BECLOMETASONA/FORMOTEROL CIPLA 100 mcg/6 mcg/pulsacion Sol. para   

Cada dosis medida (ex-válvula) contiene:

100 microgramos de dipropionato de beclometasona y 6 microgramos de fumarato de formoterol dihidrato. Esto equivale a una dosis liberada (ex-pulsador) de 84,6 microgramos de dipropionato de beclometasona y 5,0 microgramos de fumarato de formoterol dihidrato.

Excipientes con efecto conocido:

Este medicamento contiene 7 mg de alcohol (etanol) por pulsación (ex-válvula). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para inhalación en envase a presión.

La solución es de incolora a amarillenta.

Asma

Beclometasona/Formoterol Cipla está indicado para el tratamiento habitual del asma cuando la administración de una combinación (un corticosteroide y un agonista β2 de acción prolongada por vía inhalatoria) sea apropiada:

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

Tratamiento sintomático de pacientes con EPOC grave (FEV1 < 50% del valor teórico) y un historial de exacerbaciones repetidas, que presentan síntomas significativos a pesar del tratamiento habitual con broncodilatadores de acción prolongada.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Beclometasona/formoterol debe utilizarse con precaución (lo que puede incluir un seguimiento estricto) en pacientes con arritmias cardíacas, especialmente con bloqueo auriculoventricular de tercer grado y taquiarritmias (latido cardíaco irregular y/o acelerado), estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave, especialmente infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, vasculopatías oclusivas, especialmente arterioesclerosis, hipertensión arterial y aneurisma.

También debe tenerse precaución al tratar a pacientes con prolongación del intervalo QTc conocida o sospechada, ya sea ésta congénita o inducida por fármacos (QTc > 0,44 segundos). El propio formoterol puede inducir la prolongación del intervalo QTc.

También se requiere precaución al utilizar Beclometasona/Formoterol Cipla en pacientes con tirotoxicosis, diabetes mellitus, feocromocitoma e hipopotasemia no tratada.

El tratamiento con agonistas β2 puede producir una hipopotasemia potencialmente grave. Se recomienda especial precaución en casos de asma grave, ya que este efecto puede potenciarse con la hipoxia. La hipopotasemia también puede verse potenciada por el tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden inducir hipopotasemia, como derivados de xantina, esteroides y diuréticos (ver sección 4.5). También se recomienda precaución en caso de asma inestable cuando se utilicen varios broncodilatadores como medicación de rescate. En estos casos se recomienda controlar los niveles séricos de potasio.

La inhalación de formoterol puede provocar un aumento de los niveles de glucosa en sangre. Por lo tanto, en pacientes con diabetes este parámetro debe controlarse de forma estricta.

Si se planea aplicar anestesia con agentes halogenados, es preciso garantizar que Beclometasona/Formoterol Cipla no se haya administrado durante por lo menos las 12 horas previas al inicio de la anestesia, ya que existe riesgo de arritmias cardíacas.

Al igual que con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, Beclometasona/Formoterol Cipla debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar latente o activa e infecciones fúngicas o víricas de las vías respiratorias.

Se recomienda no interrumpir bruscamente el tratamiento con Beclometasona/Formoterol Cipla.

Los pacientes deben consultar con su médico si consideran que el tratamiento no es eficaz. El incremento del uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y obliga a reevaluar el tratamiento del asma. Un deterioro repentino y progresivo en el control del asma o EPOC supone una amenaza potencial para la vida, por lo que el paciente debe buscar atención médica urgente. En estos casos debe considerarse la necesidad de aumentar el tratamiento con corticosteroides, ya sean inhalados o por vía oral, o de administrar un tratamiento antibiótico en caso de que se sospeche una infección.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con beclometasona/formoterol durante una exacerbación o un empeoramiento significativo o agudo del asma. Durante el tratamiento con beclometasona/formoterol pueden producirse acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Los pacientes deben continuar con el tratamiento, si bien deben solicitar asistencia médica en caso de que los síntomas del asma sigan incontrolados o empeoren tras iniciar el tratamiento con Beclometasona/Formoterol Cipla.

Se puede producir un broncoespasmo paradójico con aumento de las sibilancias y disnea inmediatamente después de la inhalación. Estos síntomas deben tratarse de inmediato con un broncodilatador inhalado de acción rápida. En tal caso, debe interrumpirse el tratamiento con Beclometasona/Formoterol Cipla, examinar al paciente e instaurar, si es necesario, un tratamiento alternativo.

Beclometasona/Formoterol Cipla no debe utilizarse como tratamiento de primera elección para el asma.

Para el tratamiento de los ataques agudos de asma, debe aconsejarse a los pacientes que tengan siempre disponible su broncodilatador de acción rápida, tanto para pacientes que usan beclometasona/formoterol como terapia de mantenimiento y para el alivio de los síntomas, como para los pacientes que usan beclometasona/formoterol como terapia de mantenimiento.

