones plasmáticas circulantes fueron típicamente 1,8 veces y 1,1 veces las concentraciones plasmáticas del día 1 para la decitabina y la cedazuridina, respectivamente.

En la población  de  SMD  (el mayor número de sujetos disponibles; los datos de la LMA fueron similares), la media de la exposición (% de coeficiente de variación [CV]) AUCo-24 h de la decitabina en estado estacionario fue de 189 (55 %) ng x h/ml y la C máx fue de 145 (55 %) ng/ml, respectivamente. La media de exposición AUCo.24 h de la cedazuridina en estado estacionario (día 2) fue de 3 290 (45 %) ng x h/ml y la Cmáx fue de 349 (49 %) ng / ml.

Absorción

Tras la administración oral de Inaqovi, la mediana del tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) en estado estacionario fue de 3 horas (intervalo: de 0,5 a 7,9) para la cedazuridina y de 1 hora (intervalo: de 0,3 a 3) para la decitabina. La administración conjunta con cedazuridina aumentó la biodisponibilidad relativa oral de la decitabina para alcanzar las exposiciones sistémicas AUC observadas con la decitabina intravenosa. La biodisponibilidad de la cedazuridina fue del 20,7 % (intervalo: del 12,7 % al 25,6 %).

En un estudio cruzado sobre el efecto de los alimentos realizado en 16 pacientes, la administración del medicamento con una comida rica en grasas y calorías redujo la exposición global a la decitabina (AUC) en aproximadamente un 40 % y la Cmáx en un 54 %. El tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) de la cedazuridina se retrasó ligeramente, pero su exposición sistémica no se vio  afectada  significativamente por la comida .

Distribución

Decitabina

La decitabina se une aproximadamente en un 5 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro. La media geométrica (CV¾) del volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 4171 (54 %).

Cedazuridina

La cedazuridina se une aproximadamente en un 35 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro. La media geométrica (CV¾) del volumen aparente de distribución para la cedazuridina es de 2961 (51 %).

Biotransformación

Decitabina

La decitabina se metaboliza principalmente a través de la desaminación por las citidina desaminasas y también por degradación fisicoquímica en condiciones fisiológicas.

Cedazuridina

La vía metabólica principal para la cedazuridina es su conversión en su epímero mediante conversión fisicoquímica en el tubo gastrointestinal antes de la absorción.

Eliminación

Decitabina

Tras la administración de una dosis oral única de Inaqovi, la media (CV¾) de la semivida de eliminación terminal (t112) de la decitabina fue de 1,2 (23 %) horas. El  aclaramiento  oral aparente (CL/F) fue de 197 1/h en estado estacionario. La vía principal de eliminación de la decitabina es metabólica o la degradación.

Los metabolitos y productos de degradación se excretan principalmente por vía renal.

Cedazuridina

Tras una dosis oral única de Inaqovi, la media (CV¾) de la tv2 de la cedazuridina fue de 6,3 (18 %) horas. La media (CV¾) del aclaramiento oral aparente (CL/F) fue de 25,6 (159 %) 1/h en estado estacionario.

Las dos principales vías de eliminación de la cedazuridina son la eliminación renal como fármaco original y la conversión a su epímero (que luego se excreta por vía renal). Tras una dosis oral única de 100 mg de cedazuridina radiomarcada, el 46 % (17,1 % inalterada) de la dosis administrada se recuperó en la orina y el 51 % se recuperó en las heces.

Linealidad/No linealidad

Se observó un aumento aproximadamente proporcional a la dosis en las concentraciones máximas (Cmáx) y el AUC a lo largo del intervalo de dosificación para la decitabina en un intervalo de dosis de 20 mg a 40 mg en combinación con 100 mg de cedazuridina.

La exposición a cedazuridina en el intervalo de dosis evaluado de 40 mg a 100 mg una vez al día fue proporcional a la dosis.

Poblaciones especiales

La edad, el sexo , el peso corporal y la superficie corporal no tuvieron un efecto clínicamente relevante en los parámetros farmacocinéticos de la decitabina o la cedazuridina  después de la administración de Inaqovi.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado formalmente la farmacocinética de la decitabina ni la cedazuridina en pacientes con deterioro renal grave. En los estudios clínicos se incluyeron pacientes con función renal normal (N = 65), así como insuficiencia renal leve (N = 129) e insuficiencia renal moderada (N = 103). La insuficiencia renal aumenta la exposición a cedazuridina (ya que la eliminación renal del fármaco original es una vía importante de eliminación) y potencialmente también aumenta la exposición a decitabina (debido a la inhibición del metabolismo de decitabina causada por el aumento de la exposición a cedazuridina). La decitabina se metaboliza principalmente y no se excreta por vía renal como fármaco inalterado. En los estudios se incluyeron únicamente tres pacientes con insuficiencia renal grave y ningún paciente con enfermedad renal terminal. Ver también las secciones 4.2 y 4.4.

