JAYPIRCA 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Jaypirca 50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de pirtobrutinib.

Excipientes con efecto conocido
Cada comprimido recubierto con película contiene 38 mg de lactosa (como monohidrato).

Jaypirca 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de pirtobrutinib.

Excipientes con efecto conocido
Cada comprimido recubierto con película contiene 77 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Jaypirca 50 mg comprimidos recubiertos con película

Azul, 9 x 9 mm, comprimido en forma de triángulo arqueado grabado con "Lilly 50" en una cara y "6902" en la otra.

Jaypirca 100 mg comprimidos recubiertos con película

Azul, 10 mm, comprimido redondo grabado con "Lilly 100" en una cara y "7026" en la otra.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Jaypirca en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

  4.2 - Posología y administración de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

 

  4.3 - Contraindicaciones de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Infecciones

Se han producido infecciones graves, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con Jaypirca. Las infecciones de grado 3 o superior notificadas con mayor frecuencia fueron neumonía, neumonía por COVID-19, COVID-19 y sepsis. Se debe considerar el tratamiento antimicrobiano profiláctico en pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas. En función del grado de infección y de si se produce con neutropenia, puede ser necesaria la interrupción de la dosis (ver sección 4.2).

Hemorragia

Se han producido hemorragias, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con Jaypirca, con y sin trombocitopenia. Se han observado hemorragias graves de grado 3 o superior, incluyendo hemorragia gastrointestinal y hemorragia intracraneal. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hemorragia. Los pacientes que reciben anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios pueden tener un mayor riesgo de hemorragia. Se deben tener en cuenta los riesgos y beneficios del tratamiento anticoagulante o antiagregante plaquetario cuando se coadministre con Jaypirca y considerar la monitorización adicional de signos de hemorragia. No se ha estudiado el uso de Jaypirca con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.
Puede ser necesaria la interrupción de la dosis en caso de hemorragias de grado 3 o 4 (ver sección 4.2).

Se debe considerar el balance beneficio-riesgo de suspender Jaypirca durante 3 a 5 días antes y después de la cirugía, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de hemorragia.

Citopenias

Se produjeron citopenias de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia en pacientes tratados con Jaypirca. Se deben monitorizar los recuentos sanguíneos completos de los pacientes durante el tratamiento según indicación médica. En función del grado de citopenia, puede ser necesaria la interrupción de la dosis (ver sección 4.2).

Fibrilación auricular/aleteo auricular

Se ha observado fibrilación auricular y aleteo auricular en pacientes tratados con Jaypirca, particularmente en pacientes con antecedentes de fibrilación auricular y/o múltiples comorbilidades cardiovasculares. Los signos y síntomas de fibrilación auricular y aleteo auricular deben ser monitorizados en los pacientes; realice un electrocardiograma de acuerdo a las indicaciones médicas. En función del grado de fibrilación auricular/aleteo auricular, puede ser necesaria la interrupción de la dosis (ver sección 4.2).

Segundas neoplasias malignas primarias

Se han producido con frecuencia segundas neoplasias malignas primarias en pacientes tratados con Jaypirca, siendo los tipos más frecuentes los cánceres de piel distinto del melanoma. Se debe vigilar a los pacientes por si aparecen cánceres de piel y aconsejar protección frente a la exposición solar.

Síndrome de lisis tumoral

Rara vez se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT) con el tratamiento con Jaypirca. Los pacientes con alto riesgo de SLT son aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe evaluar a los pacientes por el posible riesgo de SLT y monitorizarlos estrechamente según esté clínicamente indicado.

Anticoncepción en mujeres en edad fértil y hombres

En base a los hallazgos en animales y en la genotoxicidad de pirtobrutinib (ver sección 5.3), pirtobrutinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y durante las 5 semanas posteriores a la última dosis de Jaypirca. A los hombres se les aconseja utilizar un método anticonceptivo efectivo y no tener hijos durante el tratamiento ni durante los 3 meses posteriores a la última dosis de Jaypirca (ver sección 4.6).

Lactosa

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis diaria de 200 mg, es decir, esencialmente "exento de sodio".

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Pirtobrutinib se metaboliza principalmente por CYP3A4, UGT1A8 y UGT1A9.

