1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 12 mg de nivolumab y 4 mg de relatlimab.
Un vial de 20 ml contiene 240 mg de nivolumab y 80 mg de relatlimab.
Nivolumab y relatlimab son anticuerpos monoclonales humanos de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4)
producidos en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
Líquido, de incoloro a ligeramente amarillo, de transparente a opalescente que está esencialmente libre de partículas.
La solución tiene un pH de aproximadamente 5,8 y una osmolalidad de aproximadamente
310 mOsm/kg.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Opdualag está indicado para el tratamiento de primera línea del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con expresión de PD-L1 < 1% en las células tumorales.

  4.2 - Posología y administración de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

 

  4.3 - Contraindicaciones de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Evaluación del estado de PD-L1

Cuando se evalúe el estado de PD-L1 en el tumor, es importante que se utilice una metodología correctamente validada y robusta.

Reacciones adversas inmuno-relacionadas

Con la administración de nivolumab en combinación con relatlimab, se pueden producir reacciones adversas inmuno-relacionadas que requieren un manejo adecuado, incluido el inicio de la administración de corticosteroides y modificaciones del tratamiento (ver sección 4.2).
Se pueden producir reacciones adversas inmuno-relacionadas que afectan a más de un sistema del organismo simultáneamente.
Se debe monitorizar a los pacientes de forma continuada (como mínimo hasta 5 meses después de la última dosis), ya que se puede producir una reacción adversa con Opdualag en cualquier momento durante o después de la suspensión del tratamiento.
En el caso de sospechas de reacciones adversas inmuno-relacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar su etiología o excluir otras causas. En función de la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag y administrar corticosteroides. Si se emplea inmunosupresión con corticosteroides para tratar una reacción adversa, se debe iniciar
una reducción progresiva de la dosis de al menos 1 mes de duración tras la mejoría. Una disminución rápida de la dosis puede provocar empeoramiento o recurrencia de la reacción adversa. Se debe añadir tratamiento inmunosupresor no corticosteroideo si se observa empeoramiento o no se produce mejoría a pesar del uso de corticosteroides.
No se debe reanudar el tratamiento con Opdualag mientras el paciente esté recibiendo dosis inmunosupresoras de corticosteroides u otro tratamiento inmunosupresor. Se pueden utilizar antibióticos profilácticos para prevenir la aparición de infecciones oportunistas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor.
Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag si se produce cualquier reacción adversa inmuno-relacionada grave recurrente y ante cualquier reacción adversa inmuno-relacionada que pueda ser potencialmente mortal.

Neumonitis inmuno-relacionada

Se ha observado neumonitis grave o enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo un caso mortal, con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis, tales como cambios radiográficos (p. ej., opacidades focales en vidrio esmerilado, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Se deben descartar etiologías infecciosas y relacionadas con la enfermedad.
En el caso de neumonitis de Grado 3 o 4, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso de neumonitis de Grado 2 (sintomática), se debe suspender temporalmente la administración de Opdualag e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el
tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, la dosis de corticosteroides se debe aumentar hasta una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.

Colitis inmuno-relacionada

Se ha observado diarrea o colitis grave con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar diarrea y síntomas adicionales de colitis, como dolor abdominal y presencia de moco y/o sangre en las heces. Se ha notificado infección/reactivación de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis
inmuno-relacionada refractaria a corticosteroides. Se deben descartar etiologías infecciosas y otras relacionadas con la diarrea, por lo tanto, se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas y otros exámenes adicionales. Si se confirma el diagnóstico de colitis inmuno-relacionada refractaria a corticosteroides, se debe considerar la adición de un agente inmunosupresor alternativo al tratamiento con corticosteroides, o la sustitución del tratamiento con corticosteroides.
Para diarrea o colitis de Grado 4, se debe suspender permanentemente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
Se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag en casos de diarrea o colitis de Grado 3 e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag
tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.
En el caso de diarrea o colitis de Grado 2, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag. Si persiste la diarrea o la colitis, se debe manejar con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si es necesario. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis de corticosteroides a una dosis equivalente
de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con
Opdualag.

Hepatitis inmuno-relacionada

Se ha observado hepatitis grave con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatitis, tales como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total. Se deben descartar etiologías infecciosas y relacionadas con la enfermedad.
En el caso de aumentos de AST o ALT a más de 5 veces el LSN, independientemente del valor basal, aumentos de bilirrubina total a más de 3 veces el LSN, o aumento simultáneo de AST o ALT a más de
3 veces el LSN y de bilirrubina total a más de 2 veces el LSN, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag y se debe iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso de aumentos de AST/ALT a más de 3 y hasta 5 veces el LSN, o aumentos de la bilirrubina total a más de 1,5 y hasta 3 veces el LSN, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag. Si las elevaciones en estos parámetros de laboratorio persisten, se deben manejar con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si es necesario. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis de corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.

Nefritis e insuficiencia renal inmuno-relacionadas

Se han observado nefritis e insuficiencia renal grave con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de nefritis o insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina sérica. Se deben descartar etiologías relacionadas con la enfermedad.
En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 4, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente
de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 2 o 3, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente
de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis de corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona
y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.

Endocrinopatías inmuno-relacionadas

Se han observado endocrinopatías graves, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia corticosuprarrenal secundaria), hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo) y diabetes mellitus con nivolumab en combinación con relatlimab. Se han observado casos de cetoacidosis diabética con nivolumab en monoterapia y se podrían producir potencialmente con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8).
Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de endocrinopatías y para detectar hiperglucemias y cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado en base a la evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que se haya identificado otra etiología alternativa, los signos
y síntomas de endocrinopatías se deben considerar inmuno-relacionados.