Insu ficiencia hepática

No se ha estudiado formalmente la farmacocinética de la decitabina ni la cedazuridina en pacientes con insuficiencia hepática. Muy pocos pacientes con función hepática deteriorada fueron incluidos en los estudios clínicos. No se esperan grandes efectos del deterioro hepático en la exposición a decitabina o cedazuridina, ya que la cedazuridina no se metaboliza en el hígado y la decitabina se metaboliza por la citidina desaminasa, que está presente en varios tejidos.

Carcinogenicidad, mutagénesis y alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con decitabina, cedazuridina o su combinación.

La decitabina fue mutagénica en estudios in vitro e in vivo. La decitabina aumentó la frecuencia mutacional en las células de linfoma murino L5 l 78Y y se produjeron mutaciones en un transgén lac-1 de Escherichia coli en el ADN colónico de ratones tratados con dec itabina. La decitabina provocó reordenamientos cromosómicos en larvas de mosca de la fruta.

La cedazuridina fue mutagénica en el ensayo de mutación bacteriana inversa (ensayo de Ames) y fue genotóxica en el estudio de aberración cromosómica in vitro con linfocitos humanos. La cedazuridina dio resultados negativos en la evaluación de la genotoxicidad en tres estudios in vivo, incluidos el de micronúcleo de ratón, el ensayo cometa y el ensayo Pig-A.

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas y fertilidad en animales mostraron resultados adversos sobre la función reproductora y la fertilidad.

En ratones macho a los que se administraron inyecciones intraperitoneales de 0,15, 0,3 o 0,45 mg/m2 de decitabina (aproximadamente entre el 0,3 % y el 1 % de la dosis clínica recomendada) 3 veces a la semana durante 7 semanas, se redujo el peso de los testículos, se observó  una histología  anormal y una disminución significativa del número de espermatozoides a dosis 2:0,3 mg /m2• En las hembras apareadas con machos a los que se administraron dosis 2:0,3 mg/m2 de decitabina, se redujo la tasa de gestación y aumentó significativamente la pérdida preimplantacional.

La decitabina se administró por vía oral a ratas macho a 0,75, 2,5 o 7,5 mg/kg/día en ciclos de «5 días sí/23 días no» durante un total de 90 días. Se observaron pesos bajos de testículos y epidídimos, histología anormal y número reducido de espermatozoides a dosis 2:0,75 mg/kg (aproximadamente 2:3 veces la exposición en pacientes a la dosis clínica recomendada basada en el AUC).

La cedazuridina se administró por vía oral a ratones macho y hembra a 100,300 o 1 000 mg/kg/día en ciclos de «7 días sí/21 días no» durante un total de 91 días. Se observaron reacciones adversas que incluyeron histología anormal en testículos, epidídimos y ovarios, así como número reducido de espermatozoides a dosis 2:1 000 mg/kg (aproximadamente 108 veces la exposición en pacientes a la dosis clínica recomendada). Estos hallazgos mostraron evidencias de reversibilidad tras 3 semanas sin tratamiento.

Efectos teratógenos

Los datos de la literatura médica indican que la decitabina tiene potencial carcinogénico. Los datos disponibles procedentes de estudios in vitro e in vivo aportan pruebas suficientes de que la decitabina tiene potencial genotóxico. Los datos obtenidos de la literatura médica indican también que la decitabina ejerce efectos adversos en todos los aspectos del ciclo reproductor, incluidos  la fertilidad, el desarrollo embrionario  y fetal y el desarrollo posnatal. Los estudios de toxicidad  a dosis repetidas y ciclos múltiples en ratas y conejos mostraron  que la toxicidad  principal  fue la mielosupresión, incluidos  los efectos sobre la médula ósea, que fue reversible al suspender el tratamiento. Se observó asimismo toxicidad digestiva y,  en los machos, atrofia testicular que no se corrigió en los plazos de recuperación previstos.

La administración de decitabina a ratas neonatales /jóvenes mostró un perfil de toxicidad general similar al observado en ratas de más edad. El desarrollo neuroconductual y la capacidad reproductora no se vieron afectados cuando las ratas neonatales /jóvenes fueron tratadas con niveles de dosis que inducen la mielosupresión.

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Hipromelosa (E464)

Croscarrnelosa sódica (E466)

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento con película

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol (E1521)

Talco (E553b)

Óxido de hierro rojo (El 72)

No procede.

3 años.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

5 comprimidos recubiertos con película en blísteres de PVC/Aluminio con secante laminado (aluminio­ plástico conformable en frío de 3 capas).

Manipulación segura de los comprimidos recubiertos con película de Inaqovi

La manipulación_de los comprimidos recubiertos con película de Inaqovi debe seguir las directrices para la manipulación de medicamentos citotóxicos de acuerdo con las recomendaciones o normativas locales vigentes.

Si el recubrimiento exterior del comprimido está intacto, no hay riesgo al manipular los comprimidos recubiertos con película de Inaqovi.

Los comprimidos recubiertos con película de Inaqovi no se deben triturar ni dividir. Eliminación

Cualquier medicamento no utilizado debe ser destruido de acuerdo con los requisitos locales pertinentes sobre la eliminación de medicamentos citotóxicos.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

11O1 CT Ámsterdam

Países Bajos

EU/1/23/1756/001

Fecha de la primera autorización: 15/septiembre/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.