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de pirtobrutinib

Inhibidores del CYP3A
En un estudio clínico, itraconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, aumentó el AUC de pirtobrutinib en un 48% y no modificó la C_max de pirtobrutinib. Este aumento de la exposición a pirtobrutinib no es clínicamente significativo. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis de Jaypirca con inhibidores de CYP3A.

Inductores del CYP3A
En un estudio clínico, la rifampicina, un fuerte inductor del CYP3A, disminuyó el AUC y la C_max de pirtobrutinib en un 71 % y un 42 %, respectivamente. Aunque no se espera que esta disminución de la exposición a pirtobrutinib sea clínicamente significativa, si es posible se debe evitar los inductores fuertes del CYP3A (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Coadministración con medicamentos inhibidores de la bomba de protones
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de pirtobrutinib cuando se administró concomitantemente con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones.

Efectos de pirtobrutinib sobre la farmacocinética de otros medicamentos (aumento de la concentración plasmática)

Sustratos de CYP2C8
Pirtobrutinib es un inhibidor moderado de CYP2C8. Pirtobrutinib aumentó el AUC y la C_max de repaglinida (un sustrato de CYP2C8) en un 130 % y un 98 %, respectivamente. Por tanto, dado que pirtobrutinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP2C8, se recomienda precaución cuando se coadministre con sustratos de CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, dasabuvir, selexipag, rosiglitazona, pioglitazona y montelukast).

Sustratos de la BCRP
Pirtobrutinib es un inhibidor moderado de la BCRP. Pirtobrutinib aumentó el AUC y la C_max de la rosuvastatina (un sustrato de la BCRP) en un 140 % y un 146 %, respectivamente. Por tanto, dado que pirtobrutinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de la BCRP, se recomienda precaución al coadministrar sustratos de la BCRP (por ejemplo, rosuvastatina). Si no se puede evitar la coadministración con sustratos de BCRP de índice terapéutico estrecho (por ejemplo, metotrexato a dosis altas, mitoxantrona), se debe considerar una estrecha vigilancia clínica.

Sustratos de la P-gp
Pirtobrutinib es un inhibidor débil de la P-gp. Pirtobrutinib aumentó el AUC y la C_max de digoxina (un sustrato de P-gp) en un 35% y un 55%, respectivamente. Por tanto, pirtobrutinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de la P-gp. Si no se puede evitar la administración conjunta con sustratos de P-gp de índice terapéutico estrecho (por ejemplo, dabigatrán etexilato y digoxina), se debe considerar una estrecha vigilancia clínica.

Sustratos de CYP2C19
Pirtobrutinib es un inhibidor débil de CYP2C19. Pirtobrutinib aumentó el AUC y la C_max de omeprazol (un sustrato de CYP2C19) en un 56% y un 49%, respectivamente. Por tanto, pirtobrutinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP2C19. Si no se puede evitar la coadministración con sustratos de CYP2C19 de índice terapéutico estrecho (por ejemplo, fenobarbital y mefenitoína), se debe considerar una estrecha vigilancia clínica.

Sustratos de CYP3A
Pirtobrutinib es un inhibidor débil de CYP3A. Pirtobrutinib aumentó el AUC y la C_max de midazolam administrado por vía oral (sustrato sensible de CYP3A) en un 70% y un 58%, respectivamente.
Pirtobrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición de midazolam administrado por vía intravenosa. Por tanto, pirtobrutinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A. Si no se puede evitar la coadministración con sustratos de CYP3A de índice terapéutico estrecho (por ejemplo, alfentanilo, midazolam, tacrolimus), se debe considerar una estrecha vigilancia clínica.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

En base a los hallazgos en animales y en la genotoxicidad de pirtobrutinib (ver sección 5.3), pirtobrutinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante las 5 semanas siguientes a la última dosis de Jaypirca. A los hombres se les aconseja utilizar un método anticonceptivo eficaz y no concebir un hijo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de Jaypirca (ver sección 4.4).

Embarazo

No existen datos del uso de Jaypirca en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Jaypirca no se debe utilizar durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si pirtobrutinib se excreta en la leche humana. No se puede excluir un riesgo para el niño lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Jaypirca y durante una semana después de la última dosis de Jaypirca.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de pirtobrutinib en la fertilidad humana.