Disfunción tiroidea

En el caso de hipotiroidismo sintomático, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuese necesario. En el caso de hipertiroidismo sintomático, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento antitiroideo si fuese necesario. Si se sospecha de inflamación aguda del tiroides, también se debe considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si es necesario. La monitorización de la función tiroidea se debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag por hipertiroidismo o hipotiroidismo que puedan resultar potencialmente mortales (Grado 4).

Insuficiencia suprarrenal

Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag por insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). En el caso de insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado 2, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento fisiológico de sustitución con corticosteroides si fuese necesario. La monitorización de la función suprarrenal y de los niveles hormonales se debe continuar para asegurar que se ha utilizado el
tratamiento de sustitución con corticosteroides adecuado.

Hipofisitis

Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag en caso de hipofisitis que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). En el caso de hipofisitis sintomática de Grado 2 o 3, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento de sustitución hormonal si fuese necesario. Si se sospecha inflamación aguda de la glándula pituitaria, también se debe considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si es necesario. La monitorización de la función de la hipófisis
y de los niveles hormonales se debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado.

Diabetes mellitus

En el caso de diabetes sintomática, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento de sustitución con insulina si fuese necesario. La monitorización de la glucosa en sangre se debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag en caso de diabetes que pueda resultar potencialmente mortal.

Reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas

Se ha observado erupción grave con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag si se produce erupción de Grado 3 y suspender de forma permanente en caso de erupciones de Grado 4. Las erupciones graves se deben manejar con dosis altas de corticosteroides equivalentes a dosis de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
Se han observado casos raros de SSJ y NET, algunos de ellos con desenlace mortal, con nivolumab en monoterapia y se podrían producir potencialmente con nivolumab en combinación con relatlimab. Si existe sospecha de síntomas o signos de SSJ o NET, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag y se debe derivar al paciente a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma SSJ o NET con el uso de Opdualag, se recomienda la suspensión permanente del tratamiento (ver sección 4.2).
Se debe actuar con precaución cuando se considere el uso de Opdualag en un paciente que haya experimentado previamente reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales tras un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.

Miocarditis inmuno-relacionada

Se ha observado miocarditis inmuno-relacionada grave con nivolumab en combinación con relatlimab. El diagnóstico de miocarditis requiere un alto índice de sospecha. Se debe evaluar a los pacientes con síntomas cardiacos o cardio-pulmonares para detectar una posible miocarditis. Si se sospecha de miocarditis, se debe iniciar precozmente tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (prednisona
de 1 a 2 mg/kg/día o metilprednisolona de 1 a 2 mg/kg/día) y solicitar lo antes posible una consulta
con cardiología para realizar las pruebas diagnósticas de acuerdo a las guías clínicas vigentes. Una vez establecido el diagnóstico de miocarditis, se debe suspender temporal o permanentemente el tratamiento con Opdualag como se describe a continuación.
En el caso de miocarditis de Grado 3 o 4, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona (ver sección 4.2).
Para miocarditis de Grado 2, se debe suspender temporalmente la administración de Opdualag e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca mejoría, se puede considerar reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis de corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag (ver sección 4.2).

Otras reacciones adversas inmuno-relacionadas

Las siguientes reacciones adversas inmuno-relacionadas clínicamente significativas se han notificado en raras ocasiones en pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab: uveítis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, miositis/rabdomiólisis, encefalitis, anemia hemolítica y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).
Las siguientes reacciones adversas inmuno-relacionadas adicionales clínicamente significativas se han notificado en raras ocasiones con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con otros agentes aprobados: desmielinización, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis del nervio facial y del nervio abducente), miastenia gravis, síndrome miasténico, meningitis aséptica, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, hipoparatiroidismo y cistitis no infecciosa.
En el caso de sospechas de reacciones adversas inmuno-relacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar su etiología o excluir otras causas. En función de la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag y administrar corticosteroides. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag si se produce cualquier reacción adversa inmuno-relacionada grave recurrente y ante cualquier reacción adversa inmuno-relacionada que pueda ser potencialmente mortal.

Otras advertencias y precauciones importantes, incluidos efectos de clase

Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de PD-1. El tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.
Se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) con nivolumab en monoterapia, nivolumab en combinación con relatlimab y nivolumab en combinación con otros agentes, con la notificación de un acontecimiento mortal con nivolumab en combinación con relatlimab. Se debe tener precaución al administrar nivolumab en combinación con relatlimab. Si se confirma LHH, se debe suspender la administración de nivolumab en combinación con relatlimab y se debe iniciar el tratamiento para la LHH.
Se han notificado casos de inicio rápido y graves de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en pacientes tratados con nivolumab antes o después de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH), algunos de ellos con resultado mortal. El tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab puede aumentar el riesgo de EICH grave y de muerte en pacientes que tuvieron un TPH alogénico previo, principalmente en aquellos con antecedentes previos de EICH. En estos pacientes se debe valorar el beneficio del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab frente al posible riesgo.

Reacciones a la perfusión

Se han notificado reacciones graves a la perfusión en los ensayos clínicos de nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). En caso de una reacción a la perfusión grave o que pueda resultar potencialmente mortal, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag y administrar tratamiento médico adecuado. Los pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas pueden recibir Opdualag con una estrecha monitorización y tratamiento preventivo de acuerdo a las guías locales de tratamiento profiláctico de las reacciones a la perfusión.

Pacientes excluidos del ensayo clínico pivotal de melanoma avanzado

Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requerían tratamiento sistémico con medicamentos inmunosupresores o corticosteroides a dosis moderadas o altas, melanoma uveal, metástasis leptomeníngeas o cerebrales activas o sin tratar y pacientes con antecedentes de miocarditis, niveles elevados de troponina >2 veces el LSN o una puntuación del
estado funcional ECOG ≥ 2, fueron excluidos del ensayo clínico pivotal de nivolumab en combinación con relatlimab. En ausencia de datos, nivolumab en combinación con relatlimab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el potencial
beneficio/riesgo para cada paciente individual.

Tarjeta de información para el paciente

El prescriptor debe discutir con el paciente los riesgos del tratamiento con Opdualag. Se le proporcionará al paciente la tarjeta de información para el paciente y se le indicará que la lleve consigo en todo momento.

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Nivolumab y relatlimab son anticuerpos monoclonales humanos y, por tanto, no se han realizado estudios de interacciones. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de principios activos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de relatlimab o nivolumab.
No se espera que nivolumab y relatlimab afecten a la farmacocinética de otros principios activos que son metabolizados por las enzimas del CYP, dada la falta de modulación significativa de citoquinas por nivolumab y relatlimab y, por tanto, la falta de efecto sobre la expresión de la enzima del citocromo P450.

Inmunosupresión sistémica

Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores, antes de comenzar tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab, debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab para tratar las reacciones adversas inmuno-relacionadas.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

No se recomienda el uso de Opdualag en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo. Se deben utilizar
métodos anticonceptivos efectivos al menos hasta los 5 meses siguientes a la última dosis de
Opdualag.

Embarazo

Existen datos limitados relativos al uso de nivolumab en combinación con relatlimab en mujeres embarazadas. En base a su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, nivolumab en combinación con relatlimab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los estudios en animales a los que se administró nivolumab han mostrado toxicidad embriofetal (ver
sección 5.3). Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria y nivolumab y relatlimab son IgG4; por tanto, nivolumab y relatlimab tienen el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda el uso de Opdualag durante el embarazo ni en las mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo.

Lactancia

Se desconoce si nivolumab y/o relatlimab se excretan en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento y que disminuyen a concentraciones bajas poco después; en consecuencia, no se puede excluir el riesgo para los lactantes durante este breve periodo. Después de este periodo, Opdualag se podría usar durante la lactancia si es clínicamente necesario.

Fertilidad

No se han realizado estudios que evalúen el efecto de nivolumab y/o relatlimab sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de nivolumab y/o relatlimab sobre la fertilidad masculina y femenina.

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

La influencia de Opdualag sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debido a las posibles reacciones adversas como fatiga y mareo (ver sección 4.8), se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas hasta que estén seguros de que Opdualag no les afecta de forma negativa.

  4.8 - Reacciones Adversas de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Resumen del perfil de seguridad

Nivolumab en combinación con relatlimab se asocia con reacciones adversas inmuno-relacionadas
(ver más adelante “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”). Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.
Las reacciones adversas más frecuentes son fatiga (41%), dolor musculoesquelético (32%), erupción (29%), artralgia (26%), diarrea (26%), prurito (26%), cefalea (20%), náuseas (19%), tos (16%), disminución del apetito (16%), hipotiroidismo (16%), dolor abdominal (14%), vitíligo (13%), pirexia (12%), estreñimiento (11%), infección del tracto urinario (11%), disnea (10%) y vómitos (10%).
Las reacciones adversas graves más frecuentes son insuficiencia suprarrenal (1,4%), anemia (1,4%), dolor de espalda (1,1%), colitis (1,1%), diarrea (1,1%), miocarditis (1,1%), neumonía (1,1%) e infección del tracto urinario (1,1%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 en pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) fue del 43% para pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab y del 35% para pacientes tratados con nivolumab.

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de nivolumab en combinación con relatlimab se ha evaluado en 355 pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) (ensayo CA224047). Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos de pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, con una mediana de seguimiento de 19,94 meses, se presentan en la Tabla 2. Las frecuencias indicadas anteriormente y en la Tabla 2 se basan en las frecuencias de acontecimientos
adversos por todas las causas. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y
sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes
(≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras
(< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2: Reacciones adversas en ensayos clínicos

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	infección del tracto urinario
Frecuentes	infección del tracto respiratorio superior
Poco frecuentes	foliculitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	anemiaa, linfopeniaa, neutropeniaa, leucopeniaa
Frecuentes	trombocitopeniaa, eosinofilia
Poco frecuentes	anemia hemolítica
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes	hipotiroidismo
Frecuentes	insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, hipertiroidismo, tiroiditis
Poco frecuentes	hipopituitarismo, hipogonadismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	disminución del apetito
Frecuentes	diabetes mellitus, hipoglucemiaa, disminución de peso, hiperuricemia, hipoalbuminemia, deshidratación
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	estado confusional
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	cefalea
Frecuentes	neuropatía periférica, mareo, disgeusia
Poco frecuentes	encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, neuritis óptica
Trastornos oculares
Frecuentes	uveítis, alteración visual, ojo seco, aumento del lagrimeo
Poco frecuentes	enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, hiperemia ocular
Trastornos cardiacos
Frecuentes	miocarditis
Poco frecuentes	derrame pericárdico
Trastornos vasculares
Frecuentes	flebitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes	disnea, tos
Frecuentes	neumonitisb, congestión nasal
Poco frecuentes	asma
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, entreñimiento
Frecuentes	colitis, pancreatitis, gastritis, disfagia, estomatitis, boca seca
Poco frecuentes	esofagitis
Raros	insuficiencia pancreática exocrina
Frecuencia no conocida	enfermedad celíaca
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	hepatitis
Poco frecuentes	colangitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	erupción, vitíligo, prurito
Frecuentes	alopecia, queratosis liquenoide, reacción de fotosensibilidad, piel seca
Poco frecuentes	penfigoide, psoriasis, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	dolor musculoesquelético, artralgia
Frecuentes	artritis, espasmos musculares, debilidad muscular
Poco frecuentes	miositis, síndrome de Sjögren, polimialgia reumática, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	fallo renal, proteinuria
Poco frecuentes	nefritis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes	azoospermia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga, pirexia
Frecuentes	edema, síndrome pseudogripal, escalofríos
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes	aumento de la ASTa, aumento de la ALTa, hiponatremiaa, aumento de la creatininaa, aumento de la fosfatasa alcalinaa, hiperpotasemiaa, hipocalcemiaa, hipomagnesemiaa, hipercalcemiaa, hipopotasemiaa
Frecuentes	aumento de la bilirrubinaa, hipernatremiaa, hipermagnesemiaa, aumento de la troponina, aumento de la gamma-glutamil transferasa, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la lipasa, aumento de la amilasa
Poco frecuentes	aumento de la proteína C reactiva, aumento de la velocidad de sedimentación de glóbulos rojos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes	reacción relacionada con la perfusión

a Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron empeoramiento de los valores basales de laboratorio.

b Se ha notificado un caso mortal en el ensayo clínico.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Neumonitis inmuno-relacionada

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar en el 5,1% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 0,8%. Se produjeron acontecimientos mortales en el 0,28% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 28 semanas
(rango: 3,6-94,4). La resolución se produjo en el 83,3% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,0 semanas (rango: 2,1-29,7+). La neumonitis inmuno-relacionada motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,7% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 55,6% de los pacientes con neumonitis inmuno-relacionada.

Colitis inmuno-relacionada

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo diarrea, colitis o defecación frecuente en el 15,8% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 2,0%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 14 semanas (rango: 0,1-95,6). La resolución se produjo en el 92,7% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de
3,9 semanas (rango: 0,1-136,9+). La colitis inmuno-relacionada motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 2,0% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el
33,9% de los pacientes con colitis inmuno-relacionada.

Hepatitis inmuno-relacionada

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron anomalías en las pruebas de función hepática en el 13,2% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de
Grado 3/4 fue del 3,9%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 11 semanas (rango:
2,0-144,9). La resolución se produjo en el 78,7% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 1,0-88,1+). La hepatitis inmuno-relacionada motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 2,0% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas en el 38,3% de los pacientes con hepatitis inmuno-relacionada.

Nefritis e insuficiencia renal inmuno-relacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo nefritis o insuficiencia renal en el 4,5% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 1,4%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 21 semanas (rango: 1,9-127,9). La resolución se produjo en el 81,3% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 8,1 semanas (rango:
0,9-91,6+). La nefritis y la insuficiencia renal inmuno-relacionada motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,1% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el
25,0% de los pacientes con nefritis e insuficiencia renal inmuno-relacionadas.

Endocrinopatías inmuno-relacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron endocrinopatías en el 26% de los pacientes.
Se produjeron trastornos de la función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, en el
20,8% de los pacientes. No hubo casos de trastorno de la función tiroidea de Grado 3/4. Se produjo insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia corticosuprarrenal aguda) en el 4,8% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de insuficiencia suprarrenal de Grado 3/4 fue del 1,4%.
No hubo casos de hipopituitarismo de Grado 3/4. Se produjo hipofisitis en el 1,1% de los pacientes. La incidencia de hipofisitis de Grado 3/4 fue del 0,3%. Se produjo diabetes mellitus (incluyendo diabetes
mellitus tipo 1) en el 0,3% de los pacientes. La incidencia de diabetes mellitus de Grado 3/4 fue del
0,3%.
La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 13 semanas (rango: 1,0-73,0). La resolución se produjo en el 27,7% de los pacientes. El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 a
176,0+ semanas. Las endocrinopatías inmuno-relacionadas motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,1% de los pacientes y requirió la
administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el
7,4% de los pacientes con endocrinopatías inmuno-relacionadas.

Reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo erupción, incluyendo prurito y vitíligo, en el 45,1% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del
1,4%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8 semanas (rango: 0,1-116,4). La resolución se produjo en el 47,5% de los pacientes. El tiempo hasta la resolución varió de 0,1 a 166,9+ semanas. Las reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 0,3% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el
3,8% de los pacientes con reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas.

Miocarditis inmuno-relacionada

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo miocarditis en el
1,4% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 0,6%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 4,14 semanas (rango: 2,1-6,3). La resolución se produjo en el 100% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 3 semanas (rango: 1,9-14,0). La miocarditis motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,4% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas
(≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 100% de los pacientes con miocarditis inmuno-relacionada.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión en el 6,8% de los pacientes. Todos los acontecimientos fueron de Grado 1/2.

Anomalías de laboratorio

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 3,6% para anemia, 5,2% para linfopenia, 0,3% para neutropenia, 0,6% para aumento de la fosfatasa alcalina, 2,9% para aumento de la AST, 3,5% para aumento de la ALT, 0,3% para aumento de la bilirrubina total, 0,9% para aumento de la creatinina, 1,5% para hiponatremia, 1,8% para hiperpotasemia, 0,3% para hipopotasemia, 0,9% para hipercalcemia, 0,6% para hipocalcemia; 0,9% para hipermagnesemia y 0,6% para hipomagnesemia.