Debe recordarse a los pacientes que utilicen beclometasona/formoterol a diario a las dosis prescritas, incluso en períodos asintomáticos. Las inhalaciones de beclometasona/formoterol para el alivio de los síntomas deben realizarse en respuesta a los síntomas de asma pero no como un uso preventivo habitual, por ejemplo antes del ejercicio. Para estos casos, se deberá considerar el uso de un broncodilatador de acción rápida por separado.

Una vez los síntomas del asma estén controlados, debe considerarse la reducción gradual de la dosis de beclometasona/formoterol. Es importante que los pacientes se sometan a revisiones periódicas conforme vayan reduciendo el tratamiento. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz de Beclometasona/Formoterol Cipla (ver sección 4.2).

Cualquier corticosteroide inhalado puede producir efectos sistémicos, especialmente si se prescriben dosis elevadas durante largos períodos de tiempo. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor con los corticosteroides inhalados que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión de la función suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas y glaucoma y más raramente, distintos efectos psicológicos o de comportamiento incluyendo hiperactividad psicomotora, desórdenes del sueño, ansiedad, depresión o agresión (especialmente en niños).

Por lo tanto, es importante que el paciente se someta a revisiones periódicas y que se reduzca la dosis de corticosteroides inhalados a la dosis mínima que permita mantener un control eficaz del asma.

Los resultados farmacocinéticos a dosis única (ver sección 5.2) han demostrado que el uso de beclometasona/formoterol con el dispositivo espaciador AeroChamber Plus en comparación con el uso del inhalador estándar, no incrementa la exposición total sistémica de formoterol y reduce la exposición total sistémica de beclometasona-17-monopropionato, mientras que hay un incremento del dipropionato de beclometasona inalterado que llega a circulación sistémica desde el pulmón; sin embargo, como la exposición total sistémica del dipropionato de beclometasona más su metabolito activo no cambia, no hay un riesgo superior de efectos sistémicos cuando se usa beclometasona/formoterol con el citado dispositivo espaciador.

El tratamiento prolongado de pacientes con dosis elevadas de corticosteroides inhalados puede dar lugar a supresión de la función suprarrenal y crisis suprarrenales agudas. Los niños menores de 16 años que usen dosis de dipropionato de beclometasona superiores a las recomendadas pueden ser especialmente vulnerables. Los traumatismos, las intervenciones quirúrgicas, las infecciones o cualquier reducción brusca de la dosis constituyen situaciones que potencialmente podrían desencadenar una crisis suprarrenal aguda. Los síntomas que aparecen son normalmente imprecisos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, hipotensión, nivel bajo de consciencia, hipoglucemia y convulsiones.

Durante períodos de estrés o cirugía programada debe considerarse la administración adicional de corticosteroides por vía sistémica.

Debe tenerse precaución cuando se cambie a una pauta con beclometasona/formoterol especialmente si se sospecha insuficiencia suprarrenal como consecuencia de la administración previa de corticosteroides sistémicos.

Los pacientes que han recibido corticosteroides orales y pasan a la pauta por inhalación continúan en riesgo de sufrir insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. En una situación similar de riesgo se encuentran los pacientes que en el pasado hayan recibido dosis elevadas de corticosteroides como medicación  de  urgencia,  o  que  hayan  recibido  tratamiento  prolongado  con  dosis  elevadas  de corticosteroides inhalados. Esta posibilidad residual de insuficiencia deberá tenerse siempre en cuenta en situaciones de emergencia y programadas con probabilidad de producir estrés, por lo que se considerará la instauración de un tratamiento con corticosteroides apropiado. El grado de insuficiencia suprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de programar una intervención quirúrgica.

Neumonía en pacientes con EPOC

Se ha observado un aumento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoides inhalados. Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios. No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados. Los médicos deben permanecer vigilantes ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se superponen con los síntomas de exacerbación de la EPOC. Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo habitual, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave.

Excipientes

Este medicamento contiene 7 mg de alcohol (etanol) por pulsación. La cantidad de alcohol que contiene este medicamento es equivalente a menos de 1 ml de cerveza o 1 ml de vino. La pequeña cantidad de alcohol que contiene este medicamento no produce ningún efecto perceptible.

Debe indicarse a los pacientes que se enjuaguen la boca o hagan gárgaras con agua o bien que se cepillen los dientes después de cada inhalación a fin de minimizar el riesgo de infección orofaríngea por cándidas.

Alteraciones visuales

Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se ha notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos.

Interacciones farmacocinéticas

El dipropionato de beclometasona experimenta un metabolismo muy rápido, mediado por las enzimas esterasas.

La beclometasona es menos dependiente del metabolismo CYP3A que algunos otros corticosteroides y, por lo general, las interacciones son poco probables; no obstante, no puede descartarse la posibilidad de que se produzcan reacciones sistémicas con el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, ritonavir, cobicistat) y, por tanto, se recomienda precaución y un control adecuado con el uso de estos fármacos.