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Jaypirca tiene una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado casos de fatiga, mareos y astenia en algunos pacientes durante el tratamiento con Jaypirca y se deben tener en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas.

  4.8 - Reacciones Adversas de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado son: fatiga (26,3 %), neutropenia (22,8 %), diarrea (22,1 %) y contusión (19,0 %).

Las reacciones adversas graves (Grado ≥ 3) más frecuentes son: neutropenia (19,7 %), anemia (7,9 %) y trombocitopenia (6,6 %).

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas es del 1,2 % y la frecuencia de reducciones de dosis debido a reacciones adversas es del 3,3 %.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en más de 2 pacientes) que conducen a una reducción de la dosis son neutropenia (1,8 %), fatiga (0,4 %), trombocitopenia (0,3 %), anemia (0,3 %) y erupción cutánea (0,3 %). Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en más de 2 pacientes) que conducen a la interrupción de la dosis son neutropenia (0,4 %) y neumonía (0,3 %).

Se han producido reacciones adversas graves asociadas a Jaypirca en el 11,3 % de los pacientes y las reacciones adversas graves más frecuentes (ocurridas en ≥ 1 % de los pacientes) fueron neumonía (4,7 %), neutropenia (2,2%), anemia (1,7 %) e infección del tracto urinario (1,0 %).

Se han observado reacciones adversas mortales en el 0,3 % de los pacientes (2 pacientes) por neumonía y en el 0,1% de los pacientes (1 paciente) por hemorragia.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se enumeran las reacciones adversas al medicamento (RAM) asociadas con Jaypirca utilizado en monoterapia a partir de los datos de estudios clínicos. Las RAM se basan en los datos agrupados de 583 pacientes tratados con Jaypirca en monoterapia con 200 mg al día de dosis inicial sin aumento de dosis en un estudio clínico de fase 1/2. Los pacientes fueron tratados por LCM, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y otros linfomas No Hodgkin (LNH). Los pacientes estuvieron expuestos a Jaypirca durante una mediana de 8 meses. Las RAM se enumeran a continuación según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000), y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las RAM se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 1: RAM de pacientes tratados con Jaypirca en monoterapia a 200 mg al día

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	RAM	Frecuencia (%) (cualquier grado)	Grado ≥ 3c (%)
Infecciones e infestaciones	Neumonia	Frecuentes (8,2)	5,1
	Infección del tracto urinario	Frecuentes (6,9)	0,7
	Infección de las vías respiratorias altas	Frecuentes (5,0)	0
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropeniab	Muy frecuentes (22,1)	19,2
	Trombocitopeniab	Muy frecuentes (12,9)	7,0
	Anemiab	Muy frecuentes (14,4)	8,2
	Linfocitosisb	Frecuentes (5,1)	3,1
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuentes (9,8)	0,3
Trastornos cardíacos	Fibrilación auricular/aleteo auricular	Frecuentes (2,7)	1,0
Trastornos vasculares	Hemorragiab	Muy frecuentes (16,8)	2,4
	Hematuria	Frecuentes (3,1)	0,0
	Epistaxis	Frecuentes (3,8)	0,2
	Hematoma	Frecuentes (1,9)	0,2
	Moratones	Muy frecuentes (21,8)
	Contusión	Muy frecuentes (18,2)
	Petequias	Frecuentes (4,6)
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes (19,9)	0,9
	Dolor abdominal	Muy frecuentes (10,3)	1,0
	Náuseas	Muy frecuentes (14,1)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Urticariab	Muy frecuentes (11,7)	0,3
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Muy frecuentes (12,2)	0,5
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Muy frecuentes (23,7)	1,2

^a Las frecuencias se derivan de la exposición a Jaypirca en pacientes con neoplasias malignas de linfocitos B
^b Incluye términos múltiples de reacciones adversas
^c Asignación del grado de severidad en función de los Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE, por sus siglas en inglés) versión 5.0