Inmunogenicidad

En el ensayo CA224047, entre los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos
anti-medicamento, la incidencia de anticuerpos anti-relatlimab y de anticuerpos neutralizantes frente a relatlimab surgidos durante el tratamiento en el grupo de Opdualag fueron del 5,6% (17/301) y del
0,3% (1/301), respectivamente. La incidencia de anticuerpos anti-nivolumab y de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab surgidos durante el tratamiento en el grupo de Opdualag fueron del
4,0% (12/299) y del 0,3% (1/299), respectivamente, lo que fue similar a lo observado en el grupo de nivolumab (6,7% [19/283] y 0,4% [1/283], respectivamente). No se observaron indicios de alteración del perfil farmacocinético, de la eficacia o de la seguridad con el desarrollo de anticuerpos
anti-nivolumab o anti-relatlimab.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En general, no se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada
(≥ 65 años de edad) y pacientes más jóvenes (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

En caso de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones adversas e instaurar tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01FY02.

Mecanismo de acción

Opdualag es una combinación de dosis fija (CDF) de nivolumab, un inhibidor del receptor de muerte programada-1 (anti-PD-1) y relatlimab, un inhibidor del gen de activación de linfocitos-3
(anti-LAG-3).
La unión de los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2) al receptor PD-1 que se encuentra en los linfocitos T, inhibe la proliferación de los linfocitos T y la producción de citoquinas. En algunos tumores se produce un incremento de la expresión de los ligandos de PD-1 y la señalización a través de esta vía puede contribuir a la inhibición de la vigilancia inmunológica de tumores mediada por los linfocitos T activos. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que se une al receptor
PD-1, bloquea la interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 y reduce la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por la vía de PD-1, incluida la respuesta inmunológica antitumoral. En modelos de tumores de ratones singénicos, el bloqueo de la actividad de PD-1 produjo una disminución del crecimiento del tumor.
Relatlimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que se une al receptor LAG-3, bloquea su interacción con sus ligandos, incluido el MHC II, y reduce la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por la vía de LAG-3. El antagonismo de esta vía favorece la proliferación de los linfocitos T y la secreción de citoquinas.
La combinación de nivolumab (anti-PD-1) y relatlimab (anti-LAG-3) da lugar a un aumento de la
activación de linfocitos T en comparación con la actividad de cualquiera de los dos anticuerpos por sí solos. En modelos murinos de tumores singénicos, el bloqueo de LAG-3 potencia la actividad antitumoral del bloqueo de PD-1, inhibiendo el crecimiento tumoral y favoreciendo la regresión del tumor.

Eficacia clínica y seguridad

Ensayo de fase 2/3 aleatorizado de nivolumab en combinación con relatlimab frente a nivolumab en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que no han recibido tratamiento previo (CA224047)

La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con relatlimab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico que no han recibido tratamiento previo se evaluaron en un ensayo de fase 2/3, aleatorizado y doble ciego (CA224047). En el ensayo se incluyeron pacientes con
una puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1 y melanoma en estadio III (irresecable) o estadio IV confirmado histológicamente según el American Joint Committee on Cancer (AJCC), versión 8. Los pacientes podían haber recibido previamente tratamiento adyuvante o neoadyuvante para el melanoma (se permitió tratamiento anti-PD-1, anti-CTLA-4 o BRAF-MEK siempre que hubieran transcurrido al menos 6 meses entre la última dosis del tratamiento y la fecha de la recurrencia; se permitió el tratamiento con interferón siempre que la última dosis se hubiera administrado al menos 6 semanas antes de la aleatorización). Se excluyeron del estudio a los pacientes con enfermedad autoinmune activa, antecedentes de miocarditis, niveles elevados de troponina > 2 veces el LSN, o una puntuación del
estado funcional ECOG ≥ 2, condiciones médicas que requerían tratamiento sistémico con medicamentos inmunosupresores o corticosteroides a dosis moderadas o altas, melanoma uveal y metástasis leptomeníngeas o cerebrales activas o sin tratar (ver sección 4.4).
Se aleatorizaron un total de 714 pacientes para recibir nivolumab en combinación con relatlimab
(n = 355) o nivolumab (n = 359). Los pacientes del grupo de la combinación recibieron 480 mg de nivolumab/160 mg de relatlimab durante 60 minutos cada 4 semanas. Los pacientes del grupo de nivolumab recibieron 480 mg de nivolumab cada 4 semanas. La aleatorización se estratificó por expresión de PD-L1 en el tumor (≥ 1% frente a < 1%) usando el test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx y expresión de LAG-3 (≥ 1% frente a < 1%) determinada mediante un ensayo de IHC de LAG-3 validado analíticamente, por estado de mutación BRAF V600 y por estadio M según el sistema de estadificación de la AJCC versión 8 (M0/M1cualquiera[0] frente a M1cualquiera[1]). Los pacientes
recibieron tratamiento hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las evaluaciones del tumor según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1,
se realizaron 12 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 8 semanas hasta la semana 52 y posteriormente cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o suspensión de tratamiento, lo que ocurriera más tarde. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión determinada por un comité de revisión central independiente y ciego (BICR, por sus siglas en inglés). Las variables secundarias de eficacia fueron la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta global (TRG) determinadas por el BICR. El orden de análisis estadístico jerárquico fue la SLP seguido de la SG y después la TRG. Las variables primarias y secundarias se evaluaron en la
población con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés). No se realizaron análisis formales de la TRG, puesto que la comparación formal de la SG no fue estadísticamente significativa.
Las características basales de la población con intención de tratar estaban equilibradas en los dos grupos. La mediana de edad fue 63 años (rango: 20-94) con un 47% ≥ 65 años de edad y un 19% ≥ 75 años de edad. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (97%) y varones (58%). El nivel basal del
estado funcional ECOG fue 0 (67%) o 1 (33%). En el momento de entrar en el estudio, la mayoría de los pacientes tenían una enfermedad en estadio IV según el AJCC (92%); el 38,9% tenía enfermedad M1c,
el 2,4% tenía enfermedad M1d, el 8,7% había recibido tratamiento sistémico previo, el 36% tenía un nivel basal de LDH por encima del LSN. El 39% de los pacientes tenía melanoma con mutación BRAF positiva, el 75% de los pacientes tenían expresión de LAG-3 ≥ 1% y el 41% de los pacientes tenían expresión de PD-L1 ≥ 1% en la membrana celular del tumor. Entre los pacientes con expresión cuantificable de PD-L1 en el tumor, la distribución de los pacientes estaba equilibrada en los dos grupos
de tratamiento. Las características demográficas y basales de la enfermedad en los pacientes con
expresión de PD-L1 < 1% estaban generalmente equilibradas en los grupos de tratamiento.
En el análisis primario de la población con intención de tratar con una mediana de seguimiento de
13,21 meses (rango: 0-33,1 meses), se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLP, con una mediana de SLP de 10,12 meses en el grupo de nivolumab en combinación con relatlimab en comparación con 4,63 meses en el grupo de nivolumab (HR = 0,75; IC 95%: 0,62; 0,92; p = 0,0055). En el momento del análisis final preespecificado de la SG en la población con intención de tratar, con una mediana de seguimiento de 19,3 meses, la SG no fue estadísticamente significativa (HR = 0,80; IC 95%: 0,64, 1,01).

Análisis de subgrupos preespecificados por expresión de PD-L1 < 1%

Los resultados clave de eficacia para el subgrupo de pacientes con expresión de PD-L1 < 1% en el tumor de un análisis exploratorio con una mediana de seguimiento de 17,78 meses (rango: 0,26-40,64 meses) se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultados de eficacia en pacientes con expresión de PD-L1 < 1% en las células tumorales (CA224047)

Supervivencia libre de progresión

nivolumab + relatlimab

(n = 209)

nivolumab

(n = 212)

Hazard ratio (IC 95%)a 0,68 (0,53; 0,86)

Mediana en meses

(IC 95%)

6,7 (4,7; 12,0)

3,0 (2,8; 4,5)

Tasa (IC 95%) a los 12 meses 42,3 (35,1; 49,4)

26,9 (20,9; 33,3)

Supervivencia globalb

Hazard ratio (IC 95%)a 0,78 (0,59; 1,04)

Mediana en meses

(IC 95%)

NA (27,4; NA)

27,0 (17,1; NA)

Tasa (IC 95%) a los 12 meses 73,9 (67,4; 79,4)

Tasa (IC 95%) a los 24 meses 59,6 (52,2; 66,2)

67,4 (60,6; 73,3)

53,1 (45,8; 59,9)

Tasa de respuesta global (%) 36,4 24,1

(IC 95%) (29,8; 43,3) (18,5; 30,4) Tasa de respuesta completa (%) 25 (12,0) 20 (9,4) Tasa de respuesta parcial (%) 51 (24,4) 31 (14,6) Tasa de enfermedad estable (%) 41 (19,6) 31 (14,6)

a Hazard ratio basado en un modelo no estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

b Los resultados de la SG aún no son maduros.

Mediana del seguimiento: 17,78 meses.

NA = no alcanzada.

Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP y la SG en pacientes con expresión de PD-L1 < 1% en las células tumorales se presentan en las Figuras 1 y 2, respectivamente.

Figura 1: Curvas de Kaplan Meier de la SLP en pacientes con expresión de PD-L1 < 1% en las células tumorales (CA224047)

Supervivencia libre de progresión por BICR (meses) Número de sujetos en riesgo

????	Nivolumab/relatlimab (acontecimientos: 124/209), mediana (IC 95%): 6,67 meses (4,67, 11,99)
- - -?- - -	Nivolumab (acontecimientos: 155/212), mediana (IC 95%): 2,96 meses (2,79, 4,50)

Figura 2: Curvas de Kaplan Meier de la SG en pacientes con expresión de PD-L1 < 1% en las células tumorales (CA224047)

Supervivencia global (meses) Número de sujetos en riesgo

????	Nivolumab/relatlimab (acontecimientos: 89/209), mediana (IC 95%): NA (27,43, NA)
- - -?- - -	Nivolumab (acontecimientos: 104/212), mediana (IC 95%): 27,04 meses (17,12, NA)

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

La farmacocinética (FC) de relatlimab tras la administración de nivolumab en combinación con relatlimab se caracterizó en pacientes con diferentes tumores que habían recibido dosis de relatlimab de 20 a 800 mg cada 2 semanas y de 160 a 1 440 mg cada 4 semanas en monoterapia o en combinación con dosis de nivolumab de 80 o 240 mg cada 2 semanas o de 480 mg cada 4 semanas.
Las concentraciones de relatlimab en estado estacionario alcanzaron a las 16 semanas con una pauta de cada 4 semanas y la acumulación sistémica fue de 1,9 veces. La concentración media (Cmed) de relatlimab después de la primera dosis aumentó de forma proporcional a las dosis ≥ 160 mg cada
4 semanas.

Tabla 4: Media geométrica (CV%) de las exposiciones de nivolumab y relatlimab en estado estacionario tras la administración de la combinación de dosis fija de

480 mg de nivolumab y 160 mg de relatlimab cada 4 semanas

	Cmáx (μg/ml)	Cmín (μg/ml)	Cmed (μg/ml)
Relatlimab	62,2 (30,1)	15,3 (64,3)	28,8 (44,8)
Nivolumab	187 (32,9)	59,7 (58,6)	94,4 (43,3)

Según los análisis de FC poblacional, se predijo que la perfusión de la CDF de nivolumab y relatlimab con una duración de 30 min y 60 min produciría exposiciones similares (diferencia < 1%) de nivolumab y relatlimab.
En el ensayo CA224047, la media geométrica de la Cmín en estado estacionario en el grupo de nivolumab en combinación con relatlimab fue similar a la del grupo de nivolumab, con un cociente medio geométrico de 0,931 (IC 95%: 0,855-1,013).

Distribución

El valor de la media geométrica (CV%) del volumen de distribución de nivolumab en estado estacionario es de 6,65 l (19,2%) y el de relatlimab es de 6,65 l (19,8%).

Biotransformación

Nivolumab y relatlimab son anticuerpos monoclonales (MA, por sus siglas en inglés) IgG4 terapéuticos que se espera sean catabolizados en péptidos pequeños, aminoácidos e hidratos de carbono pequeños por los lisosomas o mediante endocitosis mediada por receptor.

Eliminación

El aclaramiento en estado estacionario de nivolumab es un 21,1% menor (media geométrica [CV%]:
7,57 ml/h [40,1%]) que el aclaramiento después de la primera dosis (9,59 ml/h [40,3%]) y la semivida terminal (t1/2) es de 26,5 días (36,4%).
El aclaramiento en estado estacionario de relatlimab es un 9,7% menor (media geométrica [CV%]:
5,48 ml/h [41,3%]) que el aclaramiento después de la primera dosis (6,06 ml/h [38,9%]). Tras la administración de 160 mg de relatlimab y de 480 mg de nivolumab cada 4 semanas, la media geométrica (CV%) de la semivida efectiva (t1/2) de relatlimab es de 26,2 días (37%).

Poblaciones especiales

Un análisis de FC poblacional sugirió que los siguientes factores no tenían efectos clínicamente importantes sobre el aclaramiento de nivolumab y relatlimab: edad (rango: 17 a 92 años), sexo (varones [1 056] y mujeres [657]) o raza (caucásica [1 655], afroamericana [167] y asiática [41]). El peso corporal (rango: 37 a 170 kg) fue una covariable significativa en la FC de nivolumab y relatlimab, aunque no existe un impacto clínicamente relevante según el análisis de la respuesta a la
exposición.

Población pediátrica

Los datos limitados sugieren que el aclaramiento y el volumen de distribución de nivolumab en sujetos adolescentes con tumores sólidos fueron un 36% y un 16% menores, respectivamente, que los de pacientes adultos de referencia. Se desconoce si ocurre lo mismo con los pacientes de melanoma y si
el aclaramiento y el volumen de distribución de relatlimab también son menores en adolescentes que en adultos. Sin embargo, según las simulaciones de FC poblacional, se espera que la exposición de nivolumab y relatlimab en adolescentes que pesan al menos 30 kg resulte en una seguridad y eficacia similar a la de adultos del mismo peso, a la misma dosis recomendada.

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal en el aclaramiento de nivolumab y relatlimab se evaluó mediante un análisis de FC poblacional en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con los pacientes con una función renal normal. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de nivolumab o relatlimab entre pacientes con insuficiencia renal y pacientes con una función renal normal.

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática en el aclaramiento de nivolumab y relatlimab se evaluó mediante un análisis de FC poblacional en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [BT] menor o igual al límite superior de normalidad [LSN] y AST mayor que el LSN o BT 1 a 1,5 veces mayor que el LSN y cualquier valor de AST) o insuficiencia hepática moderada (BT 1,5 a 3 veces mayor que el LSN y cualquier valor de AST) en comparación con los pacientes con una función
hepática normal. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de nivolumab o relatlimab entre pacientes con insuficiencia hepática y pacientes con una función hepática normal.

Inmunogenicidad

La baja tasa de incidencia observada de anticuerpos anti-nivolumab surgidos durante el tratamiento y anticuerpos anti-relatlimab surgidos durante el tratamiento no tuvieron efectos sobre la FC de nivolumab y relatlimab.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Nivolumab en combinación con relatlimab

No se han realizado estudios en animales con nivolumab en combinación con relatlimab para evaluar la posible carcinogenicidad, genotoxicidad o toxicidad reproductiva y durante el desarrollo.
En un estudio de 1 mes de duración en monos a los que se administraron nivolumab y relatlimab, se observó inflamación en el sistema nervioso central (plexo coroideo, vasculatura, meninges, médula espinal) y el aparato reproductor (epidídimo, vesículas seminales y testículos). Aunque no se han establecido márgenes de seguridad para estos efectos con la combinación, se produjeron a dosis que suponen niveles de exposición significativamente más altos a los alcanzados en los pacientes (13 veces en el caso de nivolumab y 97 veces en el caso de relatlimab).

Relatlimab

No se dispone de datos en animales sobre el efecto de relatlimab en el embarazo y la reproducción. En un estudio de toxicidad embriofetal en ratones usando anticuerpos anti-LAG3 murinos, no se observaron efectos maternos o en el desarrollo. No se han evaluado los efectos de relatlimab sobre el desarrollo prenatal y postnatal; sin embargo, en base al mecanismo de acción, el bloqueo de LAG-3 con relatlimab puede tener un efecto negativo similar al de nivolumab sobre el embarazo. No se han realizado estudios de fertilidad con relatlimab.

Nivolumab

Se ha demostrado en modelos murinos de embarazo que el bloqueo de la vía de PD-1/PD-L1 altera la tolerancia al feto e incrementa la pérdida del feto. Los efectos de nivolumab sobre el desarrollo prenatal y postnatal se evaluaron en monos que recibieron nivolumab dos veces a la semana desde el inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto, a niveles de exposición 8 o 35 veces superiores a los observados a la dosis clínica de 3 mg/kg de nivolumab (de acuerdo al AUC). Hubo un aumento dosis-dependiente en pérdidas de fetos y un incremento de la mortalidad neonatal, al inicio del tercer trimestre.
La progenie restante de las hembras tratadas con nivolumab sobrevivió a la terminación programada, sin signos clínicos, alteraciones respecto al desarrollo normal, efectos en el peso de los órganos o cambios patológicos macroscópicos o microscópicos asociados al tratamiento. Los resultados de los índices de crecimiento, así como de los parámetros teratogénicos, neuroconductuales, inmunológicos y de patología clínica a lo largo de un periodo postnatal de 6 meses, fueron comparables a los del grupo control. Sin embargo, en base al mecanismo de acción, la exposición del feto a nivolumab y, de forma similar, a relatlimab puede aumentar el riesgo de desarrollar alteraciones inmuno-relacionadas o alteraciones de la respuesta inmunitaria normal y se han notificado alteraciones inmuno-relacionadas
en ratones knockout PD-1 y PD-1/LAG-3. No se han realizado estudios de fertilidad con nivolumab.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Histidina
Hidrocloruro de histidina monohidrato
Sacarosa
Ácido pentético (ácido dietilentriaminopentaacético) Polisorbato 80 (E433)
Agua para preparaciones inyectables

  6.2 - Incompatibilidades de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Opdualag no se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos.

  6.3 - Período de validez de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Vial sin abrir

3 años

Tras la preparación de la perfusión

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso desde el momento de la preparación, como se describe a continuación (los tiempos incluyen el período de administración):

	Estabilidad física y química en uso Almacenamiento entre Almacenamiento a temperatura
Preparación de la perfusión	2 °C y 8 °C protegida de la luz	ambiente (≤ 25 °C) y expuesta a la luz ambiental
Perfusión sin diluir o diluida con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)	30 días		24 horas (del total de los 30 días de almacenamiento)
Diluida con solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5%)	7 días		24 horas (del total de 7 días de almacenamiento)

Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión, con independencia del diluyente utilizado, se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas entre 2 °C y 8 °C, a menos que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas (ver sección 6.6).

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Los viales sin abrir se pueden conservar a temperatura ambiente controlada (no superior a 25 °C)
durante un máximo de 72 horas.
Para las condiciones de conservación tras la preparación de la perfusión, ver sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Envase de un vial de 25 ml (vidrio de Tipo I), con un tapón (caucho de butilo revestido) y un sello de aluminio de tipo flip-off de color amarillo. Cada vial contiene 21,3 ml de solución, lo que incluye un sobrellenado de 1,3 ml.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de OPDUALAG 240 mg/80 mg Concentrado para sol. para perfusión

Opdualag se suministra en un vial de dosis única y no contiene ningún conservante. La preparación debe ser realizada por personal cualificado de acuerdo con la normativa de buenas prácticas, especialmente con respecto a la asepsia.
Opdualag se puede utilizar para la administración intravenosa:

? sin dilución, después de transferir a un recipiente para perfusión utilizando una jeringa estéril adecuada; o

? tras su dilución de acuerdo a las siguientes instrucciones:

? la concentración final de la perfusión debe oscilar entre 3 mg/ml de nivolumab y

1 mg/ml de relatlimab y 12 mg/ml de nivolumab y 4 mg/ml de relatlimab.

? el volumen total de la perfusión no debe superar los 160 ml. Para pacientes cuyo peso sea menor de 40 kg, el volumen total de la perfusión no debe superar los 4 ml por kg de peso del paciente.

El concentrado de Opdualag se puede diluir con:

? solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de 9 mg/ml (0,9%); o

? solución inyectable de glucosa a una concentración de 50 mg/ml (5%).

Preparación de la perfusión

? Inspeccionar el concentrado de Opdualag para la detección de partículas o cambios de color.

No agitar el vial. Opdualag es una solución de transparente a opalescente, de incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas extrañas.

? Extraer el volumen necesario de concentrado de Opdualag empleando una jeringa estéril adecuada y transferir el concentrado a un envase estéril para administración intravenosa (acetato de etilvinilo [EVA], cloruro de polivinilo [PVC] o poliolefina).

? Si procede, diluir la solución de Opdualag con el volumen preciso de solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa a una concentración de 50 mg/ml (5%). Para facilitar la preparación, el concentrado también se puede pasar directamente a una bolsa pre-cargada que contiene el volumen adecuado de solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa a una concentración de 50 mg/ml (5%).

? Mezclar suavemente la perfusión por rotación manual. No agitar.

Administración

La perfusión de Opdualag no se debe administrar en forma de inyección en bolo intravenoso.
Administrar la perfusión de Opdualag por vía intravenosa durante un periodo de 30 minutos.
Se recomienda el uso de un equipo de perfusión y un filtro estéril en línea o adicional, no pirógeno y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2 μm a 1,2 μm).
La perfusión de Opdualag es compatible con contenedores de EVA, PVC y poliolefina, equipos de perfusión de PVC y filtros en línea con membranas de polietersulfona (PES), nailon y fluoruro de polivinilideno (PVDF) con tamaños de poro de 0,2 µm a 1,2 µm.
No administrar conjuntamente con otros medicamentos a través de la misma línea de perfusión.
Tras la administración de la dosis de Opdualag, purgar la vía con solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa a una concentración
de 50 mg/ml (5%).

Eliminación

No conservar la solución para perfusión no utilizada para un nuevo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlanda

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/22/1679/001

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

AUTORIZACIÓN

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.