1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Loargys consiste en una enzima arginasa 1 recombinante humana sustituida por cobalto, producida en células de Escherichia coli, conjugada covalentemente con metoxipolietilenglicol (mPEG).
La concentración de Loargys indica la cantidad de la fracción arginasa de la pegzilarginasa sin tener en cuenta el portador del mPEG.
Cada vial de 0,4 ml contiene 2 mg de pegzilarginasa (5 mg de pegzilarginasa por ml). Cada vial de 1 ml contiene 5 mg de pegzilarginasa (5 mg de pegzilarginasa por ml).
La potencia de este medicamento no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica (ver sección 5.1).
Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución para inyección/perfusión (inyección/perfusión)
Líquido incoloro a ligeramente amarillo o ligeramente rosa, claro a ligeramente opalescente. pH: 7,0-7,6
Osmolalidad: 250-305 mOsm/kg

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Loargys está indicado para el tratamiento de la deficiencia de arginasa 1 (ARG1-D), también conocida como hiperargininemia, en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad.

  4.2 - Posología y administración de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

 

  4.3 - Contraindicaciones de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones de hipersensibilidad

En los pacientes tratados con Loargys se han observado reacciones de hipersensibilidad (como hinchazón facial, erupción cutánea, rubefacción). Las reacciones se produjeron generalmente con las primeras dosis; para más detalles, ver sección 4.8.
La administración inicial de Loargys debe realizarse bajo observación médica, en la que se pueda proporcionar atención médica adecuada para reacciones de hipersensibilidad.
Si se produce una reacción de hipersensibilidad, debe administrarse tratamiento médico adecuado y vigilar al paciente hasta que se resuelvan los signos y síntomas. El tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad puede incluir la interrupción temporal de la perfusión, la disminución de la velocidad de perfusión o el tratamiento con antihistamínicos o corticosteroides. Debe tenerse en cuenta la medicación previa con antihistamínicos y/o corticosteroides en los pacientes que han desarrollado previamente una reacción de hipersensibilidad en relación con el tratamiento con pegzilarginasa.
En caso de administración domiciliaria por un profesional no sanitario, se informará al paciente de los signos iniciales de las reacciones graves de hipersensibilidad, por ejemplo, erupción cutánea, urticaria generalizada, opresión torácica, sibilancias e hipotensión. Si se presentan síntomas de
hipersensibilidad grave, se debe aconsejar al paciente que suspenda la administración inmediatamente y que se ponga en contacto con el profesional sanitario o el servicio de urgencias. Se debe considerar la prescripción de medicamentos para el tratamiento de una posible reacción de hipersensibilidad grave.

Monitorización de la arginina plasmática

La pegzilarginasa interferirá en los análisis rutinarios de laboratorio de la arginina, lo que dará lugar a mediciones erróneamente bajas debido a la degradación de la arginina tras la recogida. Debe informarse al laboratorio de que el paciente es tratado con un medicamento que metaboliza y reduce los niveles de arginina. En los pacientes tratados con Loargys deben utilizarse procedimientos de muestreo validados alternativos para medir la arginina. Esto incluye los tubos de extracción de sangre marcados CE que contienen el inhibidor enzimático nor-NOHA.

Poblaciones no estudiadas en los ensayos clínicos

No se dispone de datos de ensayos clínicos en pacientes de edad media y de edad avanzada con deterioro motor de larga duración, ni en pacientes con niveles de arginina cercanos a 200 µM únicamente con restricción de proteínas en la dieta. No está clara la extrapolación de los efectos del tratamiento tal como se ha demostrado en la población del ensayo clínico (ver sección 5.1). La relación beneficio/riesgo debe determinarse de forma individual en estos pacientes.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente
«exento de sodio».
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de potasio (39 mg) por dosis, es decir, esencialmente
«exento de potasio».

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

No se han realizado estudios de interacciones. La pegzilarginasa es una enzima humana recombinante, por lo que no se prevén interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Embarazo

No se dispone de datos, o son limitados, sobre el uso de pegzilarginasa en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
No se recomienda utilizar pegzilarginasa durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si la pegzilarginasa se excreta en la leche humana o animal.
No se puede excluir un riesgo para el recién nacido/niño lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir o evitar el tratamiento con Loargys tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos. En estudios en animales, la pegzilarginasa produjo efectos en la espermatogénesis y redujo la fertilidad femenina (ver sección 5.3).