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

  4.9 - Sobredosificación de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

No se alcanzó la dosis máxima tolerada en el estudio de fase 1 en el que los pacientes recibieron dosis repetidas de hasta 300 mg una vez al día. En estudios con voluntarios sanos, no se observó toxicidad relacionada con la dosis cuando se administró una dosis única máxima de 900 mg. No se han establecido los signos y síntomas de sobredosis de pirtobrutinib y no existe un tratamiento específico para la sobredosis de pirtobrutinib.
En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes y administrarles un tratamiento de soporte adecuado.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Pirtobrutinib es un inhibidor reversible no covalente de la BTK. La BTK es una proteína de señalización de las vías del receptor de antígenos del linfocito B (BCR, por sus siglas en inglés) y del receptor de citoquinas. En los linfocitos B, la señalización de la BTK provoca la activación de las vías necesarias para la proliferación, el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de los linfocitos B.
Pirtobrutinib se une a la BTK natural y a la BTK con mutaciones C481, lo que provoca la inhibición de la actividad quinasa de la BTK.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardiaca
El efecto de una dosis única de 900 mg de pirtobrutinib sobre el intervalo QT corregido (QTc) se evaluó en un estudio con placebo y controles positivos en 30 sujetos sanos. La dosis seleccionada equivale aproximadamente a 2 veces más que las concentraciones alcanzadas en estado estacionario con la dosis recomendada de 200 mg una vez al día. Pirtobrutinib no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre el cambio en el intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) (es decir, >10 ms) y no hubo relación entre la exposición a pirtobrutinib y el cambio en el intervalo QTc.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Jaypirca se evaluó en pacientes adultos con LCM en un estudio clínico de fase 1/2 multicéntrico, abierto y de un único grupo: Estudio 18001 (BRUIN). El estudio incluyó dos partes: una fase 1 de escalada de dosis, en la que se investigó el intervalo de dosis de pirtobrutinib en monoterapia de 25 mg a 300 mg una vez al día, y una fase 2 de ampliación de dosis. El objetivo principal de la parte de fase 1 era determinar la dosis de fase 2 recomendada de pirtobrutinib, que resultó ser de 200 mg una vez al día, sin que se estableciera una dosis máxima tolerada. El objetivo principal de la parte de fase 2 era evaluar la actividad antitumoral de pirtobrutinib basándose en la tasa de respuesta global evaluada por un comité de revisión independiente. Los pacientes recibieron Jaypirca por vía oral diariamente hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

El estudio 18001 reclutó y trató a un total de 164 pacientes con diagnóstico de LCM y el conjunto de análisis primario (PAS, por sus siglas en inglés, primary analysis set) para la evaluación de la eficacia se basó en los primeros 90 pacientes con LCM reclutados que no tenían afectación conocida del sistema nervioso central (SNC), fueron tratados con un inhibidor BTK previo, habían recibido una o más dosis de Jaypirca y tenían al menos una localización de enfermedad radiográficamente medible. La mediana de edad fue de 70 años (rango: 46 a 87 años), el 80 % eran varones, el 84,4 % eran blancos, el 67,8 % tenían un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 y el 31,1 % tenían un estado funcional ECOG de 1. Los pacientes tenían una mediana de 3 líneas de tratamiento previas (rango: 1 a 8), siendo la causa de discontinuación del inhibidor de BTK previo más reciente la progresión en el 81,1 % de los pacientes y la intolerancia en el 13,3 % de los pacientes. El 95,6 % de los pacientes recibió tratamiento previo anti CD20, el 87,8 % quimioterapia, el 18,9 % trasplante autólogo de células madre, el 4,4 % trasplante alogénico de células madre, el 15,6 % inhibidor de BCL2 previo y el 4,4 % recibió tratamiento previo con células T modificadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T). El 38,9 % de los pacientes presentaba afectación extra ganglionar y el 26,7 % tenía una masa tumoral mayor o igual a 5 cm. La puntuación del Índice Pronóstico Internacional simplificado de LCM (sMIPI, por sus siglas en inglés) fue baja en el 22,2 %, intermedia en el 55,6 % y alta en el 22,2 % de los pacientes.

De los 164 pacientes con LCM incluidos en el estudio 18001, se redujo la dosis en 9 pacientes, incluidos 6 respondedores que pudieron seguir en tratamiento y mantener una respuesta duradera tras reducciones de dosis al día de 150 mg (3), 100 mg (2) y 50 mg (1).