Interacciones farmacodinámicas

Debe evitarse el uso de beta-bloqueantes (incluidos colirios) en pacientes asmáticos. Si por motivos imperativos es necesario administrar beta-bloqueantes, el efecto del formoterol se reducirá o se suprimirá.

Por otra parte, el uso concomitante de otros fármacos β-adrenérgicos puede tener efectos potencialmente aditivos, por lo que se requiere precaución al prescribir teofilina u otros fármacos β-adrenérgicos de forma concomitante con el formoterol.

El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamínicos, inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos pueden prolongar el intervalo QTc y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Asimismo, la L-dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden reducir la tolerancia cardíaca a los fármacos β2-simpaticomiméticos.

La administración simultánea de inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos los agentes con propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, pueden provocar reacciones de hipertensión.

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que sean anestesiados con hidrocarburos halogenados.

El tratamiento concomitante con derivados de xantina, esteroides o diuréticos puede potenciar un posible efecto hipopotasémico de los agonistas β2 (ver sección 4.4.). La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.

Excipientes

Este medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol. Existe un potencial teórico de interacción en pacientes especialmente sensibles que tomen disulfiram o metronidazol.

Fertilidad

No hay datos en humanos. En estudios con animales en ratas, la presencia de dipropionato de beclometasona a dosis altas en la combinación se asoció con una reducción de la fertilidad femenina y embriotoxicidad (ver sección 5.3).

Embarazo

No hay experiencia ni datos de seguridad en humanos durante el embarazo y la lactancia con el propelente HFA-134a. Sin embargo, los estudios sobre el efecto del HFA-134a en la función reproductora y en el desarrollo embriofetal en animales no han revelado efectos adversos clínicamente relevantes.

No se dispone de datos clínicos relevantes sobre el uso de este medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios realizados con animales, en los que se administró una combinación de dipropionato de beclometasona y formoterol, mostraron indicios de toxicidad en la reproducción después de una elevada exposición sistémica (ver sección 5.3). Debido a las acciones tocolíticas de los agentes ß2-simpaticomiméticos, se requiere un especial cuidado en la fase previa al parto. No se recomienda la administración de formoterol durante el embarazo, en especial al final del embarazo o durante el parto, salvo que no exista otra alternativa establecida (más segura).

Este medicamento sólo debería utilizarse durante el embarazo cuando los beneficios previstos superen los riesgos potenciales.

Lactancia

No se dispone de datos clínicos relevantes sobre el uso de beclometasona/formoterol durante la lactancia en humanos.

Aunque no se dispone de estudios en animales, parece razonable asumir que el dipropionato de beclometasona se excreta en la leche, como sucede con otros corticosteroides.

Se desconoce si el formoterol pasa a la leche materna en humanos, aunque se ha detectado en la leche de animales en período de lactancia.

La administración de beclometasona/formoterol en mujeres en período de lactancia sólo debe considerarse cuando los beneficios previstos superen los riesgos potenciales.

La influencia de Beclometasona/Formoterol Cipla es nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Puesto que Beclometasona/Formoterol Cipla contiene dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol dihidrato, es de esperar que aparezcan reacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de los compuestos. No se han observado reacciones adversas adicionales tras la administración simultánea de los dos compuestos.

Las reacciones adversas que se han asociado con la combinación en dosis fijas de dipropionato de beclometasona y formoterol y con los agentes por separado se indican a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las diferentes frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 y < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 y < 1/100), raras ( 1/10.000 y < 1/1.000) y muy raras (≤ 1/10.000) y desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes se obtuvieron a partir de los datos de ensayos clínicos en pacientes asmáticos y con EPOC.

* En un ensayo clínico pivotal en pacientes con EPOC, se recogió un caso no grave de neumonía en un paciente tratado con beclometasona/formoterol. Otras reacciones adversas que se observaron con beclometasona/formoterol en ensayos clínicos de EPOC fueron: descenso del cortisol plasmático y fibrilación auricular.

Al igual que sucede con otros tratamientos administrados por vía inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradójico (ver sección 4.4 ).

Entre las reacciones adversas observadas, las que normalmente se atribuyen a formoterol son: hipopotasemia, cefalea, temblores, palpitaciones, tos, espasmos musculares y prolongación del intervalo QTc.

Las reacciones adversas habitualmente asociadas con la administración de dipropionato de beclometasona son: infecciones fúngicas orales, candidiasis oral, disfonía e irritación de garganta.

La disfonía y la candidiasis pueden aliviarse con gárgaras o el enjuague de la boca con agua, o bien mediante el cepillado de los dientes después de utilizar el producto. La candidiasis sintomática puede tratarse con antifúngicos tópicos, sin necesidad de interrumpir el tratamiento con beclometasona/formoterol.