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

La influencia de Loargys sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

  4.8 - Reacciones Adversas de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia en los pacientes en los ensayos clínicos fue la hipersensibilidad (12,5 %).

Tabla de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basó en la exposición de 48 pacientes con ARG1-D (8 adultos y 40 niños de edades comprendidas entre los 2 y los 31 años) con una duración del tratamiento de hasta 4 años aproximadamente en 3 ensayos clínicos (ver sección 5.1).
Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA y por frecuencia en la Tabla 1 que figura a continuación. Las frecuencias se definen como muy frecuentes
(≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a
< 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada
grupo de frecuencia.
Debido al pequeño tamaño de la base de datos de población ARG1-D relacionada con la seguridad del medicamento (N=48), la frecuencia de las reacciones adversas en casos poco frecuentes, raros y muy raros no pudo calcularse de forma fiable.

Tabla 1. Reacciones adversas

Clasificación de órganos y sistemas

Muy frecuentes Frecuente

Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		reacción en la zona de inyección

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con síntomas como edema facial, rash cutáneo y eritema. En los ensayos clínicos, cuando se administró por vía intravenosa, 6 de 48 (12,5 %) pacientes tratados con Loargys experimentaron signos y síntomas compatibles o que pueden estar relacionados con una reacción de hipersensibilidad. Por lo general, las reacciones se produjeron tras las primeras dosis. Las reacciones fueron leves o moderadas y se resolvieron espontánea o rápidamente tras el tratamiento médico habitual. Ninguna de las reacciones provocó la interrupción del tratamiento. En los ensayos clínicos, la profilaxis con antihistamínicos no sedantes se consideró individualmente antes de la administración (ver sección 4.4).

Reacciones en el lugar de inyección

Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección en el 8,8 % (3/34) de los pacientes tratados con Loargys tras su administración subcutánea. Los signos y síntomas incluyeron eritema, edema y erupción cutánea en el lugar de la inyección. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron de intensidad leve y se resolvieron de forma espontánea o con el tratamiento médico habitual sin interrupción de la dosis.

Inmunogenicidad

Existe un potencial de inmunogenicidad a las proteínas terapéuticas pegiladas. La incidencia
observada de anticuerpos antifármacos (ADAs, por sus siglas en inglés) depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. A lo largo de todos los ensayos clínicos del programa de
desarrollo de la pegzilarginasa ARG1-D, 12 de los 48 sujetos (25 %) dieron positivo a las ADAs
contra el PEG o la fracción proteica de la pegzilarginasa, y la mayoría se detectó antes de la primera dosis. No se disponía de ningún ensayo para detectar anticuerpos neutralizantes durante el programa de desarrollo clínico. Los ADA fueron de naturaleza transitoria y se resolvieron durante la continuación del tratamiento. La presencia de ADAs se asoció a cambios transitorios en la farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) de Loargys en pacientes con ARG1-D.

Población pediátrica

La mayoría de los pacientes tratados con pegzilarginasa en el programa de desarrollo ARG1-D fueron pacientes pediátricos, de los cuales el 88 % (40/48) eran niños (2-18 años). Por tanto, el perfil de seguridad de pegzilarginasa presentado en la sección de seguridad se considera representativo para la población pediátrica a partir de los 2 años de edad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Los posibles efectos de una sobredosis serían probablemente un efecto farmacológico incrementado de la pegzilarginasa que daría lugar a niveles plasmáticos de arginina anormalmente bajos (ver sección
5.3).
En un ensayo oncológico de fase 1 en pacientes con tumores sólidos avanzados, 1 sujeto recibió inadvertidamente 1,6 mg/kg de pegzilarginasa (16 × dosis inicial recomendada de 0,1 mg/kg en pacientes con ARG1-D). El paciente desarrolló náuseas, vómitos, diarrea y fatiga, y fue tratado con éxito con tratamiento de soporte intravenoso sin secuelas.
En los pacientes en los que se sospeche haber recibido una sobredosis deben ser monitorizados estrechamente y se deben iniciar medidas generales de apoyo.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto digestivo y metabolismo, enzimas. Código ATC: A16AB24