La eficacia de Jaypirca se basó en una respuesta evaluada de acuerdo con los criterios de Lugano de 2014 para el linfoma maligno. En la tabla 2 se resumen los resultados de eficacia de los pacientes que recibieron al menos un inhibidor de BTK previo y que se incluyeron en el estudio de evaluación de la eficacia. De los 90 pacientes incluidos en el PAS, 79 recibieron al menos 1 dosis de 200 mg al día. De estos 79 pacientes, 77 empezaron con 200 mg al día, 1 dosis incrementada a partir de una dosis menor y 1 dosis reducida a partir de una dosis superior. La mediana de tiempo en tratamiento fue de 5,24 meses (rango: 0,2 a 39,6 meses). Entre los 51 pacientes que respondieron, la mediana del tiempo transcurrido hasta la respuesta fue de 1,84 meses (intervalo: 1,0 a 7,5 meses).

Aunque los análisis de subgrupos representan un número limitado de pacientes, se observaron resultados de eficacia clínicamente significativos en subgrupos importantes, incluidos los pacientes que interrumpieron el tratamiento previo con inhibidores de BTK debido a intolerancia o progresión e independientemente del número y tipo de tratamientos previos.

Tabla 2: Resumen de los datos de eficacia en el estudio 18001 para pacientes con LCM que recibieron al menos un inhibidor de BTK previo

	Pirtobrutinib N=90
Tasa respuesta objetiva (Respuesta completa + respuesta parcial)
Tasa – porcentaje (IC 95 %)	56,7 (45,8; 67,1)
RC – porcentaje	18,9
RP – porcentaje	37,8
Duración de la respuesta
Mediana - meses (IC 95 %)	17,61 (7,29; 27,24)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, NE = no estimable, RC = respuesta completa, RP = respuesta parcial.
Fecha corte de datos: 29 julio 2022. La mediana del tiempo de seguimiento para la duración de la respuesta fue de 12,68 meses.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Jaypirca en todos los subconjuntos de la población pediátrica en neoplasias de linfocitos B maduros (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Se caracterizó la farmacocinética de pirtobrutinib en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Las dosis oscilaron entre 25 mg y 300 mg una vez al día (de 0,125 a 1,5 veces la dosis recomendada de 200 mg una vez al día), hasta dosis únicas de 900 mg. El aumento de la exposición plasmática fue aproximadamente proporcional a la dosis. El estado estacionario se alcanzó a los 5 días de la administración de una dosis diaria, y en los pacientes con cáncer el coeficiente de acumulación medio [coeficiente de variación (CV %)] tras la administración de 200 mg una vez al día fue de 1,63 (26,7 %) basado en el AUC. Se atribuyeron tres factores de los pacientes a los cambios en la PK de pirtobrutinib: peso corporal, albúmina sérica y TFGe absoluta. Se prevé que un aumento del peso corporal de 70 kg a 120 kg aumente el aclaramiento de pirtobrutinib en un 24 %; se prevé que una disminución de la TFGe absoluta de 90 ml/min a 30 ml/min reduzca el aclaramiento de pirtobrutinib en un 16 %; y se prevé que una disminución de la albúmina sérica de 40 g/l a 30 g/l aumente el aclaramiento de pirtobrutinib en un 21 %. Es poco probale que estos factores por sí solos produzcan cambios significativos en la PK de pirtobrutinib y no se recomiendan ajustes de dosis.

La media (CV %) del AUC y la C_max en estado estacionario fue de 91 100 h*ng/ml (41 %) y 6480 ng/ml (26 %), respectivamente, a la dosis recomendada de 200 mg una vez al día en pacientes con cáncer.

A la dosis recomendada, pirtobrutinib alcanza exposiciones farmacocinéticas que pueden superar el IC₉₆ de la BTK en el nivel mínimo y, por tanto, proporcionar una inhibición tónica de la diana BTK durante todo el periodo de administración de una dosis diaria, independientemente de la tasa intrínseca de recambio de la BTK.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de pirtobrutinib tras una dosis oral única de 200 mg es del 85,5 % en sujetos sanos. El tiempo medio para alcanzar la concentración plasmática máxima (t_max) es de aproximadamente 2 horas tanto en pacientes con cáncer como en sujetos sanos. La absorción no depende del pH.