Los corticosteroides inhalados (p. ej., dipropionato de beclometasona) pueden producir efectos sistémicos, sobre todo si se administran a dosis elevadas durante períodos de tiempo prolongados. Dichos efectos pueden incluir supresión de la función suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas y glaucoma (ver también 4.4).

También pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como exantema, urticaria, prurito, eritema y edema ocular, facial, labial y faríngeo.

Población pediátrica

En un estudio de 12 semanas en pacientes adolescentes asmáticos, el perfil de seguridad de beclometasona/formoterol no fue distinto al del dipropionato de beclometasona en monoterapia.

La formulación experimental pediátrica de beclometasona/formoterol (50 microgramos de dipropionato de beclometasona y 6 microgramos de fumarato de formoterol por pulsación), administrada a niños asmáticos de entre 5 a 11 años durante un período de tratamiento de 12 semanas, mostró un perfil de seguridad similar al de los componentes comercializados por separado, formoterol y dipropionato de beclometasona.

Sin embargo, la misma formulación pediátrica de beclometasona/formoterol 50/6 microgramos administrada a niños asmáticos de 5 a 11 años durante 2 semanas, no demostró no-inferioridad frente a la combinación por separado de los componentes comercializados, formoterol y dipropionato de beclometasona, en términos de la tasa de crecimiento de la extremidad inferior.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso humano https://www.notificaram.es

Se han estudiado dosis inhaladas de beclometasona/formoterol de hasta doce pulsaciones acumuladas (total dipropionato de beclometasona 1.200 microgramos, formoterol 72 microgramos) en pacientes asmáticos. Los tratamientos acumulados no causaron un efecto anormal en las constantes vitales, y tampoco se observaron acontecimientos adversos serios ni graves.

Las dosis excesivas de formoterol pueden dar lugar a efectos típicos de los agonistas β2-adrenérgicos: náuseas, vómitos, dolor de cabeza, temblores, somnolencia, palpitaciones, taquicardia, arritmias ventriculares, prolongación del intervalo QTc, acidosis metabólica, hipopotasemia, hiperglucemia.

En caso de sobredosis de formoterol, se recomienda un tratamiento de soporte y sintomático. Los casos graves deben ser hospitalizados. Puede considerarse el uso de bloqueantes β-adrenérgicos cardioselectivos, pero únicamente bajo extrema vigilancia ya que el uso de estos fármacos puede provocar broncoespasmo. Deben controlarse los niveles de potasio en suero.

La inhalación aguda de dipropionato de beclometasona en dosis superiores a las recomendadas puede dar lugar a una supresión temporal de la función suprarrenal. Esto no requiere ninguna acción de emergencia, ya que la función suprarrenal se recupera en unos días, según se verifica en las mediciones de cortisol plasmático. En estos pacientes, debe continuarse el tratamiento a una dosis suficiente para controlar el asma.

La sobredosis crónica de dipropionato de beclometasona por vía inhalatoria conlleva riesgo de supresión de la función suprarrenal (ver sección 4.4.). Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva suprarrenal. Debe continuarse el tratamiento a una dosis suficiente para controlar el asma.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias: Adrenérgicos, Inhalantes, Adrenérgicos en combinación con corticosteroides u otros fármacos, excl. anticolinérgicos.

Código ATC: R03AK08

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Este medicamento contiene dipropionato de beclometasona y formoterol. Estos dos principios activos presentan dos mecanismos de acción diferentes. Al igual que con otras combinaciones de corticosteroides y agonistas ß2, se observan efectos aditivos en cuanto a la reducción de las exacerbaciones asmáticas.

Dipropionato de beclometasona

El dipropionato de beclometasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria glucocorticoidea en los pulmones que se traduce en una reducción de los síntomas y de las exacerbaciones del asma, con menos efectos adversos que cuando se administran corticosteroides por vía sistémica.

Formoterol

El formoterol es un agonista selectivo ß2-adrenérgico que relaja el músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador se inicia rápidamente (1-3 minutos tras la inhalación) y se mantiene hasta 12 horas después de la inhalación de una sola dosis.

Eficacia clinica y seguridad

ASMA

Eficacia clínica de beclometasona/formoterol para el tratamiento de mantenimiento

En ensayos clínicos en adultos, la adición de formoterol a dipropionato de beclometasona mejoró los síntomas del asma y la función pulmonar, y redujo las exacerbaciones.

En un estudio de 24 semanas, el efecto de beclometasona/formoterol en la función pulmonar fue como mínimo igual al de la combinación en dosis por separado de dipropionato de beclometasona y formoterol, y mayor que el del dipropionato de beclometasona solo.