Mecanismo de acción

ARG1-D es una enfermedad metabólica hereditaria caracterizada por la deficiencia de la enzima arginasa 1 y asociada a la elevación persistente de la arginina plasmática que conduce a las manifestaciones de la enfermedad y a la progresión de los síntomas clínicos.
Pegzilarginasa es una enzima arginasa 1 humana recombinante sustituida por cobalto conjugada con portadores de mPEG de 5 kDa en un grado de sustitución de 6-12 moles de mPEG por mol de proteína. La masa molecular de la proteína conjugada es de aproximadamente 224-344 kdA. El portador de mPEG reduce el aclaramiento de la pegzilarginasa, lo que provoca como resultado una semivida prolongada, manteniendo al mismo tiempo las funciones de la enzima. Pegzilarginasa está
diseñado para sustituir la actividad deficiente de la enzima arginasa 1 humana en pacientes con ARG1- D. Se ha demostrado que la pegzilarginasa reduce de forma rápida y sostenible la arginina plasmática
y la convierte en urea y ornitina.

Efectos farmacodinámicos

Los efectos de la pegzilarginasa en la PD se han evaluado en adultos y en pacientes pediátricos con
ARG1-D en una serie de dosis administradas tanto por vía intravenosa como subcutánea.
La administración intravenosa de pegzilarginasa dio lugar a reducciones tempranas de los niveles plasmáticos de arginina con una mediana de tiempo hasta nadir (nivel más bajo de arginina) de 2-5 horas. Se espera que la arginina plasmática alcance su estado estacionario durante o antes de la semana
8 (ver Figura 1). No se espera que el tiempo necesario para alcanzar estos niveles se vea influido por el nivel basal de la arginina plasmática o la vía de administración.
Los niveles plasmáticos de arginina se mantuvieron controlados tras cambiar de la administración intravenosa a la subcutánea con la misma dosis, y la administración subcutánea produjo menos episodios y más cortos de hipoargininemia inducida por la pegzilarginasa.
Con el tratamiento con pegzilarginasa se demostraron los correspondientes aumentos significativos en los niveles plasmáticos de ornitina y disminuciones en los niveles plasmáticos de compuestos de guanidina.
El tratamiento con pegzilarginasa no se dirige directamente a niveles plasmáticos elevados de amonio.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y eficacia de pegzilarginasa se evaluó en un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (CAEB1102-300A, «Estudio 300A») que incluyó a 32 sujetos pediátricos y adultos de 2 a 29 años con ARG1-D. Los sujetos fueron aleatorizados 2: 1 para recibir pegzilarginasa o placebo por vía intravenosa una vez a la semana a una dosis inicial de 0,1 mg/kg y se ajustaron dentro de un intervalo de 0,05 mg a 0,2 mg/kg. Todos los sujetos debían continuar con cualquier régimen dietético previamente prescrito y con los quelantes de amonio durante todo el período de ensayo.
La variable principal evaluó la reducción con respecto al nivel basal de la arginina plasmática en los sujetos tratados con pegzilarginasa en comparación con placebo a la semana 24. Las variables secundarias clave para evaluar la movilidad funcional fueron la medición de la función motora gruesa, ítem E de la GMFM (Gross Motor Function Measure) (GMFM-E, caminar, correr, saltar) y la prueba de marcha de 2 minutos (2MWT, por sus siglas en inglés). Además, se evaluaron como variables secundarias la proporción de pacientes que alcanzaron niveles plasmáticos de arginina por debajo del objetivo según las guías de tratamiento (< 200 µM) y dentro del rango normal, así como el efecto
sobre el ítem D de la GMFM (GMFM-D, de pié).
El tratamiento con pegzilarginasa dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la arginina plasmática en comparación con placebo (p < 0,0001) tras 24 semanas de tratamiento (tabla 2 y figura 1). Se alcanzaron niveles plasmáticos de arginina por debajo del objetivo recomendado y dentro del intervalo normal en el 90,5 % de los sujetos tratados con pegzilarginasa, en comparación con el 0 % de los sujetos en el brazo de placebo (Tabla 2 y figura 1).

