CASGEVY 4 - 13 × 10E6 CELULAS/ML DISPERSION PARA PERFUSION   

Descripción general

Casgevy (exagamglogén  autotemcel) es una población de células CD34+ autólogas modificadas genéticamente que contiene hemocitoblastos y células progenitoras (HCBCP) editadas ex vivo utilizando tecnología CRISPR/Cas9 en la región potenciadora específica eritroide del gen BCL11A.

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada vial específico del paciente de Casgevy contiene exagamglogén autotemcel a una concentración dependiente del lote de células CD34+ autólogas modificadas genéticamente enriquecidas. El medicamento se acondiciona en uno o más viales que contienen una dispersión para perfusión de 4   13 × 106 células/ml de células CD34+ enriquecidas viables suspendidas en una solución de crioconservante.

Cada vial contiene de 1,5 a 20 ml de dispersión para perfusión.

La información cuantitativa del medicamento, incluido el número de viales (ver sección 6) a administrar, se presenta en la ficha de información del lote (LIS, por sus siglas en inglés) que se puede encontrar dentro de la tapa del recipiente criogénico utilizado para el transporte.

Excipiente(s) con efecto conocido

Este medicamento contiene 50 mg de dimetilsulfóxido (DMSO) por ml.

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Dispersión para perfusión.

Una dispersión celular translúcida para perfusión sin partículas extrañas.

β?talasemia

Casgevy está indicado para el tratamiento de la β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT) en pacientes a partir de 12 años para los que el trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH) es apropiado y no se dispone de un donante de CMH emparentado histocompatible.

Anemia de células falciformes

Casgevy está indicado para el tratamiento de la anemia de células falciformes (ACF) grave en pacientes a partir de 12 años con crisis vasooclusivas recurrentes para los que el trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH) es apropiado y no se dispone de un donante de CMH emparentado histocompatible.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Se deben tener en cuenta las contraindicaciones a los medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo.

Se deben tener en cuenta las advertencias y precauciones de los medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo.

Trazabilidad

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad de los medicamentos de terapia celular avanzada. Con objeto de garantizar la trazabilidad, el nombre y el número de lote del producto, así como el nombre del paciente tratado, deben conservarse durante un periodo de 30 años después de la fecha de caducidad del producto.

Uso autólogo

Casgevy está destinado exclusivamente a un uso autólogo y no debe administrarse bajo ninguna circunstancia a otros pacientes. Casgevy no debe administrarse si la información de las etiquetas del producto y de la ficha de información del lote (LIS) no coincide con la identidad del paciente.

Transmisión de agentes infecciosos

Aunque Casgevy se somete a pruebas de esterilidad y detección de micoplasmas y endotoxinas, existe un riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Por consiguiente, los profesionales sanitarios que administran Casgevy deben realizar un seguimiento de los pacientes para detectar los signos y síntomas de las infecciones después del tratamiento y proporcionarles el tratamiento adecuado según sea necesario.

Reacciones de hipersensibilidad

Existe la posibilidad de presentar reacciones de hipersensibilidad con Casgevy, incluidas las debidas a Cas9. Las reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, pueden deberse al dimetilsulfóxido (DMSO) o dextrano 40 presentes en Casgevy. Se debe vigilar atentamente a los pacientes durante y después de la perfusión. Se deben supervisar las constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardiaca y saturación de oxígeno) y se debe realizar un seguimiento de cualquier síntoma antes del inicio de la perfusión y aproximadamente cada 30 minutos desde que se perfunde el primer vial de Casgevy hasta 2 horas después de la perfusión del último vial de Casgevy.

Posible fracaso del injerto de neutrófilos

El fracaso del injerto de neutrófilos es un riesgo posible en el trasplante de células madre hematopoyéticas, definido como la no consecución del injerto de neutrófilos tras la perfusión de Casgevy y que requiere el uso de células CD34+ de rescate no modificadas. Se debe supervisar el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de los pacientes y se deben tratar las infecciones de acuerdo con las guías de referencia y el criterio médico. En caso de fracaso del injerto de neutrófilos, los pacientes deben recibir una perfusión de células CD34+ de rescate (ver sección 4.8).

Retraso del injerto de plaquetas

Se han observado medianas de tiempo mayores hasta el injerto de plaquetas con el tratamiento de Casgevy en comparación con el trasplante alogénico de CMH. Existe un mayor riesgo de hemorragia hasta la consecución del injerto de plaquetas.

Se debe supervisar a los pacientes para detectar hemorragias de acuerdo con las guías de referencia y el criterio médico. Se deben realizar recuentos frecuentes de plaquetas hasta la consecución del injerto de plaquetas y la recuperación de las plaquetas. La determinación del recuento de células sanguíneas y otras pruebas apropiadas se deben realizar siempre que aparezcan síntomas clínicos que indiquen una hemorragia (ver sección 4.8).

Riesgo de insuficiente movilización/aféresis en pacientes con ACF

Los pacientes con ACF pueden requerir más ciclos de movilización y aféresis en comparación con los pacientes con TDT y tienen un mayor riesgo de no conseguir suficiente movilización/aféresis. Ver sección 4.2 para obtener información relativa al objetivo de recogida total de células CD34+ recomendado. Ver sección 5.1 para obtener información sobre el número medio de ciclos de movilización y aféresis, y las tasas globales de interrupción.

Oncogénesis relacionada con la modificación de genes

No se han notificado casos de mielodisplasia, leucemia o linfoma en los estudios clínicos con Casgevy. Existe un riesgo teórico de oncogénesis relacionada con la modificación de genes. Se debe realizar un seguimiento de los pacientes al menos una vez al año (incluido un hemograma completo) durante 15 años después del tratamiento con Casgevy. Si se detectan mielodisplasia, leucemia o linfoma, se debe poner en contacto con el representante local del titular de la autorización de comercialización para determinar las muestras apropiadas para el análisis.

Inmunogenicidad

No se observaron reacciones mediadas por el sistema inmunitario en los estudios clínicos con Casgevy. Se desconoce si los anticuerpos preformados frente a Cas9, incluso tras una infección reciente por Streptococcus pyogenes, podrían dar lugar a reacciones mediadas por el sistema inmunitario y/o a la eliminación de células con Cas9 residual.

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

Los pacientes tratados con Casgevy no deben donar sangre, órganos, tejidos ni células para trasplante.