Eficacia clínica de beclometasona/formoterol para el tratamiento de mantenimiento y para el alivio de los síntomas

En un estudio de 48 semanas en el que participaron 1.701 pacientes con asma en grupos paralelos, se comparó la eficacia de beclometasona/formoterol administrado como tratamiento de mantenimiento (1 inhalación dos veces al día) y para el alivio de síntomas (hasta un total de 8 pulsaciones por día) con beclometasona/formoterol administrado como tratamiento de mantenimiento (1 inhalación dos veces al día) más salbutamol a demanda en pacientes adultos con asma de moderada a severa no-controlada. Los resultados demostraron que beclometasona/formoterol usado como tratamiento de mantenimiento y para el alivio de los síntomas prolongaba significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación grave (*) cuando se comparaba con beclometasona/formoterol usado como tratamiento de mantenimiento más salbutamol a demanda (p<0,001 para ambas poblaciones IT y PP). La tasa de exacerbaciones de asma graves por paciente/año, se reducía significativamente en el grupo de tratamiento de mantenimiento y para el alivio de los síntomas comparado con el grupo con salbutamol: 0,1476 vs 0,2239 respectivamente (reducción estadísticamente significativa: p<0,001). El grupo de pacientes con beclometasona/formoterol en tratamiento de mantenimiento y para el alivio de los síntomas consiguió una mejora del control del asma clínicamente significativa. El número medio de inhalaciones por día de medicación de rescate y la proporción de pacientes usando medicación de rescate se redujo de una manera similar en ambos grupos.

Nota*: Se considera exacerbación grave como el empeoramiento del asma que causa hospitalización o tratamiento de urgencias, o que necesita tratamiento con esteroides sistémicos durante más de 3 días.

En otro estudio clínico, una dosis única de beclometasona/formoterol 100/6 microgramos produjo un rápido efecto broncodilatador y una rápida mejora de los síntomas de disnea similar a 200 microgramos/dosis de salbutamol en pacientes asmáticos cuando se utiliza el test de provocación con metacolina para inducir broncoconstricción.

Población pediátrica

En un estudio de 12 semanas en pacientes adolescentes asmáticos, beclometasona/formoterol 100/6 microgramos no fue superior al dipropionato de beclometasona en monoterapia, ni en parámetros de función pulmonar (variable primaria: cambio respecto al valor basal del PEF matutino), ni en variables secundarias de eficacia, ni tampoco en los resultados de los parámetros clínicos.

El efecto broncodilatador de una dosis única de la formulación pediátrica experimental de beclometasona/formoterol, con dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol 50/6 microgramos por pulsación, administrada con la cámara espaciadora (Aerochamber Plus) a niños asmáticos de entre 5 y 11 años de edad, fue evaluado en comparación con la combinación por separado de los componentes de los medicamentos comercializados, dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol. beclometasona/formoterol 50/6 demostró no-inferioridad frente a la combinación por separado de los componentes en términos del FEV1 medio evaluado tras las 12 horas posteriores a la administración matutina, ya que el límite de confianza inferior del 95% CI de la diferencia media ajustada fue de -0,047L, superior al límite preestablecido de no-inferioridad de -0,1 L.

La formulación pediátrica de beclometasona/formoterol 50/6 microgramos por pulsación, administrada con la cámara Aerochamber Plus a niños asmáticos de entre 5 y 11 años de edad durante 12 semanas de tratamiento, no demostró superioridad frente al dipropionato de beclometasona en monoterapia y no pudo demostrar no-inferioridad frente a la combinación de los componentes por separado, dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol, en términos de parámetros de función pulmonar (variable primaria: cambio en el FEV1 pre-dosis matutino).

EPOC

En dos estudios de 48 semanas, se evaluaron los efectos sobre la función pulmonar y la tasa de exacerbaciones (definidas como ciclos de corticosteroides orales y/o ciclos de antibióticos y/o hospitalizaciones) en pacientes con EPOC grave (30% 1%<50%).

Un estudio pivotal mostró una mejoría significativa de la función pulmonar (variable principal: cambio en el FEV1 pre-dosis) comparado con formoterol tras 12 semanas de tratamiento (diferencia media ajustada entre beclometasona/formoterol y formoterol: 69 ml), así como en cada visita durante el tratamiento durante el periodo de tratamiento completo (48 semanas). El estudio demostró que el número medio de exacerbaciones por paciente/año (variable co-primaria: tasa de exacerbaciones) con beclometasona/formoterol se redujo en comparación con el tratamiento con formoterol de forma estadísticamente significativa (tasa media ajustada 0,80 comparada con 1,12 en el grupo de formoterol, tasa ajustada 0,72, p<0,001) tras un periodo de 48 semanas de tratamiento en un total de 1199 pacientes con EPOC grave. Además, beclometasona/formoterolprolongó de una manera estadísticamente significativa el tiempo hasta la primera exacerbación comparado con formoterol. La superioridad de beclometasona/formoterol versus formoterol fue también confirmada en relación a la tasa de exacerbaciones en los dos subgrupos de pacientes que tomaron o no, Bromuro de Tiotropio como medicación concomitante (alrededor de un 50% en cada brazo de tratamiento).