Tabla 2: Análisis de los parámetros de la arginina en plasma durante el estudio 300A

doble ciego

	Pegzilarginasa (n=21)	Placebo (n=11)
Variable primaria: Cambio desde el valor basal hasta la semana 24 (transformación logarítmica)
	Valor inicial	Semana 24	Valor inicial	Semana 24
n	21	21	11	11
Media geométrica (μM) (CV)c	354,0 (0,27)	86,4 (0,50)	464,7 (0,19)	426,5 (0,27)
Reducción estimada en la semana 24 en comparación con el valor basal (IC del 95 %)	76,7 % (-146,7%, 300,1%)	0,0% (-234,4%, 232,4%)
Reducción estimada de pegzilarginasa en la semana 24 en relación con placebo (IC del 95 %)a	76,7% (67,1%, 83,5%)
Valor de pa	< 0,0001
Proporción de sujetos que alcanzaron los niveles diana de arginina en plasma en la semana 24
Proporción de sujetos que alcanzaron los niveles diana de arginina recomendados por las guías (< 200 µM)	19 (90,5%)	0 (0%)
Proporción de sujetos que alcanzaron los niveles diana normales de arginina (definidos como < 115 µM)	19 (90,5%)	0 (0%)

a Basado en un modelo de efectos mixtos de medidas repetidas (MMRM) con visita, tratamiento de ensayo aleatorizado e

interacción entre visita y tratamiento de ensayo aleatorizado como efectos y valor basal registrado incluido como covariable.

Tipo de estructura de covarianza predeterminada = no estructurada. La reducción porcentual estimada en la semana 24 se basó en la relación media geométrica que acompañaba al IC del 95 %; Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; CV = coeficiente de variación.

Figura 1 Resumen de los niveles medios mínimos cuadrados (IC del 95 %) 168 horas después de la dosis de arginina (µM) a lo largo del tiempo en el Estudio 300A periodo doble ciego

Pegzilarginasa (n) Placebo (n)

Valor inicial

Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 16 Semana 20 Semana 24

Pegzilarginasa Placebo

Notas: Recomendación médica orientativa para la arginina plasmática: <200 μM; intervalo normal definido como 40-115 μM

en el ensayo clínico. Para los valores que faltaban en la semana 24 se utilizó la última observación prorrogada (LOCF).

El tratamiento con pegzilarginasa también dio lugar a tendencias numéricas de mejora de la movilidad en comparación con el placebo al cabo de 24 semanas, según la evaluación de los resultados de MFMG-E, 2MWT y MFMG-D (tabla 3).
En la semana 24, más sujetos tratados con pegzilarginasa cumplieron los criterios de respuesta definidos para la arginina y en múltiples ámbitos de movilidad. Ocho de los 17 sujetos evaluables tratados con pegzilarginasa cumplieron los criterios de respuesta en ≥ 2 evaluaciones de la función neuromotora junto con la normalización de los niveles plasmáticos de arginina, y 6 de los respondedores no presentaron empeoramiento en ninguna evaluación. Sin tratamiento con pegzilarginasa, ningún sujeto cumplía los criterios de respuesta clínica en 2 o más resultados clínicos.

Tabla 3: Análisis de las variables de la movilidad secundaria del estudio 300A, periodo doble ciego

	Pegzilarginasa (n=21)	Placebo (n=11)
Ítem E del GMFM (Cambio desde el valor basal a la semana 24)
n	20	11
Media (DE)	4,2 (7,69)	-0.4 (6.2)
Media de MC	4,2	-0,4
IC del 95 % para la media de LS	0,8, 7,6	-4,9, 4,2
Diferencia media (pegzilarginasa — Placebo) (IC del 95 %)	4,6 (-1,1, 10,2)
2MWt (Cambio desde el valor basal a la semana 24)
n	19	10
Media (DE)	7,3 (30,64) metros	2,7 (19,66) metros
Media de MC	7,4	1,9
IC del 95 % para la media de LS	-5,0, 19,8	-15,2, 19,1
Diferencia media (pegzilarginasa — Placebo) (IC del 95 %)	5,5 (-15,6, 26,7)
Ítem D de la GMFM (Cambio desde el valor basal a la semana 24)
n	20	10
Media (DE)	2,7 (3,88)	0,4 (0,97)
Media de LS	2,7	0,4
Diferencia media (pegzilarginasa — Placebo) (IC del 95 %)	2,3 (-0,4, 4,9)

Abreviaturas: 2MWT = prueba de marcha de 2 minutos; IC = intervalo de confianza; GMFM = test de función motora

gruesa; LS = mínimos cuadrados, MMRM = medidas repetidas del modelo mixto; DE = desviación estándar; SE = error estándar.