Efecto de la comida
Una comida rica en grasas y calorías administrada a sujetos sanos disminuyó la C_max de pirtobrutinib en un 23 % y retrasó la t_max en 1 hora. No hubo ningún efecto sobre el AUC de pirtobrutinib.
Pirtobrutinib puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución

El volumen medio aparente de distribución central de pirtobrutinib es de 29,0 l en pacientes con cáncer. La unión a proteínas plasmáticas es del 96 % y fue independiente de la concentración entre 0,5 y 50 μM. En el plasma de sujetos sanos y de sujetos con insuficiencia renal grave, la unión a proteínas fue del 96 %. La relación media sangre/plasma es de 0,79.

Biotransformación

El metabolismo hepático es la principal vía de eliminación de pirtobrutinib. Pirtobrutinib se metaboliza en varios metabolitos inactivos por CYP3A4, UGT1A8 y UGT1A9. No se observó ningún efecto clínicamente significativo de la modulación del CYP3A en la exposición a pirtobrutinib.

Pirtobrutinib inhibe CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 in vitro e inhibe mínimamente CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 o CYP2D6 a 60 μM. Pirtobrutinib induce CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 y CYP2B6 in vitro.

Pirtobrutinib inhibe mínimamente UGT1A1 in vitro con un IC50 = 18 μM.

Coadministración con sustratos/inhibidores del transporte
Los estudios in vitro indicaron que pirtobrutinib es un sustrato de la P-gp y la BCRP.

Pirtobrutinib es un inhibidor in vitro de la P-gp y la BCRP. Pirtobrutinib afectó a la PK de digoxina, un sustrato de la P-gp, y rosuvastatina, un sustrato de la BCRP, en estudios clínicos (ver sección 4.5).

Eliminación

El aclaramiento aparente medio de pirtobrutinib es de 2,04 l/h con una semivida efectiva de aproximadamente 19 horas. Tras una dosis única radiomarcada de pirtobrutinib 200 mg en sujetos sanos, el 37 % de la dosis se recuperó en heces (18 % inalterado) y el 57 % en orina (10 % inalterado).

Poblaciones especiales

Edad, sexo, raza y peso corporal
En base a un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con cáncer, la edad (intervalo de 27 a 95 años), la raza, el sexo y el peso corporal (intervalo de 35,7 a 152,5 kg) no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición a pirtobrutinib.

Insuficiencia renal
En un análisis de PK poblacional de pacientes con cáncer, pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe de 60 a < 90 ml/min) o moderada (TFGe de 30 a < 60 ml/min), el aclaramiento de pirtobrutinib fue de un 16 % a un 27 % inferior en comparación con el aclaramiento en pacientes con función renal normal, dando lugar a una exposición esperada de AUC = 94 100 ng*h/ml y C_max = 6680 ng/ml en pacientes con insuficiencia renal leve (16-19 % superior en comparación con los pacientes con función renal normal) y AUC = 108 000 ng*h/ml y C_max = 7360 ng/ml en pacientes con insuficiencia renal moderada (28 a 36 % superior en comparación con los pacientes con función renal normal).

En un estudio de farmacología clínica en voluntarios sanos, el aclaramiento aparente fue un 35 % inferior en cuatro participantes con insuficiencia renal grave (TFGe de 15 a < 30 ml/min) en comparación con ocho participantes con función renal normal (TFGe ≥ 90 ml/min), lo que dio lugar a exposiciones de AUC_0-inf = 115 000 ng*h/ml y C_max = 2980 ng/ml (62 % superior y 7 % inferior, respectivamente, en comparación con la función renal normal).