El otro estudio pivotal, con tres brazos, randomizado, con grupo de estudio paralelo en 718 pacientes, confirmó la superioridad de Beclometasona/Formoterol versus tratamiento con formoterol en términos de cambio en el FEV1 pre-dosis al final del tratamiento (48 semanas) y demostró la no-inferioridad en el mismo parámetro de beclometasona/formoterol comparado con la combinación a dosis fijas de budesonida/formoterol.

Se ha comparado la exposición sistémica a los principios activos dipropionato de beclometasona y formoterol en la combinación en dosis fijas de beclometasona/formoterol con la exposición a los componentes por separado.

En un estudio farmacocinético realizado en pacientes sanos tratados con una sola dosis de la combinación en dosis fijas de Beclometasona/Formoterol (4 pulsaciones de 100/6 microgramos) o con una sola dosis de dipropionato de beclometasona CFC (4 pulsaciones de 250 microgramos) y formoterol HFA (4 pulsaciones de 6 microgramos), el AUC del principal metabolito activo del dipropionato de beclometasona (beclometasona-17-monopropionato) y su concentración plasmática máxima fueron, respectivamente, un 35% y un 19% inferiores con la concentración en dosis fijas que con la formulación de dipropionato de beclometasona CFC no extrafino. En cambio, la tasa de absorción fue más rápida (0,5 h frente a 2 h) con la combinación en dosis fijas que con el dipropionato de beclometasona CFC extrafino solo.

Para formoterol, la concentración plasmática máxima fue similar tras la administración de la combinación en dosis fijas o no fijas y la exposición sistémica fue ligeramente superior tras la administración de Beclometasona/Formoterol que con la combinación en dosis por separado.

No se evidenciaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas (sistémicas) entre el dipropionato de beclometasona y el formoterol.

En un estudio realizado en voluntarios sanos, el uso del espaciador AeroChamber Plus incrementó la llegada a pulmón de dipropionato de beclometasona, su metabolito activo beclometasona-17- monopropionato y formoterol en un 41% y 45% respectivamente, en comparación con el uso del inhalador estándar. La exposición total sistémica no cambió para formoterol, se redujo un 10% para beclometasona- 17-monopropionato e incrementó para el dipropionato de beclometasona inalterado.

Un estudio de depósito pulmonar llevado a cabo en pacientes estables de EPOC, voluntarios sanos y pacientes asmáticos, demostró que de media, el 33% de la dosis nominal se depositaba en el pulmón de los pacientes con EPOC comparado con el 34% en voluntarios sanos y el 31% en pacientes asmáticos. Las exposiciones en plasma de beclometasona-17-monopropionato y formoterol fueron comparables entre los tres grupos durante las 24 horas siguientes a la inhalación. La exposición total de dipropionato de beclometasona fue superior en pacientes con EPOC comparado con la exposición en pacientes asmáticos y en voluntarios sanos.

Población pediátrica

En un estudio farmacocinético de dosis única (4 pulsaciones de 100/6 microgramos) en pacientes asmáticos adolescentes, de entre 12 y 17 años, Beclometasona/Formoterol no mostró bioequivalencia frente a la combinación por separado de dipropionato de beclometasona extrafina y formoterol. Este resultado fue independiente de la utilización o no del espaciador (Aerochamber Plus).

Si no se utiliza espaciador, los datos disponibles apuntan hacia una concentración plasmática máxima menor del corticosteroide inhalado de beclometasona/formoterol, en comparación con la combinación por separado (estimación puntual de las razones de medias geométricas ajustadas para Cmax de 17- monopropionato de beclometasona [B17MP] 84,38%, 90%CI 70,22; 101,38).

Cuando se utilizó beclometasona/formoterol con espaciador, la concentración plasmática máxima de formoterol se incrementó en aproximadamente un 68% en comparación con la combinación por separado (estimación puntual de las razones de medias geométricas ajustadas para Cmax 168,41, 90%CI 138,2; 205,2). Se desconoce la importancia clínica de estas diferencias en caso de uso crónico.

La exposición sistémica total a formoterol (AUC0-t) fue equivalente a la de la combinación por separado, independientemente de si se utilizó o no el espaciador.

Para el 17-monopropionato de beclometasona, la equivalencia se demostró sólo cuando no se utilizó el espaciador, mientras que el 90% del CI de AUC0-t estaba ligeramente fuera del intervalo de equivalencia cuando se utilizó el espaciador (estimación puntual de las razones de medias geométricas ajustadas 89,63%, CI 79,93; 100,50).

Beclometasona/formoterol, utilizado sin espaciador en adolescentes, mostró una exposición sistémica total menor para 17-monopropionato de beclometasona y equivalente para formoterol (AUC0-t), en comparación con la observada en adultos. Además, las medias de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) para ambas sustancias fueron menores en adolescentes en comparación con las obtenidas en adultos.