Nota: Salvo que se indique lo contrario, las estimaciones basadas en modelos (medias de mínimos cuadrados, diferencias, IC del 95 % y valores p) se basan en un análisis MMRM con visita, tratamiento de ensayo aleatorizado e interacción entre la visita y el tratamiento de ensayo aleatorizado y el valor de referencia como covariables. Tipo de estructura de covarianza predeterminada = no estructurada.

Tratamiento a largo plazo en ARG1-D

Los sujetos pediátricos y adultos que participaron en el periodo doble ciego del Estudio 300A pudieron continuar el tratamiento en un periodo de extensión abierto con un tratamiento semanal con pegzilarginasa. Treinta y uno (n=20 pegzilarginasa y n=11 placebo) de los 32 sujetos participaron en el periodo de extensión. Los pacientes que anteriormente recibían pegzilarginasa se transfirieron a la administración subcutánea lo antes posible tras 8 semanas de tratamiento intravenoso. La mediana de
la duración de la exposición a la pegzilarginasa fue de 31 semanas (intervalo: De 1 a 102 semanas).
Durante el periodo de extensión abierto, los sujetos que habían recibido previamente pegzilarginasa demostraron mejorías sostenidas en los niveles plasmáticos de arginina, las puntuaciones GMFM-E y GMFM-D y 2 MWt. Los pacientes aleatorizados inicialmente a placebo y tratados con pegzilarginasa en el periodo de extensión abierto mostraron también reducciones similares con respecto al valor basal de los niveles plasmáticos medios de arginina (Figura 2).

Figura 2: Resumen de los niveles medios de 168 horas después de la dosis de arginina (µM)

a lo largo del tiempo en el estudio 300A períodos de doble ciego y de extensión a largo plazo

Período de doble ciego Periodo de extensión

Pegzilarginasa (n) Placebo/pegzilarginasa (n)

Valor inicial

Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 16 Semana 20 Semana 24 LTE4 LTE8 LTE12 LTE16 LTE20 LTE24

Pegzilarginasa Placebo Placebo/pegzilarginasa

Notas: Se muestra un intervalo de confianza del 95 % de la media; recomendaciones según guías clínicas para la arginina plasmática: <200 μM; intervalo normal definido como 40-115 μM en el ensayo clínico.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido un aplazamiento de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con Loargys en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hiperargininemia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea del Medicamento revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Las propiedades farmacocinéticas (PK) de la pegzilarginasa se evaluaron tras la administración intravenosa y subcutánea en adultos y pacientes pediátricos con ARG1-D. Se ha utilizado el análisis PK de la población para caracterizar la farmacocinética de la pegzilarginasa.
Los siguientes parámetros farmacocinéticos en estado estacionario se obtuvieron utilizando el modelo farmacocinético de población final (Tabla 4). El modelo farmacocinético final se basó en los datos obtenidos de 20 mujeres y 17 hombres de 2 a 31 años de edad con un peso corporal de 12,2 a 76,7 kg. En los ensayos clínicos, el intervalo de dosis fue de 0,015-0,2 mg/kg. La dosis simulada en el modelo fue de 0,1 mg/kg durante 5 semanas.

Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario

	Pegzilarginasa
	Intravenosa	Subcutánea
Exposición en estado estacionario [Cmáx (µg/ml)]*	2,48 (19,9%)	0,579 (19,9%)
Exposición en estado estacionario [AUC0-168 (h*µg/ml)]*	108 (18,3%)	61,3 (18,3%)
Tmáx (h) * *	0,25	34 (22,0- 46,0)

Abreviaturas: AUC0-168=área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta las 168 horas; Cmáx=concentración máxima observada; t½=semivida; Tmáx=tiempo hasta la concentración máxima

* Los datos mostrados son la media geométrica y el coeficiente geométrico de variación (%)

* * datos mostrados como [mediana (intervalo)]

En el caso de la administración intravenosa, el Tmax corresponde al momento de la primera muestra PK medida. En estas simulaciones, la primera muestra PK se estableció al final de la perfusión (0.25 horas después de la dosis) para todos los pacientes sin variabilidad.