No se estudiaron pacientes con enfermedad renal en fase terminal que recibían diálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
No hubo diferencias clínicamente significativas en la PK de pirtobrutinib para ningún grado de alteración hepática (por Child-Pugh A, B y C o cualquier bilirrubina total y cualquier AST). En un estudio específico de insuficiencia hepática, el AUC medio y la C_max de pirtobrutinib fueron similares entre sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y sujetos con función hepática normal. En sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), el AUC fue un 15 % inferior en comparación con la función hepática normal y la C_max fue similar. En sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh-C), el AUC de pirtobrutinib fue un 21 % inferior y la C_max media fue un 24 % inferior en comparación con sujetos con función hepática normal. La fracción de pirtobrutinib en los sujetos aumentó en general a medida que aumentaba la gravedad de la alteración hepática. Por tanto, después de corregir los parámetros de exposición PK de pirtobrutinib con fracción libre, no se observaron diferencias clínicamente significativas en los parámetros de exposición PK de pirtobrutinib no ligado (AUCu y C_max,u) entre sujetos con cualquier grado de insuficiencia hepática y función hepática normal.

Población pediátrica
No se realizaron estudios farmacocinéticos con pirtobrutinib en pacientes menores de 18 años.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

En los estudios de dosis repetidas se observó una disminución de la respuesta de anticuerpos dependientes de células T en ratas (a 0,69 veces la exposición humana a la dosis recomendada de 200 mg basada en el AUC) y lesiones corneales de leves a mínimas en perros (a 0,42 veces la exposición humana). Se observó necrosis vascular de leve a moderada e inflamación vascular/perivascular en grandes vasos sanguíneos pulmonares solamente en ratas. Estos efectos se produjeron a niveles de exposición clínicamente relevantes.

Genotoxicidad/carcinogenicidad

Pirtobrutinib no fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad bacteriana (Ames). Pirtobrutinib fue aneugénico en dos ensayos de micronúcleos in vitro utilizando linfocitos de sangre periférica humana. Pirtobrutinib no tuvo efecto en un ensayo in vivo de micronúcleos en médula ósea de rata a dosis de hasta 2000 mg/kg (dosis única), lo que supone una exposición aproximadamente 11 veces superior (considerando el valor C_max no ligado en animales hembras) a la exposición humana a 200 mg.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con pirtobrutinib.

Embriotoxicidad/teratogenicidad

En estudios de reproducción animal, la administración de pirtobrutinib a ratas en gestación durante la organogénesis produjo una disminución del peso fetal, mortalidad embrionaria y malformaciones fetales a exposiciones maternas 3,0 veces superiores a la exposición humana a la dosis recomendada de 200 mg basada en el AUC.

Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios de fertilidad con pirtobrutinib. En estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 3 meses de duración, pirtobrutinib no tuvo efectos sobre los órganos reproductores masculinos a una exposición humana de 0,69 veces y 0,42 veces en ratas y perros, respectivamente, a la dosis recomendada de 200 mg basada en el AUC. Pirtobrutinib no tuvo efectos sobre los órganos reproductores femeninos a una exposición humana 4,0 veces y 0,42 veces mayor en ratas y perros, respectivamente.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Núcleo del comprimido
Succinato acetato de hipromelosa
Celulosa microcristalina
Lactosa monohidrato
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Sílice coloidal hidratada

Recubrimiento con película
Hipromelosa
Dióxido de titanio
Triacetina
Índigo carmín (E132)

  6.2 - Incompatibilidades de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

No procede.

  6.3 - Período de validez de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

2 años.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

Jaypirca 50 mg comprimidos recubiertos con película

Blísteres de policloruro de vinilo/policlorotrifluoroetileno sellados con una lámina de aluminio en envases de 28, 30 u 84 comprimidos recubiertos con película.

Jaypirca 100 mg comprimidos recubiertos con película

Blísteres de policloruro de vinilo/policlorotrifluoroetileno sellados con una lámina de aluminio en envases de 28, 30, 56, 60, 84 o168 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de JAYPIRCA 100 mg Comp. recub. con película

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Países Bajos

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/23/1738/007

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 30/octubre/2023

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

16/agosto/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Presentaciones y condiciones de prescripción y financiación

Jaypirca 100 mg, 60 comprimidos recubiertos con película (C.N: 763025): P.V.L.: 10.500 €; P.V.P.: 10.555,91 €; P.V.P. IVA: 10.978,15 €.

Medicamento sujeto a prescripción médica. Diagnóstico hospitalario.

Para más información consultar BIFIMED: Buscador de la Información sobre la situación de financiación de los medicamentos.