En un estudio farmacocinético a dosis única de la formulación experimental pediátrica de 50/6 microgramos por pulsación, administrada con el espaciador (Aerochamber Plus), no fue bioequivalente a la combinación por separado de dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol, administrada en niños asmáticos de entre 5 y 11 años de edad. Los resultados del estudio indican una menor AUC0-t y concentración plasmática máxima del corticoide inhalado de Beclometasona/Formoterol 50/6 en comparación con la combinación por separado (estimación puntual de las razones de medias geométricas ajustadas de la AUC0-t del 17-monopropionato de beclometasona: 81%, 90%CI 69,7; 94,8; Cmax: 82%, 90%CI 70,1; 94,7). La exposición sistémica total al formoterol (AUC0-t) fue equivalente a la de la combinación por separado, mientras que la Cmax fue ligeramente inferior para Beclometasona/Formoterol 50/6, en comparación con la combinación por separado (estimación puntual de las razones de medias geométricas ajustadas 92%, 90%CI 78;108).

Dipropionato de beclometasona

El dipropionato de beclometasona es un profármaco con una débil afinidad de unión por receptores de glucocorticoides, siendo hidrolizado por enzimas esterasas en el metabolito activo beclometasona-17- monopropionato. Dicho metabolito presenta una acción antiinflamatoria tópica más potente que el profármaco dipropionato de beclometasona.

Absorción, distribución y biotransformación

El dipropionato de beclometasona inhalado es absorbido rápidamente por los pulmones; si bien, antes de la absorción, se produce una amplia conversión al metabolito activo beclometasona-17-monopropionato por acción de las enzimas esterasas que se encuentran en la mayoría de los tejidos. La disponibilidad sistémica del metabolito activo se deriva de la absorción pulmonar (36%) y gastrointestinal de la dosis tragada. La biodisponibilidad del dipropionato de beclometasona tragado es insignificante; no obstante, la conversión presistémica a beclometasona-17-monopropionato da lugar a una absorción del 41% de la dosis como metabolito activo.

Se produce un aumento aproximadamente lineal en la exposición sistémica con el aumento de la dosis inhalada.

La biodisponibilidad absoluta tras la inhalación es de aproximadamente 2% y 62% de la dosis nominal para dipropionato de beclometasona inalterado y beclometasona-17-monopropionato, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa, la disposición del dipropionato de beclometasona y de su metabolito activo se caracteriza por un aclaramiento plasmático elevado (150 y 120 L/h, respectivamente), con un volumen de distribución reducido en estado de equilibrio para el dipropionato de beclometasona (20 L) y una distribución tisular mayor para su metabolito activo (424 L).

La unión a proteínas plasmáticas es moderadamente elevada.

Eliminación

La excreción fecal es la vía preferente de eliminación del dipropionato de beclometasona, principalmente en forma de metabolitos polares. La excreción renal del dipropionato de beclometasona y de sus metabolitos es insignificante. Las semividas de eliminación final son 0,5 h y 2,7 h para dipropionato de beclometasona y beclometasona-17-monopropionato, respectivamente.

Poblaciones especiales

La farmacocinética del dipropionato de beclometasona en pacientes con insuficiencia renal o hepática no ha sido estudiada; sin embargo, dado que el dipropionato de beclometasona experimenta un metabolismo muy rápido, mediado por las enzimas esterasas presentes en el líquido intestinal, el suero, los pulmones y el hígado, para originar los productos más polares beclometasona-21-monopropionato, beclometasona-17- monopropionato y beclometasona, no se prevé que la insuficiencia hepática modifique la farmacocinética ni el perfil de seguridad del dipropionato de beclometasona.

Como no se encontró el dipropionato de beclometasona ni sus metabolitos en la orina, no se prevé ningún aumento de la exposición sistémica en pacientes con insuficiencia renal.

Formoterol

Absorción y distribución

Tras la inhalación, el formoterol se absorbe a través de los pulmones y del tubo digestivo. La fracción de una dosis inhalada que se traga tras la administración con un inhalador dosificador puede oscilar entre el 60% y el 90%. Como mínimo el 65% de la fracción tragada se absorbe a través del tubo digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco inalterado se alcanzan entre media hora y una hora después de la administración oral. La unión a proteínas plasmáticas de formoterol es de 61% a 64%, con un 34% unido a albúmina. No se produjo saturación de la unión en el intervalo de concentraciones alcanzado con las dosis terapéuticas. La semivida de eliminación establecida después de la administración oral es de 2–3 horas. La absorción de formoterol es lineal tras la inhalación de 12 a 96 μg de fumarato de formoterol.