Seguimiento a largo plazo

Se debe supervisar a los pacientes anualmente (incluidos los hemogramas completos) de acuerdo con las directrices estándar y el criterio médico. Se espera que se incluyan pacientes en un programa de seguimiento a largo plazo para comprender mejor la seguridad y la eficacia a largo plazo de Casgevy.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene entre 5,3 mg y 70 mg de sodio por vial equivalente al 0,3-4 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Se debe tener en cuenta la interacción farmacológica de los medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo.

No se han realizado estudios de interacciones formales. No se espera que Casgevy interactúe con la familia de enzimas del citocromo P450 hepático ni con los transportadores de fármacos.

El uso de hidroxiurea/hidroxicarbamida se debe interrumpir al menos 8 semanas antes del inicio de la movilización y el acondicionamiento. No hay experiencia sobre el uso de hidroxiurea/hidroxicarbamida tras la perfusión de Casgevy.

Se debe interrumpir el uso de voxelotor y crizanlizumab al menos 8 semanas antes del inicio de la movilización y el acondicionamiento, ya que no se conoce su potencial de interacción con los medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo.

Los quelantes del hierro se deben interrumpir al menos 7 días antes del inicio del acondicionamiento mieloablativo debido a la posible interacción con el medicamento de acondicionamiento. Algunos quelantes de hierro son mielosupresores. Se debe evitar el uso de quelantes de hierro no mielosupresores durante al menos 3 meses y el uso de quelantes de hierro mielosupresores durante al menos 6 meses tras la perfusión de Casgevy. Se puede utilizar la flebotomía en lugar de quelantes de hierro, cuando sea adecuado.

Vacunas vivas

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas víricas vivas durante o después del tratamiento con Casgevy. Como medida de precaución, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas durante al menos 6 semanas antes del inicio de las pautas de acondicionamiento, durante el tratamiento con Casgevy y hasta la recuperación hematológica después del tratamiento.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Antes del inicio de cada ciclo de movilización se debe confirmar que la prueba de embarazo en suero es negativa y se debe volver a confirmar antes del acondicionamiento mieloablativo. Los datos relativos a la exposición son insuficientes para proporcionar una recomendación precisa sobre la duración de la anticoncepción tras el tratamiento con Casgevy. Las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de engendrar un hijo deben utilizar un método anticonceptivo efectivo desde el inicio de la movilización hasta al menos 6 meses después de la administración del acondicionamiento mieloablativo. Consulte también la Ficha Técnica del medicamento de acondicionamiento mieloablativo.

Embarazo

No hay datos clínicos relativos al uso de exagamglogén autotemcel en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo en animales con exagamglogén autotemcel para evaluar si puede producir daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se desconoce si exagamglogén autotemcel tiene el potencial de transferirse al feto. No debe utilizarse Casgevy durante el embarazo debido al riesgo asociado al acondicionamiento mieloablativo. Se debe comentar el embarazo tras la perfusión de Casgevy con el médico responsable(ver información sobre anticoncepción más arriba).

Lactancia

Se desconoce si exagamglogén autotemcel se excreta en la leche materna o se transfiere al niño lactante. No se dispone de datos.

Consultar la Ficha Técnica de los medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo para obtener información sobre su uso durante la lactancia. Debido a los riesgos potenciales asociados al acondicionamiento mieloablativo, se debe interrumpir la lactancia materna durante el acondicionamiento.

La decisión de dar el pecho después del tratamiento con Casgevy se debe comentar con el médico responsable del tratamiento, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño frente a cualquier acontecimiento adverso posible de Casgevy o de la enfermedad materna subyacente.

Fertilidad

No hay datos relativos a los efectos de exagamglogén autotemcel en la fertilidad humana. No se han evaluado los efectos en la fertilidad masculina y femenina en estudios con animales. Se dispone de datos relativos al riesgo de infertilidad con el acondicionamiento mieloablativo. Por lo tanto, se aconseja considerar las opciones de preservación de la fertilidad como la crioconservación de semen u óvulos antes del tratamiento, si es posible.

La influencia de Casgevy sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

Se debe tener en cuenta el efecto de los medicamentos de movilización y acondicionamiento mieloablativo sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Casgevy se evaluó en dos estudios abiertos de un solo grupo (estudio 111 y estudio 121) y en un estudio de seguimiento a largo plazo (estudio 131), en los que 97 pacientes adolescentes y adultos con TDT o ACF fueron tratados con Casgevy.

El tratamiento con Casgevy fue precedido por la movilización de sangre periférica con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y plerixafor en los pacientes con TDT y plerixafor solo en los pacientes con ACF, seguido de aféresis y acondicionamiento mieloablativo con busulfán.

El perfil de seguridad fue, en general, coherente con el esperado para el acondicionamiento mieloablativo con busulfán y el trasplante de CMH tras la movilización y la aféresis.

La mediana (mín.; máx.) de duración del seguimiento tras la administración de Casgevy fue de 22,8 (2,1; 51,1) meses para los pacientes con TDT (N = 54) y de 17,5 (1,2; 46,2) meses para los pacientes con ACF (N = 43).

Se produjeron reacciones adversas graves atribuidas a Casgevy en 2 (3,7 %) pacientes con TDT: 1 (1,9 %) paciente con linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de neumonía idiopática y cefalea; 1 (1,9 %) paciente con retraso del injerto y trombocitopenia. Ningún paciente con ACF presentó reacciones adversas graves atribuidas a Casgevy.

Se produjo una reacción adversa grave potencialmente mortal de hemorragia cerebelosa en 1 (1,9 %) paciente con TDT y se atribuyó al acondicionamiento mieloablativo con busulfán.

Un paciente (2,3 %) con ACF falleció debido a una infección por COVID-19 y posterior insuficiencia respiratoria. El episodio no estaba relacionado con Casgevy.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes (≥1/100 a <1/10). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las Tablas 1, 2, 3 y 4 son listas de reacciones adversas atribuidas a la movilización/aféresis con G?CSF y plerixafor, a la movilización/aféresis con plerixafor únicamente, al acondicionamiento mieloablativo con busulfán y a Casgevy, respectivamente, que presentaron los pacientes con TDT y ACF en los estudios clínicos con Casgevy.

Tabla 1: Reacciones adversas atribuidas a la movilización/aféresis en pacientes con TDT que recibieron G?CSF y plerixafor (N = 59)

* El dolor musculoesquelético incluyó dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco y dolor en una extremidad.

Tabla 2: Reacciones adversas atribuidas a la movilización/aféresis en pacientes con ACF que recibieron plerixafor (N = 58)

* El dolor abdominal incluyó dolor en la zona superior del abdomen.

† El dolor musculoesquelético incluyó dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco y dolor en una extremidad.

Tabla 3: Reacciones adversas atribuidas al acondicionamiento mieloablativo con busulfán en pacientes con TDT y ACF (N = 97)*

* La frecuencia se basa en la incidencia más alta del estudio 111 en los pacientes con TDT o del estudio 121 en los pacientes con ACF.

† La linfopenia incluyó linfocitos CD4 disminuidos y recuento de linfocitos disminuido.

‡ La mucositis incluyó inflamación anal, inflamación de mucosa, inflamación faríngea y estomatitis.

§ El dolor abdominal incluyó molestia abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen, sensibilidad abdominal y malestar epigástrico.

# El trastorno de la pigmentación incluyó pigmentación ungueal, hiperpigmentación de la piel e hipopigmentación de la piel.

** La erupción incluyó dermatitis, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular y erupción papular.

†† El dolor musculoesquelético incluyó dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico y dolor en una extremidad.

Tabla 4: Reacciones adversas atribuidas a Casgevy en pacientes con TDT y ACF (N = 97)*

* La frecuencia se basa en la incidencia más alta del estudio 111 en los pacientes con TDT o del estudio 121 en los pacientes con ACF.

† Al menos un episodio también se atribuyó al acondicionamiento mieloablativo con busulfán.

‡ La linfopenia incluyó linfocitos CD4 disminuidos y recuento de linfocitos disminuido.

§ La erupción incluyó dermatitis.

# Las reacciones relacionadas con la perfusión incluyeron escalofríos, taquicardia sinusal y taquicardia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Injerto de plaquetas

El injerto de plaquetas se definió como 3 determinaciones consecutivas de recuentos de plaquetas ≥20 × 109/l en los pacientes con TDT y 3 determinaciones consecutivas de recuentos de plaquetas ≥50 × 109/l en los pacientes con ACF, obtenidas en 3 días diferentes tras la perfusión de Casgevy sin administrar transfusiones de plaquetas durante 7 días. Todos los pacientes lograron el injerto de plaquetas.

En el estudio 111, la mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas en los pacientes con TDT fue de 44 (20; 200) días (n = 53), con un último paciente que logró el injerto de plaquetas después del momento del análisis provisional. La mediana (min; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas fue de 45 (20; 199) días en los pacientes adolescentes y de 40 (24; 200) días en los pacientes adultos. Los pacientes sin bazo tuvieron una mediana de tiempo hasta el injerto de plaquetas más temprana que los pacientes con bazo intacto. La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas fue de 34,5 (20, 78) días en los pacientes sin bazo y de 46 (27; 200) días en los pacientes con bazo intacto.

En el estudio 121, la mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas en los pacientes con ACF fue de 35 (23; 126) días (n = 43). La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas fue de 44,5 (23, 81) días en los pacientes adolescentes y de 32 (23; 126) días en los pacientes adultos.

No se observó ninguna relación entre los episodios hemorrágicos y el tiempo hasta el injerto de plaquetas tras el tratamiento con Casgevy.

Injerto de neutrófilos

El injerto de neutrófilos se definió como 3 determinaciones consecutivas del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥500 células/µl en 3 días diferentes tras la perfusión de Casgevy, sin uso de células CD34+ de rescate no modificadas. Todos los pacientes consiguieron el injerto de neutrófilos y ningún paciente recibió células CD34+ de rescate.

En el estudio 111, la mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de neutrófilos en los pacientes con TDT fue de 29 (12; 56) días (n = 54). La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de neutrófilos fue de 31 (19, 56) días en los pacientes adolescentes y de 29 (12; 40) días en los pacientes adultos.

En el estudio 121, la mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de neutrófilos en los pacientes con ACF fue de 27 (15; 40) días (n = 43). La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de neutrófilos fue de 28 (24, 40) días en los pacientes adolescentes y de 26 (15; 38) días en los pacientes adultos.

No se observó ninguna relación entre las infecciones y el tiempo hasta el injerto de neutrófilos.

Población pediátrica

La seguridad de Casgevy se evaluó en 31 pacientes adolescentes de 12 a menos de 18 años con TDT o ACF. La mediana (mín.; máx.) de edad de los pacientes adolescentes con TDT fue de 14 (12; 17) años, y la de los pacientes con ACF fue de 15 (12; 17) años. La mediana (mín.; máx.) de duración del seguimiento fue de 19,6 (2,1; 26,6) meses para los pacientes adolescentes con TDT y de 14,7 (2,5; 18,7) meses para los pacientes adolescentes con ACF. El perfil de seguridad fue, por lo general, coherente entre los pacientes adolescentes y adultos. Los tiempos hasta el injerto fueron similares en los pacientes adolescentes y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No procede.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes hematológicos, otros agentes hematológicos, código ATC: B06AX05

Mecanismo de acción

Casgevy es una terapia celular compuesta por una población de células CD34+ que contiene hemocitoblastos y células progenitoras (HCBCP) editadas ex vivo mediante la tecnología CRISPR/Cas9. El ARN guía altamente específico permite a CRISPR/Cas9 realizar una rotura precisa en la doble cadena de ADN en el sitio de unión del factor de transcripción crítico (GATA1) en la región potenciadora específica eritroide del gen BCL11A. Como consecuencia de la modificación, la unión de GATA1 se interrumpe irreversiblemente y se reduce la expresión de BCL11A. La reducción de la expresión de BCL11A produce un aumento de la expresión de γ-globina y de la producción de proteína de hemoglobina fetal (HbF) en las células eritroides, abordando la ausencia de globina en la β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT) y la globina aberrante en la anemia de células falciformes (ACF), que son las causas subyacentes de la enfermedad. En los pacientes con TDT, se espera que la producción de γ-globina corrija el desequilibrio entre la α-globina y no α-globina, reduciendo así la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis, y aumentando los niveles de hemoglobina total. En los pacientes con ACF grave, se espera que la expresión de HbF reduzca la concentración intracelular de HbS, impidiendo que los glóbulos rojos se vuelvan falciformes.

Eficacia clínica y seguridad

Se evaluó la eficacia de Casgevy en pacientes adolescentes y adultos con β-talasemia dependiente de transfusiones (TDT) o anemia de células falciformes (ACF) en dos estudios abiertos de un solo grupo (estudio 111 y estudio 121) y en un estudio de seguimiento a largo plazo (estudio 131).

β-talasemia dependiente de transfusiones

El estudio 111 es un estudio abierto, multicéntrico y de un solo grupo, en curso, para evaluar la seguridad y eficacia de Casgevy en pacientes adultos y adolescentes con β-talasemia dependiente de transfusiones. Tras completar 24 meses de seguimiento en el estudio 111, se invitó a los pacientes a inscribirse en el estudio 131, un estudio de seguridad y eficacia a largo plazo en curso.

Los pacientes eran aptos para el estudio si habían necesitado al menos 100 ml/kg/año o 10 unidades/año de transfusiones de glóbulos rojos en los 2 años anteriores a la inscripción. Los pacientes también debían tener una puntuación ≥80 % en la escala funcional de Lansky o Karnofsky.

Se excluyó del estudio a los pacientes si disponían de un donante de CMH emparentado histocompatible. Se excluyó del estudio a los pacientes con niveles de hierro muy elevados en el corazón (es decir, pacientes con T2* cardiaco inferior a 10 ms por resonancia magnética [RM]) o enfermedad hepática avanzada. Se realizó una RM de hígado a todos los pacientes. A los pacientes con resultados de RM que indicaran un contenido de hierro en el hígado ≥15 mg/g se les realizó una biopsia hepática para una evaluación adicional. Los pacientes con una biopsia hepática que indicara fibrosis o cirrosis en puente fueron excluidos.

De los 59 pacientes que empezaron la movilización en el estudio 111, 3 pacientes (5,1 %) abandonaron el estudio antes de la perfusión de Casgevy. En los 3 casos, retiraron el consentimiento.

En la Tabla 5 se muestran las características demográficas y basales clave de (1) todos los pacientes incluidos en el estudio 111 y (2) todos los pacientes perfundidos con Casgevy en dicho estudio.

Tabla 5: Características demográficas y basales del estudio 111

§ N representa el número total de pacientes incluidos que firmaron el consentimiento informado.

† Análisis provisional realizado conforme al corte de datos de abril de 2023, con 54 pacientes tratados con Casgevy y 2 pacientes a la espera de recibir la perfusión de Casgevy.

‡ Producción endógena de β-globina de baja a nula (β0/β0, β0/IVS?I?110 e IVS?I?110/IVS?I?110).

Movilización y aféresis

Para mantener una concentración de Hb total ≥11 g/dl, los pacientes se sometieron a transfusiones de glóbulos rojos antes de la movilización y la aféresis, y continuaron recibiendo transfusiones hasta el inicio del acondicionamiento mieloablativo.

Para movilizar las células madre para la aféresis, se administró factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) a los pacientes del estudio 111. A los pacientes con bazo se les administró una dosis planificada de 5 mcg/kg de G-CSF aproximadamente cada 12 horas mediante inyección intravenosa o subcutánea durante 5 a 6 días. A los pacientes esplenectomizados se les administró una dosis planificada de 5 mcg/kg de G-CSF una vez al día durante 5 a 6 días. La dosis se aumentó a cada 12 horas en los pacientes esplenectomizados si no aumentaban los recuentos de glóbulos blancos o de CD34+ en sangre periférica. Tras 4 días de administración de G-CSF, todos los pacientes recibieron plerixafor a una dosis planificada de 0,24 mg/kg administrada mediante inyección subcutánea aproximadamente entre 4 y 6 horas antes de cada aféresis programada. La aféresis se llevó a cabo durante un máximo de 3 días consecutivos para alcanzar el objetivo de recogida de células para la elaboración de Casgevy y para las células CD34+ de rescate no modificadas. La media (DE) y la mediana (mín.; máx.) del número de ciclos de movilización y aféresis necesarios para la elaboración de Casgevy y para la recogida de células CD34+ de rescate fueron de 1,3 (0,7) y 1 (1; 4), respectivamente.

Acondicionamiento pretratamiento

Todos los pacientes recibieron un acondicionamiento mieloablativo completo con busulfán antes del tratamiento con Casgevy. Se administró busulfán durante 4 días consecutivos por vía intravenosa mediante un catéter venoso central a una dosis inicial planificada de 3,2 mg/kg/día una vez al día o 0,8 mg/kg cada 6 horas. Se determinaron los niveles plasmáticos de busulfán mediante muestreos sanguíneos seriados y se ajustó la dosis para mantener la exposición en el intervalo objetivo. Para la administración una vez al día, la exposición acumulativa objetivo de busulfán en cuatro días fue de 82 mg*h/l (intervalo: 74 a 90 mg*h/l), correspondiente a un AUC0-24h de 5000 μM*min (intervalo: 4500 a 5500 μM*min). Para la administración cada 6 horas, la exposición acumulativa objetivo de busulfán en cuatro días fue de 74 mg*h/l (intervalo: 59 a 89 mg*h/l), correspondiente a un AUC0-6h de 1125 μM*min (intervalo: 900 a 1350 μM*min).

Todos los pacientes recibieron profilaxis anticonvulsiva con agentes distintos de la fenitoína antes de iniciar el acondicionamiento con busulfán. La fenitoína no se utilizó para la profilaxis anticonvulsiva debido a su inducción del citocromo P450 y al consiguiente aumento del aclaramiento del busulfán.

Se administró profilaxis para la enfermedad venooclusiva hepática (EVOH)/síndrome de obstrucción sinusoidal hepática según las guías institucionales.

Administración de Casgevy

Se administró Casgevy a los pacientes con una mediana (mín.; máx.) de dosis de 8,0 (3,0; 19,7) × 106 células CD34+/kg en perfusión intravenosa. Se administró un antihistamínico y un antipirético a todos los pacientes antes de la perfusión de Casgevy.

Tras la administración de Casgevy

No se recomendaba la administración de G?CSF durante los primeros 21 días tras la perfusión de Casgevy. Dado que Casgevy es una terapia autóloga, no se requirieron inmunosupresores tras el acondicionamiento mieloablativo inicial.

Resultados de eficacia: β-talasemia

Se realizó un análisis provisional con 42 pacientes tratados con Casgevy y aptos para el análisis de eficacia principal. El conjunto de eficacia principal se definió como todos los sujetos que habían recibido un seguimiento durante al menos 16 meses después de la perfusión de Casgevy. En el momento del análisis provisional se había incluido a 59 pacientes y se había administrado Casgevy a 54 pacientes. La mediana (mín.; máx.) de duración total del seguimiento fue de 22,8 (2,1; 51,1) meses desde el momento de la perfusión de Casgevy.

La eficacia de Casgevy se analizó en función de la evaluación de los pacientes con al menos 16 meses de seguimiento. La variable principal fue la proporción de pacientes que lograron la independencia transfusional durante 12 meses consecutivos (IT12), definida como el mantenimiento de una Hb media ponderada ≥9 g/dl sin transfusiones de glóbulos rojos durante al menos 12 meses consecutivos en cualquier momento en los primeros 24 meses tras la perfusión de Casgevy en el estudio 111, evaluada a partir de 60 días después de la última transfusión de glóbulos rojos para el soporte postrasplante o el tratamiento de la enfermedad de TDT.

Los datos de eficacia se presentan en la Tabla 6 y la Tabla 7. La Tabla 6 muestra la variable principal para (1) todos los pacientes incluidos en el estudio 111 y (2) todos los pacientes perfundidos con Casgevy en dicho estudio. La Tabla 7 muestra las variables secundarias para los pacientes perfundidos con Casgevy en el estudio 111.

Tabla 6: Resultado de la variable principal de eficacia en los pacientes con TDT

* Análisis provisional realizado conforme al corte de datos de abril de 2023.

† N representa el número total de pacientes incluidos que firmaron el consentimiento informado y excluye a los pacientes que estaban a la espera de recibir Casgevy en el momento del análisis o a los pacientes que aún no eran evaluables para la variable principal de eficacia.

‡ N representa el número total de pacientes en el conjunto de eficacia principal, un subconjunto del conjunto de análisis completo. El conjunto de eficacia principal se definió como todos los sujetos que habían sido perfundidos con Casgevy y habían recibido un seguimiento durante al menos 16 meses después de la perfusión de Casgevy. Los sujetos con menos de 16 meses de seguimiento debido a la muerte o a la interrupción por acontecimientos adversos relacionados con Casgevy, o que recibieron continuamente transfusiones de glóbulos rojos durante más de 12 meses después de la perfusión de Casgevy también fueron incluidos en este conjunto.

§ La IT12 se define como el mantenimiento de una Hb media ponderada ≥9 g/dl sin transfusiones de glóbulos rojos durante al menos 12 meses consecutivos en cualquier momento después de la perfusión de Casgevy. La evaluación de la IT12 comienza 60 días después de la última transfusión de glóbulos rojos para el soporte postrasplante o el tratamiento de la enfermedad de TDT.

Tabla 7: Resultados de las variables secundarias de eficacia en los pacientes con TDT

* Análisis provisional realizado conforme al corte de datos de abril de 2023.

† N representa el número total de pacientes en el conjunto de eficacia principal, un subconjunto del conjunto de análisis completo. El conjunto de eficacia principal se definió como todos los pacientes que habían sido perfundidos con Casgevy y habían recibido un seguimiento durante al menos 16 meses después de la perfusión de Casgevy. Los sujetos con menos de 16 meses de seguimiento debido a la muerte o a la interrupción por acontecimientos adversos relacionados con Casgevy, o que recibieron continuamente transfusiones de glóbulos rojos durante más de 12 meses después de la perfusión de Casgevy también fueron incluidos en este conjunto.

DE: desviación estándar.

Todos los pacientes que alcanzaron la IT12 mantuvieron la independencia transfusional, con una mediana (mín.; máx.) de duración de la independencia transfusional de 22,3 (13,5; 48,1) meses y niveles de Hb total medios ponderados normales (media [DE] 13,2 [1,4] g/dl). La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta la última transfusión de glóbulos rojos en los pacientes que alcanzaron la IT12 fue de 28 (11; 91) días tras la perfusión de Casgevy. Tres pacientes no alcanzaron la IT12. Estos pacientes presentaron reducciones en la frecuencia de transfusiones de glóbulos rojos con el tiempo y posteriormente dejaron de recibir transfusiones entre 12,2 y 21,6 meses después de la perfusión de Casgevy, lo que es coherente con una recuperación hematopoyética más lenta en general.

En la Figura 1 se proporcionan los niveles de Hb total (g/dl) y HbF (g/dl) a lo largo del tiempo de todos los pacientes que recibieron Casgevy para el tratamiento de la β-talasemia.

Figura 1: Niveles medios de Hb total (g/dl) y HbF (g/dl) a lo largo del tiempo en pacientes con TDT

Los valores medios se representan en la línea, la media + error estándar (SE) y los valores SE medios se representan como barras en cada visita. El número de pacientes con valores disponibles en las visitas correspondientes se muestra debajo de la figura.

Se observaron aumentos en los niveles medios (DE) de Hb total y HbF ya en el mes 3 después de la perfusión de Casgevy y continuaron aumentando hasta 12,2 (2,0) g/dl y 10,9 (2,7) g/dl, respectivamente, en el mes 6. A partir del mes 6, los niveles de Hb total y HbF se mantuvieron, con HbF comprendiendo ≥88 % de la Hb total.

Todos los pacientes que alcanzaron la IT12 en el estudio 111 (n = 39) tenían niveles de Hb total medios ponderados normales (28/39 pacientes, 71,8 %) o casi normales (11/39 pacientes, 28,2 %). Los pacientes con niveles de Hb total medios ponderados casi normales incluyeron 6 hombres y 5 mujeres, con niveles de Hb total medios ponderados entre <0,1 y 0,7 g/dl y entre <0,4 y 1,4 g/dl, respectivamente, del umbral de referencia de la OMS según edad y sexo.

Los análisis de subgrupos que evaluaron los efectos en subgrupos de edad, sexo, raza o genotipo sobre las variables relacionadas con la transfusión y los parámetros hematológicos no señalaron diferencias por estos factores.

Anemia de células falciformes

El estudio 121 es un estudio abierto, multicéntrico y de un solo grupo, en curso, para evaluar la seguridad y eficacia de Casgevy en pacientes adultos y adolescentes con anemia de células falciforme grave. Tras completar 24 meses de seguimiento en el estudio 121, se invitó a los pacientes a inscribirse en el estudio 131, un estudio de seguridad y eficacia a largo plazo en curso.

Los pacientes eran aptos para el estudio si tenían antecedentes de al menos 2 crisis vasooclusivas (CVO) graves al año en los 2 años anteriores a la selección, que se definieron como:

• Episodio de dolor agudo que requirió una visita a un centro médico y la administración de analgésicos (opioides o antiinflamatorios no esteroideos [AINE] intravenosos) o transfusiones de glóbulos rojos.
• Síndrome agudo de pecho.
• Priapismo de más de 2 horas de duración y que requirió una visita a un centro médico.
• Secuestro esplénico.

Los pacientes con genotipos HbS/S, HbS/β0 y HbS/β+ eran aptos para la inclusión. También se requirió que los pacientes tuvieran una puntuación ≥80 % en la escala funcional de Lansky o Karnofsky.

Se excluyó del estudio a los pacientes si disponían de un donante de CMH emparentado histocompatible. Se excluyó a los pacientes si tenían enfermedad hepática avanzada, antecedentes de enfermedad de Moyamoya no tratada o presencia de enfermedad de Moyamoya que, en opinión del investigador, pusiera al paciente en riesgo de hemorragia. Los pacientes de 12 a 16 años debían tener un Doppler transcraneal (DTC) normal y los pacientes de 12 a 18 años fueron excluidos si tenían antecedentes de DTC en la arteria cerebral media y la arteria carótida interna.

De los 58 pacientes que empezaron la movilización en el estudio 121, 11 pacientes (19,0 %) abandonaron después de empezar la movilización y la aféresis y antes de la administración de Casgevy. Seis pacientes (10,3 %) no alcanzaron la dosis mínima. Cinco pacientes (8,6 %) abandonaron por incumplimiento, retirada del consentimiento o por dejar de cumplir los requisitos de elegibilidad.

La Tabla 8, a continuación, muestra las características demográficas y basales clave de (1) todos los pacientes incluidos en el estudio 121 y (2) todos los pacientes perfundidos con Casgevy en dicho estudio.

Tabla 8: Características demográficas y basales del estudio 121

* N representa el número total de pacientes incluidos que firmaron el consentimiento informado.

† Análisis provisional realizado conforme al corte de datos de abril de 2023, con 43 pacientes tratados con Casgevy y 4 pacientes a la espera de recibir la perfusión de Casgevy.

‡ No se dispone de datos para los pacientes con otros genotipos.

Movilización y aféresis

Los pacientes recibieron intercambio de glóbulos rojos o transfusiones simples durante un mínimo de 8 semanas antes del inicio previsto de la movilización y continuaron recibiendo transfusiones o intercambios de glóbulos rojos hasta el inicio del acondicionamiento mieloablativo. Los niveles de HbS se mantuvieron en <30 % de la Hb total mientras se mantenía una concentración de Hb total ≤11 g/dl.

Para movilizar las células madre para la aféresis, se administró plerixafor a una dosis planificada de 0,24 mg/kg mediante inyección subcutánea aproximadamente de 2 a 3 horas antes de cada aféresis programada a los pacientes del estudio 121. Los pacientes se sometieron a aféresis durante un máximo de 3 días consecutivos para alcanzar el objetivo de recogida de células para la elaboración de Casgevy y para las células CD34+ de rescate no modificadas. La mediana (mín.; máx.) y la media (DE) del número de ciclos de movilización y aféresis necesarios para la elaboración de Casgevy y para la recogida de células CD34+ de rescate fueron 2 (1; 6) y 2,21 (1,30), respectivamente.

Acondicionamiento pretratamiento

Todos los pacientes recibieron un acondicionamiento mieloablativo completo con busulfán antes del tratamiento con Casgevy. Se administró busulfán durante 4 días consecutivos por vía intravenosa (IV) mediante un catéter venoso central a una dosis inicial planificada de 3,2 mg/kg/día una vez al día o 0,8 mg/kg cada 6 horas. Se determinaron los niveles plasmáticos de busulfán mediante muestreos sanguíneos seriados y se ajustó la dosis para mantener la exposición en el intervalo objetivo. Para la administración una vez al día, la exposición acumulativa objetivo de busulfán en cuatro días fue de 82 mg*h/l (intervalo: 74 a 90 mg*h/l), correspondiente a un AUC0?24h de 5000 μM*min (intervalo: 4500 a 5500 μM*min). Para la administración cada 6 horas, la exposición acumulativa objetivo de busulfán en cuatro días fue de 74 mg*h/l (intervalo: 59 a 89 mg*h/l), correspondiente a un AUC0?6h de 1125 μM*min (intervalo: 900 a 1350 μM*min).

Todos los pacientes recibieron profilaxis anticonvulsiva con agentes distintos de la fenitoína antes de iniciar el acondicionamiento con busulfán. La fenitoína no se utilizó para la profilaxis anticonvulsiva debido a su inducción del citocromo P450 y al consiguiente aumento del aclaramiento del busulfán.

Se administró profilaxis para la anemia venooclusiva hepática (EVOH)/síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, según las guías regionales e institucionales.

Administración de Casgevy

Se administró Casgevy a los pacientes con una mediana (mín.; máx.) de dosis de 4,0 (2,9 a 14,4) × 106 células CD34+/kg en perfusión intravenosa. Se administró un antihistamínico y un antipirético a todos los pacientes antes de la perfusión de Casgevy.

Tras la administración de Casgevy

No se recomendaba la administración de G?CSF durante los primeros 21 días tras la perfusión de Casgevy. Dado que Casgevy es una terapia autóloga, no se requirieron inmunosupresores tras el acondicionamiento mieloablativo inicial.

Resultados de eficacia: anemia de células falciformes

Se realizó un análisis provisional con 29 pacientes tratados con Casgevy y aptos para el análisis de eficacia principal. El conjunto de eficacia principal se definió como todos los sujetos que habían recibido un seguimiento durante al menos 16 meses después de la perfusión de Casgevy. En el momento del análisis provisional se había incluido a 63 pacientes y se había administrado Casgevy a 43 pacientes. La mediana (mín.; máx.) de duración total del seguimiento fue de 17,5 (1,2; 46,2) meses desde el momento de la perfusión de Casgevy.

La eficacia de Casgevy se analizó en función de la evaluación de los pacientes con al menos 16 meses de seguimiento. La variable principal fue la proporción de pacientes que no presentó ninguna CVO grave durante al menos 12 meses consecutivos en cualquier momento dentro de los primeros 24 meses tras la perfusión de Casgevy en el estudio 121 (LV12, variable principal). Para esta variable, una CVO grave se definió como (a) un episodio de dolor agudo que requiriera una visita a un centro médico y la administración de analgésicos (opioides o antiinflamatorios no esteroideos [AINE] intravenosos) o transfusiones de glóbulos rojos, (b) síndrome agudo de pecho, (c) priapismo que durara más de 2 horas y requiriera una visita a un centro médico, o (d) secuestro esplénico. También se evaluó la proporción de pacientes que no requirió hospitalización debido a CVO graves durante al menos 12 meses consecutivos (LH12, variable secundaria clave). La evaluación de la LV12 y la LH12 comenzó 60 días después de la última transfusión de glóbulos rojos para el soporte postrasplante o el tratamiento de la ACF.

Los datos de eficacia se muestran en la Tabla 9 y Tabla 10. La Tabla 9 muestra la variable principal para (1) todos los pacientes incluidos en el estudio 121 y (2) todos los pacientes perfundidos con Casgevy en dicho estudio. La Tabla 10 muestra las variables secundarias para todos los pacientes perfundidos con Casgevy en el estudio 121.

Tabla 9: Resultado de la variable principal de eficacia en pacientes con ACF

* Análisis provisional realizado conforme al corte de datos de abril de 2023.

† N representa el número total de pacientes incluidos que firmaron el consentimiento informado y excluye a los pacientes que estaban a la espera de recibir Casgevy en el momento del análisis provisional o a los pacientes que habían sido tratados pero que aún no eran evaluables para la variable principal de eficacia.

‡ N representa el número total de pacientes en el conjunto de eficacia principal, un subconjunto del conjunto de análisis completo. El conjunto de eficacia principal se definió como todos los pacientes que habían sido perfundidos con Casgevy y habían recibido un seguimiento durante al menos 16 meses después de la perfusión de Casgevy. Los sujetos con menos de 16 meses de seguimiento debido a la muerte o a la interrupción por acontecimientos adversos relacionados con Casgevy, o que recibieron continuamente transfusiones de glóbulos rojos durante más de 12 meses después de la perfusión de Casgevy también fueron incluidos en este conjunto.

§ La LV12 se define como ausencia de CVO graves durante al menos 12 meses consecutivos después de la perfusión de Casgevy. La evaluación de la LV12 comienza 60 días después de la última transfusión de glóbulos rojos para el soporte postrasplante o el tratamiento de la ACF.

Tabla 10: Resultados de las variables secundarias de eficacia en los pacientes con ACF

* Análisis provisional realizado conforme al corte de datos de abril de 2023.

† N representa el número total de pacientes del conjunto de eficacia principal, un subconjunto del conjunto de análisis completo. El conjunto de eficacia principal se definió como todos los pacientes que habían sido perfundidos con Casgevy y habían recibido un seguimiento durante al menos 16 meses después de la perfusión de Casgevy. Los sujetos con menos de 16 meses de seguimiento debido a la muerte o a la interrupción por acontecimientos adversos relacionados con Casgevy, o que recibieron continuamente transfusiones de glóbulos rojos durante más de 12 meses después de la perfusión de Casgevy también fueron incluidos en este conjunto.

‡ La LH12 se define como ninguna hospitalización grave relacionada con CVO que se mantiene durante al menos 12 meses después de la perfusión de Casgevy. La evaluación de la LH12 comienza 60 días después de la última transfusión de glóbulos rojos para el soporte postrasplante o el tratamiento de la ACF.

En la Figura 2 se muestran los niveles de Hb total (g/dl) y HbF (g/dl) a lo largo del tiempo de todos los pacientes que recibieron Casgevy para el tratamiento de la anemia de células falciformes.

Figura 2: Niveles medios de Hb total (g/dl) y HbF (g/dl) a lo largo del tiempo en pacientes con ACF

Los valores medios se representan en la línea, la media + error estándar (SE) y los valores SE medios se representan como barras en cada visita. El número de pacientes con valores disponibles en las visitas correspondientes se muestra debajo de la figura.

Se observaron aumentos en los niveles medios (DE) de Hb total y HbF ya en el mes 3 después de la perfusión de Casgevy, continuaron aumentando hasta 12,5 (1,8) g/dl en el mes 6 y se mantuvieron posteriormente.

La proporción media (DE) de Hb compuesta por HbF fue del 43,2 % (7,6 %) en el mes 6 y se mantuvo posteriormente.

En consonancia con el aumento de los niveles de HbF en todos los pacientes tratados, la proporción media (DE) de eritrocitos circulantes que expresaban HbF (células F) en el mes 3 fue del 70,4 % (14,0 %) y siguió aumentando con el tiempo hasta alcanzar el 93,9 % (12,6 %) en el mes 6, permaneciendo estables los niveles a partir de entonces, lo que indica una expresión pancelular sostenida de HbF.

Los análisis de subgrupos que evaluaron los efectos en subgrupos de edad, sexo, raza o genotipo sobre las variables relacionadas con las CVO y los parámetros hematológicos no señalaron diferencias por estos factores.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Casgevy en uno o más grupos de la población pediátrica en β?talasemia y anemia de células falciformes (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Casgevy es un medicamento de células autólogas que consiste en células CD34+ editadas ex vivo mediante tecnología CRISPR/Cas9. La naturaleza de Casgevy es tal que los estudios convencionales sobre farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y eliminación no proceden.

Casgevy es un producto celular de CD34+ editado con tecnología CRISPR/Cas9; por lo tanto, no se han realizado estudios convencionales de mutagenicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la fertilidad, la reproducción y el desarrollo.

Se evaluaron las características toxicológicas en ratones NSG inmunodeficientes irradiados sub letalmente y tratados con una dosis de 3,33 × 107 células CD34+ editadas/kg de peso corporal. No se observaron indicios de toxicidad en los órganos diana ni de tumorigenicidad en el estudio de 20 semanas.

Los estudios in vitro realizados con exagamglogén autotemcel elaborado a partir de donantes sanos y pacientes no mostraron indicios de modificaciones distintas de las deseadas.

CryoStor CS5 (contiene dimetilsulfóxido y dextrano 40).

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2 años a ≤–135 °C.

Una vez descongelado

20 minutos a temperatura ambiente (entre 20 °C y 25 °C).

Casgevy debe conservarse y transportarse en la fase de vapor del nitrógeno líquido a ≤–135 °C y debe permanecer congelado hasta que el paciente esté listo para el tratamiento, a fin de garantizar la disponibilidad de células viables para administrarlas al paciente.

El medicamento descongelado no debe volver a congelarse.

Para las condiciones de conservación tras la descongelación del medicamento, ver sección 6.3.

Casgevy se suministra en viales de crioconservación fabricados con copolímero de olefina cíclica. Cada vial contiene de 1,5 ml a 20 ml de Casgevy.

Los viales se envasan en una caja de cartón. Cada caja puede contener hasta 9 viales. La caja exterior final contiene un número variable de viales en función de la dosis específica requerida por el paciente.

Casgevy se transporta desde la planta de fabricación hasta el centro de tratamiento en un recipiente de crioconservación. Un recipiente de crioconservación puede contener varias cajas, que a su vez pueden contener varios viales, todos destinados a un mismo paciente.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

No tome muestras, altere ni irradie el medicamento. La irradiación podría provocar la inactivación del medicamento.

Este medicamento contiene células sanguíneas humanas. Los profesionales sanitarios que manipulen Casgevy deben tomar las precauciones adecuadas (usar guantes, ropa de protección y protección ocular) para evitar la posible transmisión de enfermedades infecciosas.

Recipiente y conservación de Casgevy

• Casgevy se envía al centro de tratamiento congelado en la fase de vapor del nitrógeno líquido.
• Confirme los identificadores del paciente en la(s) etiqueta(s) del medicamento y en la ficha de información del lote (LIS).
• Conserve en la fase de vapor del nitrógeno líquido a ≤–135 °C hasta que esté listo para descongelar y administrar.

Preparación previa a la administración

Preparación para la perfusión

• Coordine los tiempos de descongelación y de perfusión de Casgevy. Confirme la hora de perfusión con antelación y ajuste la hora de inicio de la descongelación para que Casgevy esté disponible para la perfusión cuando el paciente esté listo, ya que Casgevy se debe administrar en los 20 minutos siguientes a la descongelación del vial. Descongele y perfunda el contenido de un vial cada vez.
• Antes de la descongelación, confirme que la identidad del paciente coincide con la información del paciente que figura en el vial o viales de Casgevy. No retire los viales de Casgevy de la crioconservación si la información de la etiqueta específica del paciente no coincide con la del paciente previsto.
• Una dosis de Casgevy puede consistir en uno o más viales crioconservados específicos del paciente. Cuente todos los viales y confirme que cada vial se encuentra dentro del periodo de validez utilizando la ficha de información del lote (LIS) que se adjunta.
• Antes de la descongelación, compruebe que los viales no presenten roturas ni grietas. Si un vial está deteriorado, no perfunda el contenido.
• Reúna los materiales necesarios para descongelar y extraer el producto de los viales. A excepción del baño de agua, estos materiales son de un solo uso. Reúna suficientes materiales para cada vial que se vaya a administrar:

• Baño de agua
• Torundas con alcohol
• Adaptador del vial (para poder extraer sin aguja)
• Filtro de acero inoxidable de 18 micras
• Jeringa Luer Lock de 30 ml
• Cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable (son necesarios de 5 a 10 ml para cada vial)
• Jeringa Luer Lock de 10 ml para el aclarado con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %)

Descongelación de los viales de Casgevy

• Cuando la dosis consista en varios viales, se debe descongelar y administrar cada vial de uno en uno. Mientras se descongela un vial, los viales restantes deben permanecer en crioconservación a ≤?135 °C.
• Descongele cada vial a 37 °C utilizando un baño de agua. Asegúrese de que la temperatura del baño de agua no supere los 40 °C.
• Descongele cada vial sujetando el cuello del vial, agitando suavemente en sentido horario y antihorario. Esto puede llevar entre 10 y 15 minutos.
• No deje el vial desatendido durante la descongelación.
• La descongelación habrá finalizado cuando dejen de verse cristales de hielo en el vial.
• Una vez descongelado, retire el vial del baño de agua inmediatamente.
• El producto descongelado debe tener el aspecto de una dispersión celular translúcida sin partículas extrañas.
• Se debe perfundir en los 20 minutos siguientes a la descongelación.
• El medicamento descongelado no se debe volver a congelar.

Administración de Casgevy

Casgevy es solo para uso autólogo. La identidad del paciente debe coincidir con los identificadores del paciente que figuran en los viales de Casgevy. No perfundir Casgevy si la información de la etiqueta específica del paciente no coincide con la del paciente previsto.

La dosis de un paciente puede consistir en varios viales. Se deben administrar todos los viales. Se debe perfundir todo el volumen de cada vial proporcionado. Si se suministra más de un vial, administre cada vial por completo antes de proceder a la descongelación y perfusión del siguiente vial.

Colocación del adaptador del vial y del filtro

• Retire la lengüeta levadiza de la cápsula de cierre del vial; limpie el tabique con una torunda con alcohol.
• Retire la cápsula de cierre del pincho del adaptador.
• Con el pulgar y el índice de ambas manos, empuje el adaptador hacia el interior del tabique del vial, aplicando la misma presión hasta que oiga un único chasquido.
• Tire hacia arriba del adaptador hasta que note que se bloquea.
• Acople el filtro al adaptador del vial.

Extracción de Casgevy del vial

• Acople una jeringa vacía de 30 ml al filtro.
• Extraiga todo el volumen del producto del vial.
• Retire la jeringa llena de producto del filtro y déjela a un lado.
• Extraiga 5-10 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) en la jeringa vacía de 10 ml.
• Acople la jeringa llena de solución de cloruro de sodio al filtro.
• Inyecte la solución de cloruro de sodio en el vial de Casgevy y retire la jeringa vacía del filtro. Deseche la jeringa vacía.
• Acople la jeringa llena de producto al filtro.
• Extraiga el contenido del vial en la jeringa del producto y, a continuación, retire la jeringa del filtro.
• Puede despegar la etiqueta opcional de identificación del producto/paciente de la ficha de información del lote (LIS) y pegarla en la jeringa.

Administración de Casgevy mediante un catéter venoso central

• Casgevy se debe administrar en los 20 minutos siguientes a la descongelación del producto.
• Dos personas deberán confirmar y verificar la identificación del paciente en la cabecera de la cama antes de la perfusión de cada via
• Casgevy se administra en bolo intravenoso (inyección intravenosa rápida).
• El volumen total de Casgevy administrado en una hora no debe superar los 2,6 ml/kg.
• No utilice un filtro en línea durante la perfusión de Casgevy.
• Después de la administración de cada vial de Casgevy, aclare la línea principal con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

Repita los pasos anteriores con cada vial restante.

Tras la administración de Casgevy

• Realice un seguimiento de las constantes vitales cada 30 minutos desde que se administra el primer vial de Casgevy hasta 2 horas después de la perfusión del último vial de Casgevy.
• Después de la perfusión de Casgevy, se deben seguir los procedimientos normalizados para el tratamiento del paciente tras un trasplante de CMH.
• Se debe irradiar cualquier hemoderivado que se requiera los 3 primeros meses siguientes a la perfusión de Casgevy.
• Los pacientes no deben donar sangre, órganos, tejidos o células en ningún momento en el futuro.

Medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental

En caso de exposición accidental, deben seguirse las directrices locales sobre la manipulación de materiales de origen humano. Las superficies de trabajo y los materiales que hayan podido estar en contacto con Casgevy deben descontaminarse con un desinfectante adecuado.

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

El medicamento no utilizado y todo el material que haya estado en contacto con Casgevy (residuos sólidos y líquidos) deben manipularse y eliminarse como residuos potencialmente infecciosos de conformidad con las orientaciones locales sobre la manipulación de material de origen humano.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

EU/1/23/1787/001

Fecha de la primera autorización: 09/febrero/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.