Se realizaron simulaciones para un paciente con un peso corporal de 31 kg.

Absorción

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad media absoluta fue del 57 % y la concentración máxima se alcanzó aproximadamente 34 horas después de la administración. La exposición a la pegzilarginasa aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis con PK lineal en un intervalo de dosis de 0,04 a 0,2 mg/kg por vía intravenosa y de 0,06 a 0,2 mg/kg por vía subcutánea. Se observó una acumulación insignificante tras la administración semanal.

Distribución

La pegzilarginasa se distribuye principalmente en el sistema vascular, con un volumen de distribución total de aproximadamente 47 ml/kg, que es similar al volumen sérico humano. La farmacocinética se describió mejor con un modelo farmacocinético poblacional que constaba de dos compartimentos (central y periférico).

Eliminación

La Pegzilarginasa es una enzima humana recombinante pegilada. Para permitir la administración una vez a la semana, se ha utilizado PEG como portador para prolongar la semivida de la pegzilarginasa en comparación con la arginasa endógena. Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, la vida media de pegzilarginasa es de aproximadamente 50 horas. Se espera que la enzima se metabolice en péptidos pequeños y aminoácidos por vías catabólicas. Pegzilarginasa utiliza un PEG de 5 kDa que se elimina por filtración glomerular renal en pacientes con función renal normal.

Poblaciones especiales

No se observó que la edad y el sexo fueran covariables significativas una vez que se tuvo en cuenta el peso corporal. Los anti-PEG ADA se consideraron una covariable importante en el momento del aclaramiento; sin embargo, este efecto se observó con las dosis iniciales y se espera que la exposición en el estado de equilibrio no se vea afectada.

Insuficiencia renal

Pegzilarginasa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. No se puede excluir que la eliminación del PEG disminuya en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Pegzilarginasa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Se esperan cambios en la eliminación de la enzima, ya que la pegzilarginasa se metaboliza por vías catabólicas.

Peso corporal

En general, el peso corporal tuvo un impacto mínimo (< 20 %) en la exposición a la pegzilarginasa, cuando la dosis se basa en el peso.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Toxicología y/o farmacología animal

Se observó una pérdida de apetito adversa dependiente de la dosis y una reducción del aumento de peso corporal atribuidos a la depleción marcada y sostenida de arginina por debajo del intervalo normal en animales normales (ratones, ratas, conejos y monos) en estudios toxicológicos de dosis únicas y repetidas, así como estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción con pegzilarginasa. Estos hallazgos fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.
En los estudios a largo plazo con la pegzilarginasa, se observaron toxicidades reproductivas masculinas en una sola especie, ratas juveniles sanas. Los principales hallazgos adversos a niveles de dosis ≥0,3 mg/kg, entre ellos disminución del peso de los testículos, vesículas seminales, epidídimos y próstata, atrofia se observó en los túbulos seminíferos. Los hallazgos de peso de los órganos masculinos de las ratas eran reversibles. La histopatología confirmó los hallazgos en los testículos y epidídimos, que no fueron reversibles en el período de recuperación de 6 semanas; sin embargo, cabe señalar que el ciclo espermático normal es de 9 semanas. Estos efectos podrían deberse a una farmacología exagerada en animales normales con niveles normales de arginina circulante en el momento basal. Sin embargo, no está clara la relevancia para los seres humanos.

Toxicología para la reproducción y del desarrollo

Los estudios realizados con la pegzilarginasa en ratas y conejos con niveles normales de arginina circulante demostraron toxicidad materna para la reproducción que se asocia a una disminución sostenida de las concentraciones plasmáticas de arginina por debajo del intervalo normal durante la gestación. Las toxicidades asociadas con la farmacología exagerada prolongada en animales gestantes fueron la disminución del peso corporal materno, el consumo de alimentos y el peso medio del útero grávido y el retraso del crecimiento fetal secundario asociado.
En los estudios de toxicología del desarrollo pre y postnatal realizados en ratas con niveles normales de arginina circulante, la descendencia masculina de ratas lactantes tratadas con 1 mg/kg de pegzilarginasa (aproximadamente 7 veces la exposición humana basada en el AUC) reveló déficits posiblemente debidos a efectos secundarios relacionados con la farmacología exagerada en animales con niveles normales de arginina circulante (ver sección 4.6).
Fertilidad