Biotransformación

El formoterol se metaboliza de forma extensa, siendo la vía más importante la conjugación directa en el grupo hidróxilo fenólico. El ácido glucurónido conjugado es inactivo. La segunda vía principal es la O- desmetilación seguida de conjugación en el grupo 2’-hidróxilo fenólico. Las isoenzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 del citocromo P450 intervienen en la O-desmetilación del formoterol. El hígado parece ser el lugar principal de metabolismo. El formoterol no inhibe las enzimas CYP450 a concentraciones terapéuticamente habituales.

Eliminación

La excreción urinaria acumulada de formoterol tras una sola inhalación de polvo seco aumentó linealmente en el margen de dosis de 12–96 μg. De promedio, un 8% y un 25% de la dosis se excretó en forma de formoterol inalterado y total, respectivamente. Basándose en las concentraciones plasmáticas medidas tras la inhalación de una sola dosis de 120 μg por parte de 12 voluntarios sanos, la semivida de eliminación final media se estableció en 10 horas. Los enantiómeros (R,R) y (S,S) representaron aproximadamente un 40% y un 60% del fármaco inalterado excretado en la orina, respectivamente. La proporción relativa de los dos enantiómeros se mantuvo constante en todo el margen de dosis estudiado, y no hubo indicios de acumulación relativa de un enantiómero por encima del otro tras dosis repetidas.

Tras la administración oral (40–80 μg), se recuperó entre un 6% y un 10% de la dosis en la orina en forma de fármaco inalterado en voluntarios sanos y hasta un 8% de la dosis en forma de glucurónido.

Un total de 67% de una dosis oral de formoterol se excreta en la orina (principalmente en forma de metabolitos) y el resto en las heces. El aclaramiento renal de formoterol es de 150 ml/min.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática/renal

No se ha estudiado la farmacocinética de formoterol en pacientes con insuficiencia hepática o renal, sin embargo, dado que formoterol se elimina principalmente por metabolismo vía hepática, podría esperarse una exposición superior en pacientes con cirrosis hepática grave.

La toxicidad observada en estudios en animales con dipropionato de beclometasona y formoterol, administrados en combinación o por separado, incluyó principalmente efectos asociados a una actividad farmacológica exagerada. Éstos están relacionados con la actividad inmunodepresora del dipropionato de beclometasona y con los efectos cardiovasculares conocidos del formoterol puesto de manifiesto sobre todo en perros. No se observó aumento de la toxicidad ni aparición de hallazgos inesperados tras la administración de la combinación.

Los estudios de reproducción en ratas mostraron efectos dependientes de la dosis. La combinación se asoció con una fertilidad reducida en hembras y con toxicidad embriofetal. Se sabe que la administración de dosis elevadas de corticosteroides a hembras preñadas provoca anomalías en el desarrollo fetal, como paladar hendido y retraso del crecimiento intrauterino, y es probable que los efectos observados con la combinación de dipropionato de beclometasona/formoterol se deban al dipropionato de beclometasona. Estos efectos sólo se detectaron tras una elevada exposición sistémica al metabolito activo beclometasona- 17-monopropionato (200 veces los niveles plasmáticos previstos en pacientes). Asimismo, en los estudios en animales se observó una mayor duración de la gestación y del parto, un hecho atribuible a los conocidos efectos tocolíticos de los agentes β2-simpaticomiméticos.

Estos efectos se detectaron cuando los niveles plasmáticos de formoterol en la madre estaban por debajo de los niveles previstos en pacientes tratados con beclometasona/formoterol.

Los estudios de genotoxicidad realizados con una combinación de dipropionato de beclometasona/formoterol no indican potencial mutagénico. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con la combinación propuesta. Sin embargo, los datos obtenidos con animales para cada uno de los componentes no sugieren ningún riesgo potencial de carcinogenicidad para los humanos.

Los datos de los estudios preclínicos sobre el propelente HFA-134a libre de CFC no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología convencionales: de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

Norflurano (HFA-134a)

Etanol, anhidro

Ácido clorhídrico

No procede.

21 meses

Antes de la dispensación al paciente:

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8ºC) durante un máximo de 18 meses.

Tras la dispensación:

No conservar a temperatura superior a 25ºC durante un máximo de 3 meses.

El cartucho contiene un líquido presurizado. No exponer a temperaturas superiores a 50ºC. No perforar el cartucho.

La solución para inhalación está envasada en un cartucho presurizado de aluminio de 19 mL sellado con una válvula dosificadora e insertado en un pulsador de plástico de propileno con contador de dosis que incorpora una boquilla y provisto de una tapa protectora de plástico.

Tamaños de envase:

1 envase presurizado que proporciona 120 pulsaciones o

2 envases presurizados que proporcionan 120 pulsaciones cada uno

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Para farmacias

Anotar la fecha de dispensación al paciente en la caja.

Comprobar que exista un período de al menos 3 meses entre la fecha de dispensación y la fecha de caducidad impresa en la caja.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

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De Keyserlei 58-60, Box-19,

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Bélgica

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Noviembre 2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la {Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)