1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ORSERDU 86 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene dihidrocloruro de elacestrant equivalente a 86,3 mg de elacestrant.

ORSERDU 345 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene dihidrocloruro de elacestrant equivalente a 345 mg de elacestrant.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

ORSERDU 86 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, de forma redonda y biconvexa, de color azul a azul claro, con la impresión ME en una cara y liso en la cara opuesta. Diámetro aproximado: 8,8 mm.

ORSERDU 345 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, de forma ovalada y biconvexa, de color azul a azul claro, con la impresión MH en una cara y liso en la cara opuesta. Diámetro aproximado: 19,2 mm (largo), 10,8 mm (ancho).

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

ORSERDU en monoterapia está indicado para el tratamiento de hombres y mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con receptor estrogénico (RE) positivo, HER2 negativo, con una mutación activadora ESR1 que hayan presentado progresión de la enfermedad después de al menos una línea de terapia endocrina incluyendo un inhibidor de CDK 4/6.

  4.2 - Posología y administración de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

 

  4.3 - Contraindicaciones de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

Deterioro hepático

ORSERDU se metaboliza en el hígado y el deterioro de la función hepática puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. Por lo tanto, ORSERDU se debe utilizar con precaución en pacientes con deterioro hepático y se debe supervisar periódicamente y de cerca a estos pacientes para detectar reacciones adversas. La administración de elacestrant se debe realizar con precaución a una dosis de
258 mg una vez al día en pacientes con deterioro hepático moderado (ver sección 4.2). En ausencia de datos clínicos, elacestrant no está recomendado en pacientes con deterioro hepático grave (Child-
Pugh C) (ver sección 4.2).

Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4

Se debe evitar la administración concomitante de ORSERDU con inhibidores potentes del CYP3A4, incluidos, entre otros: claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol y pomelo o zumo de pomelo. Se debe considerar un medicamento concomitante alternativo con un potencial nulo o mínimo de inhibir el CYP3A4. Si no se puede evitar el inhibidor potente del CYP3A4, se debe ajustar la dosis de ORSERDU (ver las secciones 4.2 y 4.5).
Se debe evitar la administración concomitante de ORSERDU con inhibidores moderados del CYP3A4, incluidos, entre otros: aprepitant, ciprofloxacino, conivaptán, crizotinib, ciclosporina, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, zumo de pomelo, imatinib, isavuconazol, tofisopam y verapamilo. Se debe considerar un medicamento concomitante alternativo con un potencial nulo o mínimo de inhibir el CYP3A4. Si no se puede evitar el inhibidor moderado del CYP3A4, se debe ajustar la dosis de ORSERDU (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Uso concomitante con inductores del CYP3A4

Se debe evitar la administración concomitante de ORSERDU con inductores potentes del CYP3A4, incluidos, entre otros: fenitoína, rifampicina, carbamazepina y hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se debe considerar un medicamento concomitante alternativo con un potencial nulo o mínimo de inducir el CYP3A4. Si no se puede evitar el inductor potente del CYP3A4, se debe ajustar la dosis de ORSERDU (ver las secciones 4.2 y 4.5).
Se debe evitar la administración concomitante de ORSERDU con inductores moderados del CYP3A4, incluidos, entre otros: bosentán, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, fenobarbital, primidona y sotorasib. Se debe considerar un medicamento concomitante alternativo con un potencial nulo o mínimo de inducir el CYP3A4. Si no se puede evitar el inductor moderado del CYP3A4, se debe ajustar la dosis de ORSERDU (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Acontecimientos tromboembólicos

Los acontecimientos tromboembólicos se observan con frecuencia en pacientes con cáncer de mama avanzado y se han observado en los estudios clínicos con ORSERDU (ver sección 4.8). Esto se debe tener en cuenta al prescribir ORSERDU a pacientes de riesgo.

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

ORSERDU se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos 2B1 (OATP2B1). ORSERDU es un inhibidor de los
transportadores de salida glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

Efecto de otros medicamentos en ORSERDU

Inhibidores del CYP3A4

La coadministración del inhibidor potente del CYP3A4 itraconazol (200 mg una vez al día durante
7 días) con ORSERDU (172 mg una vez al día durante 7 días) aumentó la exposición plasmática de elacestrant (AUCinf) y la concentración máxima (Cmáx) en sujetos sanos en 5,3 y 4,4 veces, respectivamente.
Simulaciones farmacocinéticas de base fisiológica (PBPK) en pacientes con cáncer sugirieron que la administración concomitante de dosis múltiples diarias de elacestrant 345 mg e itraconazol 200 mg puede aumentar el AUC y la Cmáx en estado estacionario de elacestrant en 5,5 y 3,9 veces, respectivamente, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas.
Las simulaciones PBPK en pacientes con cáncer sugirieron que la administración concomitante de dosis múltiples diarias de elacestrant 345 mg con inhibidores moderados del CYP3A4 puede aumentar el AUC y la Cmáx en estado estacionario de elacestrant en 2,3 y 1,9 veces, respectivamente, con fluconazol (200 mg una vez al día), y en 3,9 y 3,0 veces, respectivamente, con eritromicina (500 mg cuatro veces al día), lo que puede aumentar el riesgo de una reacción adversa.

Inductores del CYP3A4

La coadministración del inductor potente del CYP3A4 rifampicina (600 mg una vez al día durante
7 días) con una dosis única de ORSERDU 345 mg disminuyó la exposición plasmática de elacestrant (AUCinf) y la concentración máxima (Cmáx) en sujetos sanos en un 86 % y un 73 %, respectivamente, lo que puede reducir la actividad de elacestrant.
Las simulaciones PBPK en pacientes con cáncer sugirieron que la administración concomitante de dosis múltiples diarias de elacestrant 345 mg y rifampicina 600 mg puede disminuir el AUC y la Cmáx en estado estacionario de elacestrant en un 84 % y 77 %, respectivamente, lo que puede reducir la actividad de elacestrant.
Las simulaciones PBPK en pacientes con cáncer sugirieron que la administración concomitante de dosis múltiples diarias de elacestrant 345 mg y el inductor moderado de CYP3A4 efavirenz (600 mg) puede disminuir el AUC y la Cmáx en estado estacionario de elacestrant en un 57 % y un 52 %, respectivamente, lo que puede reducir la actividad de elacestrant.

Inhibidores del OATP2B1

Elacestrant es un sustrato del OATP2B1 in vitro. Dado que no se puede descartar que la coadministración de inhibidores del OATP2B1 pueda aumentar la exposición de elacestrant, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas, se recomienda precaución en caso de uso concomitante de ORSERDU con inhibidores del OATP2B1.

Efecto de ORSERDU en otros medicamentos

Sustratos de la P-gp

La coadministración de ORSERDU (345 mg, dosis única) con digoxina (0,5 mg, dosis única) aumentó la exposición de digoxina en un 27 % para la Cmáx y en un 13 % para el AUC. Se debe vigilar la administración de digoxina y reducir su dosis según sea necesario.
El uso concomitante de ORSERDU con otros sustratos de la P-gp puede incrementar sus concentraciones, lo que puede aumentar las reacciones adversas asociadas a los sustratos de la P-gp.

Se debe reducir la dosis de los sustratos de la P-gp administrados conjuntamente de acuerdo con su ficha técnica.

Sustratos de la BCRP

La coadministración de ORSERDU (345 mg, dosis única) con rosuvastatina (20 mg, dosis única) aumentó la exposición de rosuvastatina en un 45 % para la Cmáx y en un 23 % para el AUC. Se debe vigilar la administración de rosuvastatina y reducir la dosis si es necesario.

El uso concomitante de ORSERDU con otros sustratos de la BCRP puede incrementar sus concentraciones, lo que puede aumentar las reacciones adversas asociadas a los sustratos de la BCRP. Se debe reducir la dosis de los sustratos de la BCRP administrados conjuntamente de acuerdo con su ficha técnica.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

Mujeres en edad fértil/anticonceptivos en hombres y mujeres

No debe utilizarse ORSERDU durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Teniendo en cuenta el mecanismo de acción de elacestrant y los resultados
de los estudios de toxicidad para la reproducción en animales, ORSERDU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ORSERDU y hasta una semana después de la última dosis.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de elacestrant en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No debe utilizarse ORSERDU durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Antes de iniciar el tratamiento con ORSERDU, se debe verificar si las mujeres en edad fértil están embarazadas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con ORSERDU, se debe informar a la paciente del posible peligro para el feto y del posible riesgo de aborto.

Lactancia

Se desconoce si elacestrant/metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el lactante, se recomienda que las mujeres en periodo de lactancia no den el pecho durante el tratamiento con ORSERDU ni una semana después de la última dosis de ORSERDU.

Fertilidad

En base a los resultados de los estudios en animales (ver sección 5.3) y el mecanismo de acción, ORSERDU puede afectar a la fertilidad en mujeres y hombres con potencial reproductivo.

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

La influencia de ORSERDU sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, dado que se ha comunicado fatiga, astenia e insomnio en algunos pacientes que tomaban elacestrant (ver sección 4.8), los pacientes que presenten estas reacciones adversas deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.

  4.8 - Reacciones Adversas de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (≥10 %) con ORSERDU fueron náuseas, triglicéridos elevados, colesterol elevado, vómitos, fatiga, dispepsia, diarrea, calcio disminuido, dolor de espalda, creatinina elevada, artralgia, sodio disminuido, estreñimiento, cefalea, bochornos, dolor abdominal, anemia, potasio disminuido y alanina aminotransferasa elevada. Las reacciones adversas de grado ≥3 (≥2 %) más frecuentes de elacestrant fueron náuseas (2,7 %), AST elevada (2,7 %), ALT elevada
(2,3 %), anemia (2 %), dolor de espalda (2 %) y dolor óseo (2 %).
Las reacciones adversas graves notificadas en ≥1 % de los pacientes incluyeron náuseas, disnea y tromboembolia (venosa).
Las reacciones adversas que llevaron a la suspensión del tratamiento en ≥1 % de los pacientes incluyeron náuseas y apetito disminuido.
Las reacciones adversas que dieron lugar a una reducción de la dosis en ≥1 % de los pacientes incluyeron náuseas.
Las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción de la dosis en ≥1 % de los pacientes fueron náuseas, dolor abdominal, alanina aminotransferasa elevada, vómitos, erupción, dolor óseo, apetito disminuido, aspartato aminotransferasa elevada y diarrea.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas en la siguiente tabla reflejan la exposición a elacestrant en
301 pacientes con cáncer de mama en tres estudios abiertos (RAD1901-105, RAD1901-106 y RAD1901-308) en los que los pacientes recibieron elacestrant 400 mg una vez al día en monoterapia. Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por todas las causas identificados en los pacientes expuestos a elacestrant a la dosis recomendada en la indicación prevista, mientras que las frecuencias de los cambios en los parámetros de laboratorio se basan en el empeoramiento con respecto al valor basal en al menos 1 grado y los cambios a ≥grado 3. La mediana de duración del tratamiento fue de 85 días (intervalo de 5 a 1288).
Las frecuencias de las reacciones adversas de los ensayos clínicos se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos, en los que una proporción de los acontecimientos de una reacción adversa puede tener otras causas distintas del medicamento, como una enfermedad, otro medicamentos o causas no relacionadas.
La siguiente convención se utiliza para la clasificación de la frecuencia de una reacción adversa a un medicamento (RAM) y se basa en las guías del Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes tratados con elacestrant 345 mg en monoterapia en cáncer de mama metastásico

	Elacestrant N = 301
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Infección del tracto urinario
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Anemia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Recuento de linfocitos disminuido
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	Apetito disminuido

	Elacestrant N = 301
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo, síncope
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Bochornos*
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Tromboembolia (venosa)*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea, tos*
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal*, dispepsia*
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estomatitis
Trastornos gastrointestinales
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes	Fallo hepático agudo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Artralgia, dolor de espalda
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Dolor en una extremidad, dolor torácico musculoesquelético *, dolor óseo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Astenia
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes	Aspartato aminotransferasa elevada, aumento de los triglicéridos, colesterol elevado, alanina aminotransferasa elevada, calcio disminuido, creatinina elevada, sodio disminuido, potasio disminuido
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Fosfatasa alcalina en sangre aumentada

*La incidencia representa una agrupación de términos similares.
Las reacciones adversas al medicamento se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas, y por frecuencia decreciente.

Descripción de reacciones las adversas seleccionadas

Náuseas

Se notificaron náuseas en el 35 % de los pacientes. Se notificaron náuseas de grado 3-4 en el 2,5 % de los pacientes. En general, las náuseas se notificaron al principio, con una mediana de tiempo hasta el primer episodio de 14 días (intervalo: 1 a 490 días). Las náuseas se produjeron con mayor frecuencia en el primer ciclo y, a partir del ciclo 2, la incidencia de las náuseas fue en general menor en los ciclos posteriores (es decir, a lo largo del tiempo). Se prescribió tratamiento profiláctico para las náuseas a
12 (5 %) pacientes del grupo de elacestrant y 28 (11,8 %) recibieron un antiemético para el tratamiento de las náuseas durante el periodo de tratamiento.

Pacientes de edad avanzada

En el estudio RAD1901-308, 104 pacientes que recibieron elacestrant tenían ≥65 años y 40 pacientes
≥75 años. Los trastornos gastrointestinales se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes
≥75 años. El seguimiento por parte del médico responsable de las reacciones adversas que surgieron durante el tratamiento debe tener en cuenta la edad del paciente y las comorbilidades al seleccionar las intervenciones personalizadas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

La dosis más alta de ORSERDU administrada en los estudios clínicos fue de 1000 mg al día. Las reacciones adversas al medicamento notificadas en relación con dosis superiores a la recomendada fueron coherentes con el perfil de seguridad establecido (ver sección 4.8). La frecuencia y gravedad de los trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, dispepsia y vómitos) parecían estar relacionadas con la dosis. No se conoce ningún antídoto para una sobredosis de ORSERDU. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y el tratamiento de la sobredosis debe consistir en un tratamiento de apoyo.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

Grupo farmacoterapéutico: terapia endocrina, antiestrogénico, código ATC L02BA04

Mecanismo de acción

Elacestrant, un compuesto tetrahidronaftaleno, es un antagonista y degradador potente, selectivo y activo por vía oral del receptor-α de estrógeno (ERα).

Efectos farmacodinámicos

Elacestrant inhibe el crecimiento dependiente e independiente del estradiol de las células de cáncer de mama ERα-positivo, incluidos los modelos portadores de mutaciones en el gen del receptor 1 de estrógeno (ESR1). Elacestrant mostró una actividad antitumoral potente en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes portadores de ESR1 de tipo natural o mutaciones en el gen ESR1 previamente expuestos a múltiples terapias endocrinas en el dominio de unión al ligando.
En pacientes con cáncer de mama avanzado ER+ con una mediana de 2,5 líneas previas de terapia endocrina, administrada con 400 mg de dihidrocloruro de elacestrant (345 mg de elacestrant) al día, la mediana de reducción de la captación tumoral de 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) desde el valor basal hasta el día 14 fue del 88,7 %, lo que demuestra una menor disponibilidad de RE y actividad antitumoral determinada por FES-PET/CT en pacientes con terapias endocrinas previas.

Eficacia clínica y seguridad

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de ORSERDU en pacientes con cáncer de mama avanzado ER+/HER2- tras una terapia endocrina previa en combinación con un inhibidor de CDK4/6 en el estudio RAD1901-308, un ensayo aleatorizado, abierto, con control activo y multicéntrico en el que se comparó ORSERDU con el tratamiento estándar (fulvestrant para pacientes que recibieron inhibidores de la aromatasa previos en el contexto metastásico o inhibidores de la aromatasa para pacientes que recibieron fulvestrant en el contexto metastásico). Los pacientes elegibles fueron mujeres posmenopáusicas y hombres cuya enfermedad había recidivado o progresado con al menos 1 y
máximo 2 líneas previas de terapia endocrina. Todos los pacientes debían tener un estado funcional
de 0 o 1 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) y lesiones evaluables según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1, es decir, enfermedad medible o enfermedad únicamente ósea con lesiones evaluables. La terapia endocrina previa debía haber incluido una combinación con un tratamiento con inhibidores CDK4/6 y no más de una línea previa de quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama metastásico. Los pacientes debían ser candidatos idóneos para la monoterapia endocrina. Se excluyó a los pacientes con presencia de enfermedad visceral metastásica sintomática, a los pacientes con comorbilidad cardiaca y a los pacientes con deterioro hepático grave.
Un total de 478 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para la administración oral diaria de 400 mg de dihidrocloruro de elacestrant (345 mg de elacestrant) o el tratamiento estándar (239 con elacestrant y 239 con tratamiento estándar), incluidos un total de 228 pacientes (47,7 %) con mutaciones en ESR1 basales (115 pacientes con elacestrant y 113 pacientes con tratamiento estándar). De los 239 pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento estándar, 166 recibieron fulvestrant y
73 recibieron un inhibidor de la aromatasa que incluía anastrozol, letrozol o exemestano. La aleatorización se estratificó según la expresión de mutaciones en ESR1 (ESR1-mut frente a ESR1-mut- nd [mutaciones en ESR1 no detectadas]), el tratamiento previo con fulvestrant (sí frente a no) y metástasis visceral (sí frente a no). La expresión mutacional en ESR1 se determinó mediante la prueba del ácido desoxirribonucleico tumoral circulante en sangre («ADNct») utilizando el análisis Guardant360 CDx y se limitó a las mutaciones de aminoácidos en el gen ESR1 en el dominio de unión al ligando (entre los codones 310 y 547).
La mediana de edad basal de los pacientes (ORSERDU frente a tratamiento estándar) era de 63,0 años
(intervalo: 24 a 89) frente a 63,0 (intervalo: 32 a 83) y el 45,0 % tenía más de 65 años (43,5 frente a
46,4). La mayoría de los pacientes eran mujeres (97,5 % frente a 99,6 %) y la mayoría eran blancos (88,4 % frente a 87,2 %), seguidos de asiáticos (8,4 % frente a 8,2 %), negros o afroamericanos (2,6 % frente a 4,1 %) y otros/no conocido (0,5 % frente a 0,5 %). El estado funcional del ECOG basal fue de
0 (59,8 % frente a 56,5 %), 1 (40,2 % frente a 43,1 %) o >1 (0 % frente a 0,4 %). En general, los datos demográficos de los pacientes con tumores con la mutación en ESR1 eran representativos de la población global del estudio. La mediana de duración de la exposición a ORSERDU fue de 2,8 meses (intervalo: 0,4 a 24,8).
La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el IRC (Comité de Revisión Independiente) en todos los pacientes, es decir, incluidos los pacientes con una mutación en ESR1, y en los pacientes con mutaciones en ESR1. Se observó un beneficio estadísticamente significativo de la SLP en todos los pacientes con una mediana de SLP de 2,79 meses en el grupo con ORSERDU en comparación con 1,91 meses en el grupo con tratamiento estándar
(HR = 0,70; IC del 95 %: 0,55; 0,88). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 4 y en la
Figura 1 para los pacientes con mutaciones en ESR1.

Tabla 4. Resultados de eficacia en pacientes con mutaciones en ESR1 (evaluados por un comité de revisión de imágenes en condiciones enmascaradas)

	ORSERDU	Tratamiento estándar
Supervivencia libre de progresión (SLP)	N = 115	N = 113
Número de casos de SLP, n (%)	62 (53,9)	78 (69,0)
Mediana de meses de SLP* (IC del 95 %)	3,78 (2,17; 7,26)	1,87 (1,87; 2,14)
Hazard ratio** (IC del 95 %)	0,546 (0,387; 0,768)
Valor p (rango logarítmico estratificado)	0,0005
Supervivencia global (SG)	N = 115	N = 113
Número de casos de SG, n (%)	61 (53)	60 (53,1)
Mediana de meses de SG* (IC del 95 %)	24,18 (20,53; 28,71)	23,49 (15,64; 29,90)
Hazard ratio** (IC del 95 %)	0,903 (0,629; 1,298)

IC = intervalo de confianza; ESR1 = receptor 1 de estrógeno; SLP = supervivencia libre de progresión.
*Estimación mediante Kaplan-Meier; IC del 95 % basado en el método de Brookmeyer-Crowley utilizando una transformación lineal.
**A partir de un modelo de riesgos proporcional de Cox estratificado por «antes del tratamiento con
fulvestrant (sí frente a no)» y «metástasis visceral (sí frente a no)».
Las fechas de cierre de los datos son el 6 de septiembre de 2021 para la SLP y el 2 de septiembre de
2022 para la SG.

Figura 1. SLP en pacientes con una mutación en ESR1 (evaluada por un comité de revisión de imágenes en condiciones enmascaradas)

1: ORSERDU 2: Tratamiento estándar

1: ORSERDU

2: Tratamiento estándar

Tiempo (meses)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ORSERDU en todos los grupos de la población pediátrica en cáncer de mama (ver sección 4.2).

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

La biodisponibilidad oral de elacestrant es de aproximadamente un 10 %. El estado estacionario se alcanza el día 6 tras la administración de una dosis diaria. La Cmáx y el AUC aumentan de manera ligeramente superior a la proporcional a la dosis con dosis ≥50 mg (forma de sal).

Absorción

Tras la administración oral, elacestrant se absorbió rápidamente, alcanzando la Cmáx en 1-4 horas. La media geométrica de la Cmáx fue de 52,86 ng/ml (coeficiente de variación del 35,2 % [CV %]) y el AUCinf fue de 1566 ng*h/ml (CV del 38,4 %) tras la administración de una dosis única de 345 mg de elacestrant con alimentos. En estado estacionario, se prevé que la mediana de concentración plasmática [mín; máx] a las 4 horas tras la dosis (C4h) y el AUC sean de 108 ng/ml [27,5 – 351] y
2190 ng*h/ml [461 – 8470], respectivamente.

Efecto de los alimentos

La administración del comprimido de elacestrant 345 mg con una comida rica en grasas y calorías aumentó la Cmáx y el AUC en un 40 % y un 20 %, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. Cuando el comprimido se administró junto con una comida ligera, la Cmáx y el AUC aumentaron de forma similar, es decir, un 30 y un 20 %, respectivamente. La ingesta con alimentos puede reducir los efectos adversos gastrointestinales.

Distribución

La unión de elacestrant a las proteínas plasmáticas es >99 % e independiente de la concentración y del estado de deterioro hepático. Elacestrant penetra la barrera hematoencefálica de forma dependiente de la dosis. Tras la administración de elacestrant una vez al día durante 7 días consecutivos, las medianas de las concentraciones de elacestrant en el líquido cefalorraquídeo fueron de 0,0966 ng/ml y
0,155 ng/ml a las dosis de 200 y 500 mg, respectivamente.
Según el análisis de farmacocinética poblacional, elacestrant se distribuye ampliamente en los tejidos con un volumen de distribución periférica aparente de 5411 l. El volumen de distribución central aparente de elacestrant en estado estacionario es de 422 l.

Biotransformación

Elacestrant fue un componente menor (<10 % de la radiactividad plasmática) en el plasma humano. El glucurónido del ácido 4-[2-(etilamino)etil]benzoico (EAEBA) fue uno de los principales metabolitos presentes en el plasma humano (alrededor del 41 % de la radiactividad plasmática). Elacestrant se metaboliza principalmente por CYP3A4, con una pequeña posible contribución del CYP2A6 y CYP2C9.

Eliminación

Se prevé que la semivida de elacestrant sea de aproximadamente 30 horas. Tras una dosis única, el aclaramiento medio (CV %) de elacestrant fue de 220,3 l/h (38,4 %). En estado estacionario, se prevé que el aclaramiento medio (CV %) de elacestrant sea de 186 l/h (43,5 %).
Tras una dosis oral única de 345 mg de elacestrant radiomarcado, el 81,5 % (la mayoría sin alterar) se recuperó en las heces y el 7,53 % (trazas sin alterar) se recuperó en la orina. El aclaramiento renal de elacestrant es muy bajo (≤2,3 ml/min) y se eliminó mediante el metabolismo oxidativo y la excreción en las heces.

Poblaciones especiales

Efecto de la edad, el peso y el sexo

A partir de los análisis de los datos de farmacocinética poblacional en pacientes con cáncer, no está justificado un ajuste de la dosis en función del peso, la edad y el sexo.

Deterioro hepático

Los valores de Cmáx y AUC fueron similares entre los sujetos del grupo de deterioro hepático leve (Child-Pugh A) y el grupo de función hepática normal tras la administración de una dosis única de elacestrant 176 mg. Se produjeron aumentos significativos del AUC0-t (76 %) y del AUC0-∞ (83 %) en el grupo de deterioro hepático moderado (Child-Pugh B) en comparación con el grupo de función hepática normal. Los valores de Cmáx fueron similares entre los grupos con función hepática normal y deterioro hepático moderado.
La media geométrica (t1/2) de la semivida de eliminación tendió a aumentar con el incremento de la gravedad del deterioro hepático. Elacestrant no se ha estudiado en sujetos con deterioro hepático grave (Child-Pugh C).
En la simulación del modelo PBPK de elacestrant a 345 mg, se predijo que el AUC y la Cmáx en estado estacionario aumentaban 2,14 y 1,92 veces, respectivamente, en los sujetos con deterioro hepático moderado en comparación con los pacientes con función hepática normal.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

Elacestrant mostró baja toxicidad aguda. En los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos, la actividad antiestrogénica de elacestrant fue responsable de los efectos observados, sobre todo en el aparato reproductor de las hembras, pero también en otros órganos sensibles a las hormonas como la glándula mamaria, la hipófisis y los testículos. En los monos se registraron emesis y diarreas esporádicas. Además, en los estudios a largo plazo (26 semanas en ratas y 39 semanas en monos cynomolgus), se observó un aumento de la vacuolización del epitelio de la mucosa gástrica no glandular en ratas y se registraron infiltrados de macrófagos vacuolados en el intestino delgado tanto en ratas como en monos. En los monos, este efecto se produjo a un nivel de exposición sistémica de aproximadamente el 70 % de la exposición humana.
Elacestrant no mostró potencial genotóxico en la prueba de Ames, aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos ni en el ensayo de micronúcleos en ratas.
No se han realizado estudios de fertilidad en animales. En los estudios de toxicidad a dosis repetidas se observaron efectos relacionados con la fertilidad en el aparato reproductor de las ratas y monos
hembra; estos efectos se produjeron por debajo de las exposiciones humanas a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH). También se observó una disminución de la celularidad de las células de Leydig en los testículos de las ratas a niveles de exposición 2,7 veces superiores a los humanos.
En los estudios de desarrollo embriofetal en ratas, la administración oral de elacestrant produjo toxicidad materna (pérdida de peso corporal, bajo consumo de alimentos, secreción vulvar roja) y un aumento de las reabsorciones, un aumento de las pérdidas tras la implantación y una reducción del número de fetos vivos y variaciones y malformaciones fetales por debajo de las exposiciones humanas a la DMRH.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

Núcleo de los comprimidos

Celulosa microcristalina [E460] Celulosa microcristalina silicificada Crospovidona [E1202]
Estearato de magnesio [E470b] Dióxido de silicio coloidal [E551]

Recubrimiento de los comprimidos

Opadry II 85F105080 Azul con alcohol polivinílico [E1203], dióxido de titanio [E171], macrogol
[E1521], talco [E553b] y azul brillante FCF laca de aluminio [E133]

  6.2 - Incompatibilidades de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

No procede.

  6.3 - Período de validez de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

3 años

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

ORSERDU se presenta en blísteres de aluminio envasados en una caja. ORSERDU 86 mg comprimidos recubiertos con película
Envases que contienen 28 comprimidos recubiertos con película: 4 blísteres con 7 comprimidos cada uno

ORSERDU 345 mg comprimidos recubiertos con película

Envases que contienen 28 comprimidos recubiertos con película: 4 blísteres con 7 comprimidos cada uno

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ORSERDU 86 mg Comp. recub. con película

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10
1043 AP Ámsterdam
Países Bajos

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/23/1757/001
EU/1/23/1757/002

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/septiembre/2023

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.