Durante las evaluaciones de fertilidad realizadas en animales normales con niveles normales de arginina circulante, las ratas macho administradas con dosis de 1 mg/kg mostraron una disminución de la producción de esperma y de la motilidad. Además, en ratas hembras naive emparejadas con machos tratados a 1 mg/kg/dosis durante las 8 semanas previas al apareamiento, los efectos relacionados con la pegzilarginasa incluyeron una reducción significativa de los lugares de implantación uterina y un aumento de la pérdida previa a la implantación.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Cloruro de sodio Dihidrogenofosfato de potasio Fosfato dipotásico
Glicerol
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) Agua para preparaciones inyectables

  6.2 - Incompatibilidades de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

  6.3 - Período de validez de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Vial sin abrir

2 años
Una vez extraído de la nevera, Loargys puede conservarse durante 2 horas a temperatura ambiente no superior a 25 °C.

Después de la preparación

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 2 horas cuando se conserva a temperatura ambiente no superior a 25 °C o hasta 4 horas si se conserva refrigerado a entre 2 °C y 8 °C. Si el producto no se utiliza en estos rangos temporales, debe desecharse. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar de inmediato después de la apertura.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento tras la preparación/dilución del medicamento, ver sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

Cada envase contiene 1 vial con 0,4 ml o 1 ml de solución para inyección/perfusión.
0,5 ml de solución inyectable y para perfusión en un vial de vidrio de tipo 1 de 3 ml con tapón de goma de clorobutilo recubierto con Fluorotec, precinto de aluminio y tapa flip-off de color azul.
1 ml de solución inyectable y para perfusión en un vial de vidrio de tipo 1 de 5 ml con tapón de goma de clorobutilo recubierto de Teflon, precinto de aluminio y tapa levadiza blanca.
Tamaño del envase de 1 vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de LOARGYS 5 mg/ml Sol. iny. y para perfus.

No agitar.
Loargys está indicado para perfusión intravenosa o inyección subcutánea y debe ser administrado por un profesional sanitario. Si procede, puede considerarse la administración subcutánea en el domicilio por parte del paciente o el cuidador (ver sección 4.2).
Utilizar la técnica aséptica al preparar y administrar Loargys. Instrucciones para la preparación

• Determinar el volumen total de Loargys que debe administrarse (y el número de viales necesarios) en función del peso y la dosis del paciente (ver sección 4.2).

• Retire el/los vial(es) de la nevera para que alcance la temperatura ambiente.

• Antes de la administración, inspeccionar visualmente el vial para detectar la presencia de partículas y decoloración. Loargys es un líquido incoloro a ligeramente amarillo o ligeramente rosa, claro a ligeramente opalescente, esencialmente exento de partículas extrañas visibles. Desechar cualquier vial que no presente esta apariencia.

• Extraiga la dosis prevista en la jeringa. Ver sección 6.3 para las condiciones de almacenamiento.

Para administración intravenosa

• Diluir con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable para obtener el volumen deseado de perfusión (concentración máxima de pegzilarginasa de 0,5 mg/ml).

• Administrar la perfusión intravenosa durante al menos 30 minutos.

• No mezclar otros medicamentos con Loargys ni perfundir otros medicamentos simultáneamente a través de la misma vía de acceso intravenosa.

Para administración subcutánea

• Administrar la solución sin diluir mediante inyección subcutánea en el abdomen, en la parte lateral del muslo o en el costado o la parte posterior de los brazos. Alternar los lugares de inyección entre las dosis. No se inyecte en el tejido cicatricial o en zonas enrojecidas, inflamadas o hinchadas.

• Si se inyecta en el abdomen, evite la zona que rodea directamente el ombligo.

• Si se necesita más de 1 inyección para una dosis única de Loargys, los lugares de inyección deberán estar separados entre sí por lo menos 3 cm.

Deseche la porción no utilizada del medicamento. No se precisan requisitos especiales de eliminación.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Immedica Pharma AB
113 63 Estocolmo
Suecia

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/23/1774/001
EU/1/23/1774/002

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/12/2023

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu