TAKHZYRO 150 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA   

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

TAKHZYRO 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

Una unidad (vial o jeringa precargada) contiene 150 mg de lanadelumab* en 1 ml de solución.

TAKHZYRO 300 mg solución inyectable (jeringa precargada o vial)

Una unidad (jeringa precargada o vial) contiene 300 mg de lanadelumab* en 2 ml de solución.
*Lanadelumab se produce en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN
recombinante.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.
La solución es de incolora a amarillo pálido con aspecto transparente o levemente opalescente. La solución tiene un pH de aproximadamente 6.0 y una osmolalidad de aproximadamente
300 mOsm/kg.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

TAKHZYRO está indicado para la prevención rutinaria de las crisis recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes a partir de los 2 años de edad.

  4.2 - Posología y administración de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

 

  4.3 - Contraindicaciones de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad. En caso de reacción de hipersensibilidad grave, se debe suspender inmediatamente la administración de TAKHZYRO e instaurar el tratamiento apropiado.

General

TAKHZYRO no está destinado al tratamiento de crisis agudas de AEH. En caso de crisis intercurrente de AEH, se debe instaurar un tratamiento individualizado con un medicamento de rescate aprobado.
No se dispone de datos clínicos sobre el uso de lanadelumab en pacientes con AEH con actividad normal de C1-INH.

Interferencia con la prueba de coagulación

Lanadelumab puede aumentar el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) debido a una interacción de lanadelumab con la prueba de TTPa. Los reactivos utilizados en la prueba de TTPa inician la coagulación intrínseca mediante la activación de la calicreína plasmática en el sistema de contacto. La inhibición de la calicreína plasmática por parte de lanadelumab puede aumentar el TTPa en esta prueba. Ninguno de los incrementos de TTPa en pacientes tratados con TAKHZYRO se asoció a acontecimientos adversos de sangrado anormal. No se mostraron diferencias en el INR (International Normalized Ratio) entre los grupos de tratamiento.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por jeringa precargada o vial; esto es,
esencialmente “exento de sodio”.

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

No se han realizado estudios especializados de interacciones farmacológicas. De acuerdo a las características del lanadelumab, no se prevén interacciones farmacocinéticas con medicamentos de manera concomitante.
Como es de esperar, el uso concomitante del medicamento de rescate inhibidor de la C1 esterasa provoca un efecto aditivo sobre la respuesta del lanadelumab-cHMWK (cininógeno de alto peso molecular), de acuerdo al mecanismo de acción de lanadelumab y el inhibidor de la C1 esterasa (ver sección 5.1).

  4.6 - Embarazo y Lactancia de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de lanadelumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto a toxicidad para la reproducción o el desarrollo (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de lanadelumab durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si lanadelumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgGs se excretan en la leche materna durante los primeros días después del parto, reduciéndose a concentraciones bajas poco después; por tanto, no se puede descartar el riesgo para los niños alimentados con leche materna durante este breve periodo. Posteriormente, lanadelumab podría utilizarse durante la lactancia si fuera clínicamente necesario.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de lanadelumab sobre la fertilidad en seres humanos. Lanadelumab no tuvo efectos sobre la fertilidad de machos o hembras en macacos cangrejeros (ver sección 5.3).

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

La influencia de TAKHZYRO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

  4.8 - Reacciones Adversas de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa observada con mayor frecuencia (52,4 %) asociada a TAKHZYRO fue reacción en el lugar de inyección (RLI), incluyendo dolor en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección y hematoma en el lugar de inyección. De estas RLI, el 97 % eran de intensidad leve y el
90 % se resolvieron en 1 día después de la aparición, con una mediana de duración de 6 minutos.
Se observó reacción de hipersensibilidad (prurito leve y moderado, molestias y hormigueo en la lengua) (1,2 %), ver sección 4.4.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 2 se resumen las reacciones adversas observadas en el estudio HELP, que incluyó a
84 sujetos con AEH y que recibieron al menos una dosis de TAKHZYRO.
La frecuencia de las reacciones adversas indicadas en la tabla 2 se define utilizando la siguiente convención:
Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras
(≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000).

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas con lanadelumab

Clasificación de órganos y sistemas	Reacción adversa al fármaco	Frecuencia
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad*	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	Mareo	Frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción maculopapular	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en la zona de inyección**	Muy frecuentes
Exploraciones complementarias	Alanina aminotransferasa elevada, Aspartato aminotransferasa elevada	Frecuentes

*La hipersensibilidad incluye: prurito, molestias y hormigueo de la lengua.
**Las reacciones en la zona de inyección incluyen: dolor, eritema, equimosis, molestia, hematoma, hemorragia, prurito, hinchazón, induración, parestesia, reacción, calor, edema y erupción.
Los datos sobre seguridad disponibles de la extensión del estudio HELP son consistentes con los datos sobre seguridad del estudio HELP (que se describen en la tabla 2).

Población pediátrica

La seguridad de TAKHZYRO 300 mg/2 ml se evaluó en un subgrupo de 23 sujetos de entre 12 años y menores de 18 años en el estudio HELP y en la extensión del estudio HELP. En el estudio SPRING también se evaluó la seguridad de TAKHZYRO 150 mg/1 ml en 21 sujetos de 2 años a menores de 12 años (ver sección 5.1). Ningún sujeto menor de 3 años y medio recibió lanadelumab en el estudio. No se observaron reacciones adversas nuevas. Los resultados de seguridad y tolerancia en sujetos pediátricos fueron consistentes con los resultados generales del estudio para todos los sujetos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

No se han notificado casos de sobredosis. No hay información disponible para identificar signos y síntomas potenciales de sobredosis. Si se presentan síntomas, se recomienda administrar tratamiento sintomático. No se dispone de antídoto.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes hematológicos, medicamentos utilizados en angioedema hereditario, código ATC: B06AC05.

Mecanismo de acción

Lanadelumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano (IgG1/cadena ligera κ). Lanadelumab inhibe la actividad proteolítica de la calicreína plasmática. El aumento de la actividad de la calicreína plasmática provoca crisis de angioedema en pacientes con AEH mediante la proteólisis del cininógeno de alto peso molecular (HMWK por sus siglas en inglés) que genera escisión del HMWK (cHMWK por sus siglas en inglés) y bradicinina. Lanadelumab proporciona un control sostenido de la actividad de la calicreína plasmática y, por tanto, limita la generación de bradicinina en los pacientes con AEH.

Efectos farmacodinámicos

En pacientes adultos y adolescentes (de 12 años a menores de 18 años), la inhibición dependiente de la concentración de la calicreína plasmática, medida según la reducción de los niveles de cHMWK, se demostró tras la administración subcutánea de TAKHZYRO 150 mg cada 4 semanas, 300 mg cada
4 semanas o 300 mg cada 2 semanas en sujetos con AEH.
La relación PK-PD entre TAKHZYRO y la cHMWK se describe mediante un modelo farmacológico de exposición-respuesta indirecta. La tasa de formación de cHMWK se vio reducida de forma máxima en un 53,7 % con un CI50 de 5 705 ng/ml.
En niños de 2 años a menores de 6 años (150 mg cada 4 semanas) y de 6 años a menores de 12 años (150 mg cada 2 semanas), el cambio porcentual medio en los niveles de referencia de cHMWK fue similar al observado en pacientes adultos y adolescentes (de 12 años a menores de 18 años).

Eficacia clínica y seguridad

Estudio HELP

El estudio HELP fue un estudio multicéntrico aleatorizado con doble enmascaramiento, grupos paralelos y controlado con placebo en 125 (115 adultos y 10 adolescentes) sujetos con AEH sintomático de tipo I o II. Los sujetos fueron aleatorizados a 1 de 4 grupos de tratamiento paralelos, estratificados según la tasa basal de crisis, a razón de 3:2:2:2 (placebo, lanadelumab 150 mg cada
4 semanas, lanadelumab 300 mg cada 4 semanas o lanadelumab 300 mg cada 2 semanas por inyección subcutánea) durante las 26 semanas del periodo de tratamiento.
La mediana (intervalo) de edad de la población del estudio era de 42 (12 a 73) años, y 88 sujetos eran de sexo femenino (70 %). Se habían comunicado antecedentes de crisis de angioedema laríngeo en el
65 % (81/125) de los sujetos, y un 56 % (70/125) había recibido profilaxis a largo plazo. Durante el periodo de preinclusión, la tasa media de crisis era de 3,7 crisis/mes, donde un 52 % (65/125) de los
sujetos presentaban ≥ 3 crisis/mes.
Todos los grupos de tratamiento con TAKHZYRO produjeron reducciones estadísticamente significativas en la tasa media de crisis de AEH frente al placebo en todas las variables principal y secundarias en la población con intención de tratar (ITT) (tabla 3).

Tabla 3. Resultados de las medidas de eficacia primarias y secundarias; población ITT

Estadística de variablesa	Placebo (N = 41)	Lanadelumab
Estadística de variablesa	Placebo (N = 41)	150 mg cada 4 semanas (N = 28)	300 mg cada 4 semanas (N = 29)	300 mg cada 2 semanas (N = 27)
Variable principal: número de crisis de AEH desde el día 0 al 182
Tasa de crisis mensuales por media MC (IC del 95 %)b	1,97 (1,64, 2,36)	0,48 (0,31, 0,73)	0,53 (0,36, 0,77)	0,26 (0,14, 0,46)
% de reducción relativo al placebo (IC del 95 %)c		76 (61, 85)	73 (59, 82)	87 (76, 93)
Valores de p ajustadosd		< 0,001	< 0,001	< 0,001
Variable secundaria: número de crisis de AEH que precisaron tratamiento agudo desde el día 0 al 182
Tasa de crisis mensuales por media MC (IC del 95 %)b	1,64 (1,34, 2,00)	0,31 (0,18, 0,53)	0,42 (0,28, 0,65)	0,21 (0,11, 0,40)
% de reducción relativo al placebo (IC del 95 %)c		81 (66, 89)	74 (59, 84)	87 (75, 93)
Valores de p ajustadosd		< 0,001	< 0,001	< 0,001
Variable secundaria: número de crisis de AEH moderadas o intensas desde el día 0 al 182
Tasa de crisis mensuales por media MC (IC del 95 %)b	1,22 (0,97, 1,52)	0,36 (0,22, 0,58)	0,32 (0,20, 0,53)	0,20 (0,11, 0,39)
% de reducción relativo al placebo (IC del 95 %)c		70 (50, 83)	73 (54, 84)	83 (67, 92)
Valores de p ajustadosd		< 0,001	< 0,001	< 0,001

Nota: IC = intervalo de confianza; MC = mínimos cuadrados.

a Los resultados se derivan de un modelo de regresión de Poisson que toma en cuenta la sobre dispersión con efectos fijos para la tasa de crisis por grupo de tratamiento (categórica) y basal

normalizada (continua), y el logaritmo de tiempo en días que se observó a cada sujeto durante el
periodo de tratamiento como variable de compensación en el modelo.

b Tasa de crisis de AEH en el periodo de tratamiento según el modelo (crisis/4 semanas).

c El % de reducción relativa al placebo corresponde al 100% * (razón de 1 menos tasa de incidencia). La razón de tasas es la razón de las tasas de crisis de AEH en el periodo de tratamiento según el

modelo.
d Valores de p ajustados para varios análisis.
La reducción media en la tasa de crisis de AEH fue considerablemente mayor en los grupos de tratamiento con TAKHZYRO frente al placebo, independientemente de los antecedentes basales de profilaxis a largo plazo, crisis laríngeas o tasa de crisis durante el periodo de preinclusión. El porcentaje de sujetos que no tuvieron crisis se presenta en la tabla 4.

Tabla 4. Porcentaje de sujetos sin crisis durante los periodos de tratamiento

Criterios	Placebo	Lanadelumab
Criterios	Placebo	150 mg cada 4 semanas	300 mg cada 4 semanas	300 mg cada 2 semanas
Periodo de tratamiento (día 0 a día 182, 26 semanas)
n	41	28	29	27
Sin crisis	2 %	39 %	31 %	44 %

El porcentaje de pacientes libres de crisis durante las últimas 16 semanas (día 70 a día 182) del estudio fue del 77 % en el grupo de 300 mg cada 2 semanas frente al 3 % de pacientes en el grupo de placebo.
El 100 % de los sujetos que recibieron 300 mg cada 2 semanas o cada 4 semanas y el 89 % de los que recibieron 150 mg cada 4 semanas alcanzaron una reducción de al menos el 50 % en la tasa de crisis de AEH frente al periodo de preinclusión.

Calidad de vida relacionada con la salud

En todos los grupos de tratamiento con TAKHZYRO se observó una mejoría en las puntuaciones del cuestionario de calidad de vida AE-QoL, totales y por dominios (funcionamiento, estado de ánimo/fatiga, miedo/vergüenza y nutrición), frente al grupo del placebo; la mayor mejoría se observó en la puntuación del dominio funcionamiento, como se muestra en la tabla 5. Una reducción de
6 puntos se considera mejoría de importancia clínica. El porcentaje de pacientes que alcanzaron una mejoría de importancia clínica en la puntuación total del AE-QoL fue del 65% (cociente de
posibilidades frente al placebo, [IC del 95%] = 3,2 [1,1; 9,2]), 63% (2,9 [1,1; 8,1]) y 81% (7,2 [2,2;
23,4]), en los grupos de TAKHZYRO 150 mg cada 4 semanas, 300 mg cada 4 semanas y 300 mg cada
2 semanas, respectivamente, frente al 37 % de los pacientes del grupo con placebo.

Tabla 5. Variación en la puntuación del AE-QoLa - placebo frente a TAKHZYRO en la semana 26 en el estudio HELP

Variación en la media MC (DE) desde la situación basal en la semana 26	Placebo	TAKHZYRO total
Puntuación total del AE-QoL	-4,7 (18,8)	-19,5 (18,6)
Puntuación del funcionamiento	-5,4 (22,7)	-29,3 (22,9)
Puntuación del estado de ánimo/fatiga	-1,8 (23,3)	-13,0 (23,1)
Puntuación del miedo/vergüenza	-9,0 (24,0)	-18,8 (23,7)
Puntuación de la nutrición	0,5 (22,5)	-17,0 (22,3)

Nota: AE-QoL = calidad de vida con angioedema; DE = desviación estándar; MC = mínimos
cuadrados.

a Las puntuaciones más bajas indican una menor afectación (o una mejor calidad de vida relacionada con la salud).

Estudio HELP de extensión

La seguridad y eficacia a largo plazo, la farmacocinética (FC) y el impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) de TAKHZYRO para profilaxis en la prevención de las crisis de AEH se evaluaron en una extensión a largo plazo, abierta y no controlada del estudio HELP.
Un total de 212 sujetos adultos y adolescentes (≥ 12 años) con AEH sintomático de tipo I o II
recibieron al menos una dosis de lanadelumab 300 mg cada 2 semanas en este estudio, incluidos
109 sujetos que ingresaron como sujetos de prolongación del estudio HELP. A los sujetos de prolongación, independientemente del grupo de aleatorización del estudio HELP, se les administró una única dosis de lanadelumab 300 mg al comienzo del estudio y no se les administró ningún tratamiento adicional hasta la aparición de una crisis de AEH. Tras la primera crisis de AEH, a todos los sujetos se les administró el tratamiento abierto con lanadelumab 300 mg cada 2 semanas. El estudio también incluyó 103 sujetos nuevos o sin prolongación (incluidos 19 sujetos del estudio de fase 1b) que tenían antecedentes de una tasa basal de crisis ≥ 1 crisis por 12 semanas. A los sujetos nuevos se les administró lanadelumab 300 mg cada 2 semanas al comienzo del estudio. Se permitió a los sujetos iniciar la autoadministración tras recibir las primeras 2 dosis con un profesional sanitario en el centro médico y de completar la instrucción correspondiente.
La mayoría de los sujetos (173/212) (81,6 %) tratados en este estudio cumplieron al menos 30 meses de tratamiento (ya fuera como sujetos con prolongación o nuevos). El tiempo medio (DE) que permanecieron en la extensión del estudio HELP fue de 29,6 (8,20) meses. La mayoría de los sujetos se autoadministraron lanadelumab (60,6 % de 8 018 inyecciones).
Hubo una reducción sostenida de las tasas de crisis en comparación con la tasa basal durante la extensión del estudio HELP y se observó una respuesta similar a TAKHZYRO en los grupos con prolongación (92,4 %) y nuevos (82,0 %) con una tasa de reducción global del 87,4 %. Aunque la magnitud de la reducción de la tasa de crisis en el estudio HELP limitó el potencial de reducciones adicionales en el estudio de extensión HELP, las tasas de crisis medias para los sujetos de prolongación disminuyeron más hasta el momento del análisis final y osciló de 0,08 a 0,26 ataques al mes. Además, el porcentaje medio (DE) de días sin ataques fue del 97,7 (6,0) % y la duración media (DE) del periodo sin ataques fue de 415,0 (346,1) días. La proporción de pacientes con un periodo máximo sin ataques de 6 meses o más o 12 meses o más fue del 81,8 % y el 68,9 %, respectivamente.

Población pediátrica

Estudio SPRING

La seguridad y eficacia de TAKHZYRO para profilaxis en la prevención de las crisis de AEH en niños se evaluaron mediante el estudio abierto, multicéntrico y de fase 3 SPRING. La posología se basó en los siguientes grupos de edad predefinidos: los niños de 2 años a menores de 6 años recibieron 150 mg de lanadelumab cada 4 semanas y los niños de 6 años a menores de 12 años recibieron 150 mg de lanadelumab cada 2 semanas. El periodo de tratamiento total fue de 52 semanas, dividido en los periodos de tratamiento A y B. El estudio incluyó a 21 sujetos pediátricos con una tasa basal de crisis de ≥ 1 crisis por 3 meses (12 semanas) y un diagnóstico confirmado de AEH tipo I o II.
Durante el periodo de tratamiento A, los sujetos de 2 a < 6 años (n = 4) y de 6 a < 12 años (n = 17) recibieron 150 mg de lanadelumab cada 4 semanas y 150 mg cada 2 semanas, respectivamente. El sujeto de menor edad incluido en el estudio tenía 3 años y medio.
Durante el periodo de tratamiento B, a los sujetos que recibían 150 mg de lanadelumab cada
2 semanas (es decir, los sujetos de 6 años a menores de 12 años) se les podía reducir la dosis a 150 mg cada 4 semanas si estaban bien controlados (p. ej., sin crisis) durante 26 semanas con el tratamiento con lanadelumab. Siete sujetos del grupo de 6 años a menores de 12 años cambiaron a 150 mg cada
4 semanas durante el periodo de tratamiento B. Un sujeto (dentro del grupo de 2 años a menores de
6 años) cumplió los 6 años de edad durante el periodo de tratamiento A y cambió a 150 mg cada
2 semanas durante el periodo de tratamiento B después de sufrir crisis recurrentes.
La exposición total fue de 5,5 años-paciente en el grupo de dosificación cada 4 semanas (edades de 3,5 a 10,4 años) y de 14,47 años-paciente en el grupo de dosificación cada 2 semanas (edades de 6 a
10,9 años).
La posología de TAKHZYRO en ambos grupos de edad resultó en la reducción de la tasa de crisis media de AEH en comparación con la tasa basal y un porcentaje mayor de sujetos sin crisis en el
periodo de tratamiento A (tabla 6). Se observaron resultados similares en el periodo de tratamiento total de 52 semanas.

Tabla 6. Resultados de las medidas de eficacia

Criterios	TAKHZYRO
Criterios	150 mg cada 4 semanasa	150 mg cada 2 semanasa	Total
Periodo de tratamiento A (26 semanas)
N	4	17	21
Tasa de crisis basal, media (SD)	1,9 (1,0)	1,8 (1,6)	1,8 (1,5)
Tasa de crisis (crisis/mesb), media (DE)	0,2 (0,3)	0,1 (0,2)	0,1 (0,2)
Sujetos sin crisis N (%)	3 (75,0)	14 (82,4)	17 (81,0)

a El tratamiento real recibido durante el periodo de estudio dado.

b El mes se define como 28 días. Calculado en base al periodo de tratamiento de 26 semanas.

Inmunogenicidad

Se han detectado anticuerpos antifármaco (AAF) muy frecuentemente. No se ha observado que los
AAF afecten a la farmacocinética, a la eficacia ni a la seguridad.

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Se ha estudiado la farmacocinética a dosis únicas y múltiples de lanadelumab en pacientes con AEH. La farmacocinética de lanadelumab mostró una respuesta dosis-exposición lineal con dosis de hasta
400 mg y una exposición reproducible tras la administración subcutánea hasta los 12 meses. No se ha
determinado la biodisponibilidad absoluta de lanadelumab tras la administración subcutánea. En el estudio HELP, los pacientes tratados con 300 mg cada 2 semanas presentaron una media (DE) del área bajo la curva durante el intervalo de administración en el estado de equilibrio (AUCtau,ee), una concentración máxima en el estado de equilibrio (Cmáx,ee) y una concentración mínima en el estado de equilibrio (Cmín,ee) de 408 µg*día/ml (138), 34,4 µg/ml (11,2) y 25,4 µg/ml (9,18), respectivamente. El tiempo previsto hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio fue de aproximadamente
70 días.

Absorción

Tras la administración subcutánea, el tiempo hasta la concentración máxima es de aproximadamente 5 días. Ni el lugar de inyección subcutánea (muslo, brazo o abdomen) ni la autoadministración afectaron a la absorción de lanadelumab.

Distribución

El volumen de distribución medio (DE) de lanadelumab en pacientes con AEH es de 14,5 litros (4,53). Lanadelumab es un anticuerpo monoclonal terapéutico que no se prevé que se una a las proteínas plasmáticas.

Eliminación

Lanadelumab tiene un aclaramiento corporal total medio (DE) de 0,0297 l/h (0,0124) y una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 14 días.

Poblaciones especiales

No se han llevado a cabo estudios específicos para evaluar la farmacocinética de lanadelumab en poblaciones especiales de pacientes, incluyendo sexo, edad o mujeres embarazadas.
En análisis farmacocinéticos poblacionales se demostró que la edad, el sexo y la raza no tenían un efecto significativo sobre la farmacocinética de lanadelumab. Se identificó que el peso corporal era una covariable importante que describe la variabilidad del aclaramiento y del volumen de distribución de lanadelumab.

Población pediátrica

Tras la administración subcutánea de 150 mg cada 4 semanas (de 2 años a menores de 6 años) y de
150 mg cada 2 semanas (de 6 años a menores de 12 años), la exposición total (es decir, Cmed,ee) a lanadelumab fue similar comparada con la de los pacientes adultos y adolescentes (12 años a menores de 18 años) que recibieron 300 mg de TAKHZYRO cada 2 semanas (proporción de adultos de 0,8 a
1,11).

Insuficiencia hepática y renal

Como los anticuerpos monoclonales IgG se eliminan principalmente mediante el catabolismo intracelular, no se prevé que la insuficiencia hepática o renal influya en el aclaramiento de lanadelumab.
Por tanto, en un análisis farmacocinético poblacional, la insuficiencia renal (TFG estimada:
60 a 89 ml/min/1,73 m2 [leve, N = 98] y 30 a 59 ml/min/1,73 m2 [moderada, N = 9]) no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento ni el volumen de distribución de lanadelumab.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

En estudios con dosis repetidas que evaluaron la inyección subcutánea semanal en ratas (hasta 28 días)
y macacos cynomolgus (hasta 6 meses), lanadelumab se toleró bien a dosis de hasta 50 mg/kg inclusive (dosis más alta evaluada) y no se identificaron órganos de toxicidad. Las exposiciones en
macacos cynomolgus tras 6 meses de administración eran aproximadamente 23 veces más altas que las
observadas con la administración de 300 mg cada 2 semanas en base al AUC.
No se prevé que el lanadelumab interactúe directamente con el ADN u otros materiales cromosómicos, ya que está conformado en su totalidad de aminoácidos naturales y no contiene conectores inorgánicos o sintéticos ni otras partes no proteicas; por tanto, no se ha llevado a cabo ninguna evaluación de genotoxicidad.
No se ha evaluado la carcinogenicidad en animales, ya que, según el enfoque de peso de la evidencia, se considera que lanadelumab tiene un riesgo bajo de carcinogenicidad.
Los efectos de lanadelumab sobre la fertilidad se evaluaron en macacos cynomolgus sexualmente maduros. En un estudio de 13 semanas, la administración subcutánea semanal de lanadelumab no tuvo efectos sobre la fertilidad de los machos o las hembras a dosis de 10 o 50 mg/kg (dosis más alta evaluada). Las exposiciones en macacos cynomolgus sexualmente maduros del estudio sobre fertilidad eran aproximadamente 20 y 22 veces más altas que las observadas en la administración de
300 mg cada 2 semanas, en base a la Cmáx y el AUC, respectivamente.
En el estudio ePPND en macacos cynomolgus hembra preñadas que recibieron dosis semanales de
10 o 50 mg/kg (dosis más alta evaluada), no hubo efectos asociados al lanadelumab sobre la preñez y el parto, el desarrollo embriofetal, la supervivencia, el crecimiento y/o el desarrollo posnatal de las crías.
Las exposiciones del estudio ePPND eran aproximadamente 32 veces más altas que las observadas con
la administración de 300 mg cada 2 semanas, en base al AUC.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Fosfato disódico dihidratado Monohidrato de ácido cítrico Histidina
Cloruro de sodio
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables

  6.2 - Incompatibilidades de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

No procede.

  6.3 - Período de validez de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

TAKHZYRO 150 mg y 300 mg solución inyectable en jeringa precargada

2 años

TAKHZYRO 300 mg solución inyectable en vial

2 años
La inyección debe administrarse dentro de las 2 horas siguientes a la preparación de la jeringa. Si no se administra inmediatamente tras la preparación, la jeringa puede conservarse en la nevera (entre
2 ?C y 8 ?C), protegida de la luz, y administrarse en un plazo de 8 horas.
La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 2 horas a 25 °C y durante 8 horas entre 2 °C y 8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el modo de preparación evite los riesgos de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente. De no utilizarse inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Conservar en nevera (entre 2 ?C y 8 ?C). No congelar.
Mantener la solución (jeringa precargada o vial) en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
La solución (jeringa precargada o vial) puede conservarse por debajo de los 25 °C por un solo periodo de 14 días, pero sin sobrepasar la fecha de caducidad. Después de su conservación a temperatura ambiente, no volver a refrigerar TAKHZYRO para su conservación.
Cuando se retira de la refrigeración una jeringa precargada de un envase múltiple, se deberán volver a colocar las jeringas precargadas restantes en la nevera para cuando haya que usarlas en un futuro.
Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

TAKHZYRO 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

1 ml de solución en jeringa precargada con tapón de bromobutilo, aguja apilada de 27 G x 13 mm y tapón rígido de la aguja. TAKHZYRO está disponible en envases de unidades que contienen 1 o
2 jeringas precargadas y en envases múltiples que contienen 6 jeringas precargadas (3 envases de 2).

TAKHZYRO 300 mg solución inyectable en jeringa precargada

2 ml de solución en jeringa precargada con tapón de bromobutilo, aguja apilada de 27 G x 13 mm y tapón rígido de la aguja. TAKHZYRO está disponible en envases de unidades que contienen 1 o
2 jeringas precargadas y en envases múltiples que contienen 6 jeringas precargadas (3 paquetes de 2).

TAKHZYRO 300 mg solución inyectable en vial

2 ml de solución en un vial (vidrio de tipo I) con un tapón de caucho butílico recubierto y un sello de aluminio con tapa flip-off violeta. TAKHZYRO está disponible como envase unitario que contienen un vial de 2 ml y como envases múltiples que contienen 2 o 6 cajas intermedias, de 1 vial cada una.
Cada envase contiene también los siguientes componentes:
• Jeringa de 3 ml vacía
• Aguja de acceso al vial de calibre 18
• Aguja para inyección de 27 G x 13 mm
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de TAKHZYRO 150 mg Sol. iny.

Lanadelumab se presenta en jeringas precargadas de un solo uso y viales.
Antes del uso, se debe inspeccionar visualmente el aspecto de la solución TAKHZYRO. La solución debe ser transparente o amarillo pálido. No se deben utilizar aquellas soluciones que hayan cambiado de color o que contengan partículas.
Evitar la agitación vigorosa. Pasos de administración

TAKHZYRO 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

Tras sacar la jeringa precargada de un solo uso de la nevera, espere 15 minutos antes de realizar la inyección para que la solución pueda alcanzar la temperatura ambiente. El cuidador debe inyectar TAKHZYRO de manera subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo (ver sección 4.2).

TAKHZYRO 300 mg solución inyectable en jeringa precargada

Tras sacar la jeringa precargada de un solo uso de la nevera, espere 15 minutos antes de realizar la inyección para que la solución pueda alcanzar la temperatura ambiente. Inyecte TAKHZYRO de manera subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo (ver sección 4.2).
Cada jeringa precargada es para un solo uso. Deseche la jeringa precargada tras realizar la inyección. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Todas las agujas y jeringas deben desecharse en un recipiente para objetos punzocortantes.

TAKHZYRO 300 mg solución inyectable en vial

Utilizando una técnica aséptica, extraer la dosis prescrita de TAKHZYRO del vial a la jeringa mediante la aguja de calibre 18.
Cambiar la aguja de la jeringa por una aguja de calibre 27 u otra adecuada para la inyección subcutánea. Inyectar TAKHZYRO por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo (ver sección 4.2).
Desechar el vial con todo el contenido sin usar.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50-58 Baggot Street Lower
Dublin 2
D02 HW68
Irlanda [email protected]

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/18/1340/001
EU/1/18/1340/002
EU/1/18/1340/003
EU/1/18/1340/004
EU/1/18/1340/005
EU/1/18/1340/006
EU/1/18/1340/007
EU/1/18/1340/008
EU/1/18/1340/009

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 noviembre 2018
Fecha de la última renovación: 11 agosto 2023

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.