Introducción

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Apexelsin 5 mg/ml polvo para dispersión para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 100 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas. Tras la reconstitución, cada ml de dispersión contiene 5 mg de paclitaxel unido a albúmina en una
formulación de nanopartículas.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para dispersión para perfusión.
La dispersión reconstituida tiene un pH de 6,0-7,5 y una osmolalidad de 300-360 mOsm/kg. El producto es un polvo suelto o sólido, liofilizado de color blanco a amarillo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Apexelsin en monoterapia estáindicado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes adultos en los que haya fracasado el tratamiento en primera línea de la enfermedad metastásica y para los que no estéindicada la terapia estándar con antraciclinas (ver sección 4.4).
Apexelsin en combinación con gemcitabina estáindicado en el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico.
Apexelsin en combinación con carboplatino estáindicado en el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico en pacientes adultos que no son candidatos a cirugía y/o radioterapia potencialmente curativa.

4.2 Posología y forma de administración

Apexelsin debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un oncólogo cualificado, en unidades especializadas en la administración de fármacos citotóxicos. No deberásustituirse por otras formulaciones de paclitaxel.

Posología

Cáncer de mama

La dosis recomendada de Apexelsin es de 260 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante
30 minutos, cada 3 semanas.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento del cáncer de mama

En los pacientes que presenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más) o neuropatía sensitiva grave durante el tratamiento con Apexelsin, la dosis debe
reducirse a 220 mg/m2 en los ciclos sucesivos. Tras la reaparición de neutropenia grave o de neuropatía sensitiva grave, debe efectuarse una nueva reducción de la dosis a 180 mg/m2. La
administración de Apexelsin no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos
sea > 1500 células/mm3. En el caso de neuropatía sensitiva de grado 3, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento hasta la resolución a grado 1 o 2, y a continuación reducir la dosis para todos los ciclos sucesivos.

Adenocarcinoma de páncreas

La dosis recomendada de Apexelsin en combinación con gemcitabina es de 125 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La dosis concomitante recomendada de gemcitabina es de 1 000 mg/m2 administrada por vía intravenosa
durante 30 minutos inmediatamente después de finalizar la administración de Apexelsin los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas

Tabla 1: Reducciones del nivel de dosis para pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Nivel de dosis	Dosis de Apexelsin (mg/m2)	Dosis de gemcitabina (mg/m2)
Dosis completa	125	1 000
1.ªreducción del nivel de dosis	100	800
2.ªreducción del nivel de dosis	75	600
Si se requiere una reducción de dosis adicional	Suspender tratamiento	Suspender tratamiento

Tabla 2: Modificaciones de la dosis por neutropenia y/o trombocitopenia al comienzo de un ciclo o durante un ciclo para pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Día del ciclo	RAN (células/mm3)		Recuento de plaquetas (células/mm3)	Dosis de Apexelsin	Dosis de gemcitabina
Día 1	< 1 500	o	< 100 000	Posponer las dosis hasta la recuperación
Día 8	≥ 500 pero < 1 000	o	≥ 50 000 pero < 75 000	Reducir las dosis 1 nivel de dosis
	< 500	o	< 50 000	Interrumpir temporalmente las dosis
Día 15: Si no se modificaron las dosis del día 8:
Día 15	≥ 500 pero < 1 000	o	≥ 50 000 pero < 75 000	Tratar con el nivel de dosis del día 8 y seguir con los factores de crecimiento de leucocitos o Reducir las dosis 1 nivel de dosis a partir de las dosis del día 8
	< 500	o	< 50 000	Interrumpir temporalmente las dosis
Día 15: Si se redujeron las dosis del día 8:
Día 15	≥ 1 000	y	≥ 75 000	Volver a los niveles de dosis del día 1 y seguir con los factores de crecimiento de leucocitos o Tratar con las mismas dosis del día 8
	≥ 500 pero < 1 000	o	≥ 50 000 pero < 75 000	Tratar con los niveles de dosis del día 8 y seguir con los factores de crecimiento de leucocitos o Reducir las dosis 1 nivel de dosis a partir de las dosis del día 8

Día del ciclo	RAN (células/mm3)		Recuento de plaquetas (células/mm3)	Dosis de Apexelsin	Dosis de gemcitabina
	< 500	o	< 50 000	Interrumpir temporalmente las dosis
Día 15: Si se interrumpieron temporalmente las dosis del día 8:
Día 15	≥ 1 000	y	≥ 75 000	Volver a los niveles de dosis del día 1 y seguir con los factores de crecimiento de leucocitos o Reducir las dosis 1 nivel de dosis a partir de las dosis del día 1
	≥ 500 pero < 1 000	o	≥ 50 000 pero < 75 000	Reducir 1 nivel de dosis y seguir con los factores de crecimiento de leucocitos o Reducir las dosis 2 niveles de dosis a partir de las dosis del día 1
	< 500	o	< 50 000	Interrumpir temporalmente las dosis

Siglas: RAN = Recuento absoluto de neutrófilos (ANC = Absolute Neutrophil Count); leucocitos (WBC = white

blood cell).

Tabla 3: Modificaciones de la dosis por otras reacciones adversas al medicamento en pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Reacción adversa al medicamento (RAM)	Dosis de Apexelsin	Dosis de gemcitabina
Neutropenia febril: Grado 3 o 4	Interrumpir temporalmente las dosis hasta que remita la fiebre y RAN ≥ 1500; reanudar al siguiente nivel de dosis más bajoa
Neuropatía periférica: grado 3 o 4	Interrumpir temporalmente la dosis hasta que mejore a ≤ grado 1; reanudar al siguiente nivel de dosis más bajoa	Tratar con la misma dosis
Toxicidad cutánea: grado 2 o 3	Reducir al siguiente nivel de dosis más bajoa; suspender el tratamiento si la RAM persiste
Toxicidad gastrointestinal: Mucositis o diarrea grado 3	Interrumpir temporalmente las dosis hasta que mejore a ≤ grado 1; reanudar al siguiente nivel de dosis más bajoa

aVer Tabla 1 para las reducciones del nivel de dosis

Cáncer de pulmón no microcítico:

La dosis recomendada de Apexelsin es de 100 mg/m2 administrada en perfusión intravenosa durante
30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de carboplatino es de área bajo la curva (AUC por sus siglas del inglés, area under de curve) = 6 mg•min/ml únicamente el
día 1 de cada ciclo de 21 días, comenzando inmediatamente después de finalizar la administración de
Apexelsin.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico:

Apexelsin no se debe administrar el día 1 de un ciclo hasta que el RAN sea ≥ 1500 células/mm3 y el recuento de plaquetas sea ≥ 100 000 células/mm3. Para cada siguiente dosis semanal de Apexelsin,
los pacientes deben tener un RAN ≥ 500 células/mm3 y las plaquetas > 50 000 células/mm3; de no ser
así, interrumpir temporalmente la administración hasta la recuperación de los recuentos. Cuando se hayan recuperado los recuentos, reanudar la administración la semana siguiente de acuerdo con los criterios de la Tabla 4. Reducir la dosis siguiente únicamente si se cumplen los criterios de la Tabla 4.

Tabla 4: Reducciones de la dosis en caso de toxicidades hematológicas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

Toxicidad hematológica	Aparición	Dosis de Apexelsin (mg/m2)1	Dosis de carboplatino (AUC mg•min/ml)1
Nadir de RAN < 500/mm3 con fiebre neutropénica > 38 °C O Retraso del siguiente ciclo debido a neutropenia persistente2 (nadir de RAN < 1 500/mm3) O Nadir de RAN < 500/mm3 durante > 1 semana	Primera	75	4,5
Nadir de RAN < 500/mm3 con fiebre neutropénica > 38 °C O Retraso del siguiente ciclo debido a neutropenia persistente2 (nadir de RAN < 1 500/mm3) O Nadir de RAN < 500/mm3 durante > 1 semana	Segunda	50	3,0
Nadir de RAN < 500/mm3 con fiebre neutropénica > 38 °C O Retraso del siguiente ciclo debido a neutropenia persistente2 (nadir de RAN < 1 500/mm3) O Nadir de RAN < 500/mm3 durante > 1 semana	Tercera	Suspender tratamiento
Nadir de plaquetas < 50 000/mm3	Primera	75	4,5
Nadir de plaquetas < 50 000/mm3	Segunda	Suspender tratamiento

1El día 1 del ciclo de 21 días, reducir la dosis de Apexelsin y de carboplatino simultáneamente. El día 8 o el 15 del ciclo de 21 días, reducir la dosis de Apexelsin; reducir la dosis de carboplatino en el siguiente ciclo.

2Máximo de 7 días después de la dosis programada del día 1 del siguiente ciclo.

En caso de toxicidad cutánea de grado 2 o 3, diarrea de grado 3 o mucositis de grado 3, interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad mejore a ≤ grado 1, luego reanudar el tratamiento de acuerdo con las pautas de la Tabla 5. En caso de neuropatía periférica ≥ grado 3, interrumpir temporalmente el tratamiento hasta la resolución a ≤ grado 1. Se puede reanudar el tratamiento al siguiente nivel de
dosis más bajo en los ciclos posteriores de acuerdo con las pautas de la Tabla 5. En caso de cualquier otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4, interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad mejore a ≤ grado 2, luego reanudar el tratamiento de acuerdo con las pautas de la Tabla 5.

Tabla 5: Reducciones de la dosis en caso de toxicidades no hematológicas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

Toxicidad no hematológica	Aparición	Dosis de Apexelsin (mg/m2)1	Dosis de carboplatino (AUC mg•min/ml)1
Toxicidad cutánea de grado 2 o 3 Diarrea de grado 3 Mucositis de grado 3 Neuropatía periférica de grado ≥ 3 Cualquier otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4	Primera	75	4,5
Toxicidad cutánea de grado 2 o 3 Diarrea de grado 3 Mucositis de grado 3 Neuropatía periférica de grado ≥ 3 Cualquier otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4	Segunda	50	3,0
Toxicidad cutánea de grado 2 o 3 Diarrea de grado 3 Mucositis de grado 3 Neuropatía periférica de grado ≥ 3 Cualquier otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4	Tercera	Suspender tratamiento
Toxicidad cutánea, diarrea o mucositis de grado 4	Primera	Suspender tratamiento

1El día 1 del ciclo de 21 días, reducir la dosis de Apexelsin y de carboplatino simultáneamente. El día 8 o el 15

del ciclo de 21 días, reducir la dosis de Apexelsin; reducir la dosis de carboplatino en el siguiente ciclo.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x LSN y aspartato aminotransferasa [AST] ≤ 10 x LSN), no se requieren ajustes de la dosis, independientemente de la indicación. Se deben tratar con las mismas dosis que en los pacientes con la función hepática normal.
En pacientes con cáncer de mama metastásico y con cáncer de pulmón no microcítico con insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 5 x LSN y AST ≤ 10 x LSN), se recomienda reducir la dosis en un 20 %. La dosis reducida se puede aumentar a la dosis de los pacientes con la función hepática normal si el paciente tolera el tratamiento durante al menos dos
ciclos (ver secciones 4.4 y 5.2).
No se dispone de datos suficientes que permitan hacer recomendaciones posológicas en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que tienen insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.4 y 5.2).
No se dispone de datos suficientes que permitan hacer recomendaciones posológicas, independientemente de la indicación, en pacientes con la bilirrubina total > 5 x LSN o AST > 10 x LSN (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ajustar la dosis inicial de Apexelsin en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 a < 90 ml/min). No se dispone de datos
suficientes para recomendar modificaciones de la dosis de Apexelsin en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min) (ver
sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se recomiendan reducciones adicionales de la dosis para los pacientes a partir de 65 años, aparte de las recomendadas para el resto de pacientes.
De los 229 pacientes del estudio aleatorizado que recibieron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama, el 13 % tenía al menos 65 años y < 2 % tenía 75 años o más. No se notificaron toxicidades notablemente más frecuentes entre los pacientes de al menos 65 años que recibieron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana. Sin embargo, un análisis posterior realizado en
981 pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama metastásico, de los cuales el 15 % tenía ≥ 65 años y el 2 %
tenía ≥ 75 años, mostróuna incidencia mayor de epistaxis, diarrea, deshidratación, fatiga y edema periférico en los pacientes ≥ 65 años.
De los 421 pacientes con adenocarcinoma de páncreas del estudio aleatorizado que recibieron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina, el 41 % tenía 65 años o más y el 10 % tenía 75 años o más. En los pacientes de 75 años o más que recibieron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y gemcitabina, hubo una incidencia mayor de reacciones adversas graves y de reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4). Se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más antes de considerar el tratamiento (ver sección 4.4).
De los 514 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en el estudio aleatorizado que recibieron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con carboplatino, el 31 % tenía 65 años o más y el 3,5 % tenía 75 años o más.
Los acontecimientos de mielosupresión, los acontecimientos de neuropatía periférica y la artralgia fueron más frecuentes en los pacientes de 65 años o mayores que en los pacientes menores de
65 años. La experiencia con el uso de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino en pacientes de 75 años o mayores es limitada.
El modelo farmacocinético/farmacodinámico, llevado a cabo con datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados, indica que los pacientes ≥ 65 años pueden ser más susceptibles de desarrollar neutropenia en el primer ciclo de tratamiento.

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad y eficacia de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en niños y adolescentes de 0 a menos de 18 años de edad. Los datos
actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. No hay uso relevante de nanopartículas constituidas por
paclitaxel unido a albúmina sérica humana en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma de páncreas o cáncer de pulmón no microcítico.

Forma de administración

Apexelsin se utiliza por vía intravenosa. La dispersión de Apexelsin reconstituida debe administrarse por vía intravenosa utilizando un equipo de perfusión que incorpore un filtro de 15 µm. Tras la administración, se recomienda lavar a fondo la vía intravenosa con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para asegurar la administración completa de la dosis.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Lactancia (ver sección 4.6).
Pacientes con un recuentro basal de neutrófilos < 1 500 células/mm3.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Apexelsin es una formulación de nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina, que puede tener propiedades considerablemente diferentes en comparación con otras formulaciones de paclitaxel (ver secciones 5.1 y 5.2). No deberásustituirse por otras formulaciones de paclitaxel.

Hipersensibilidad

Se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo acontecimientos muy raros de reacciones anafilácticas con resultado de muerte. Si se produce una reacción de
hipersensibilidad, debe interrumpirse la administración del medicamento de forma inmediata e iniciar un tratamiento sintomático. No se debe volver a exponer al paciente a paclitaxel.

Hematología

La supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) se produce con frecuencia con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana. La neutropenia es una forma de toxicidad dosis-dependiente y limitante de la dosis. Durante el tratamiento con Apexelsin, debe realizarse una monitorización frecuente del hemograma. No se debe continuar con la administración de nuevos ciclos de Apexelsin hasta que el recuento de neutrófilos se haya
recuperado > 1 500 células/mm3 y el recuento de plaquetas > 100 000 células/mm3 (ver sección 4.2).

Neuropatía

La neuropatía sensitiva es frecuente con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, aunque es menos frecuente el desarrollo de síntomas graves. La neuropatía sensitiva de grados 1 o 2 no requiere generalmente de una reducción de la dosis. Cuando se utiliza Apexelsin en monoterapia, en caso de neuropatía sensitiva de grado 3, se recomienda la interrupción temporal del tratamiento hasta la resolución a grado 1 o 2, seguida de una reducción de la dosis para todos los ciclos sucesivos de Apexelsin (ver sección 4.2). Para el uso combinado de Apexelsin y gemcitabina, en caso de neuropatía periférica de grado 3 o mayor, se debe interrumpir temporalmente Apexelsin; se continuaráel tratamiento con gemcitabina a la misma dosis. Se debe reanudar Apexelsin a una dosis reducida cuando la neuropatía periférica mejore a grado 0 o 1 (ver sección 4.2). Para el uso combinado de Apexelsin y carboplatino, en caso de neuropatía periférica de grado 3 o mayor, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que mejore a grado ≤ 1 y, a partir de entonces,
se debe reducir la dosis en todos los ciclos posteriores de Apexelsin y carboplatino (ver sección 4.2).

Sepsis

Se notificósepsis en un 5 % de los pacientes con o sin neutropenia que recibieron Apexelsin en combinación con gemcitabina. Las complicaciones debidas al cáncer de páncreas subyacente, especialmente la obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar, se identificaron como factores
contribuyentes significativos. Si un paciente presenta fiebre (independientemente del recuento de neutrófilos), se debe iniciar tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En caso de neutropenia febril, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con Apexelsin y gemcitabina hasta que remita la fiebre y se tenga un RAN ≥ 1 500 células/mm3, luego se reanudaráel tratamiento a niveles de dosis inferiores (ver sección 4.2).

Neumonitis

Se produjo neumonitis en el 1 % de los pacientes cuando se administraron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia y en el 4 % de los
pacientes cuando se administróApexelsin en combinación con gemcitabina. Se debe realizar una
estrecha monitorización de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Después de descartar una etiología infecciosa y una vez realizado el diagnóstico de neumonitis, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Apexelsin y gemcitabina e iniciar rápidamente el tratamiento y las medidas de apoyo adecuadas (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Ya que la toxicidad de paclitaxel puede aumentar con la insuficiencia hepática, la administración de
Apexelsin en pacientes con insuficiencia hepática debe efectuarse con precaución. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden estar expuestos a un mayor riesgo de toxicidad, particularmente de
mielosupresión; dichos pacientes deben ser monitorizados rigurosamente para detectar una
mielosupresión grave.
No se recomienda Apexelsin en pacientes con la bilirrubina total > 5 ×LSN o AST > 10 ×LSN. Además, no se recomienda Apexelsin en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que tienen insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN y AST ≤ 10 x LSN) (ver sección 5.2).

Cardiotoxicidad

Se han observado casos raros de insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción ventricular izquierda entre personas tratadas con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana.
La mayoría de las personas habían recibido tratamiento previo con medicamentos cardiotóxicos, como por ejemplo antraciclinas, o padecían una enfermedad cardiaca subyacente. Por tanto, los médicos
deben monitorizar rigurosamente a los pacientes que reciben Apexelsin para detectar la aparición de eventos cardíacos.

Metástasis en el sistema nervioso central

No se han establecido la eficacia ni la seguridad de las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
Generalmente, las metástasis del SNC no se controlan adecuadamente mediante quimioterapia
sistémica.

Síntomas gastrointestinales

En caso de que los pacientes experimenten náuseas, vómitos y diarrea tras la administración de
Apexelsin, pueden ser tratados con antieméticos y antidiarreicos habituales.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con Apexelsin. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo.
En caso de que se diagnostique EMC, el tratamiento con Apexelsin debe interrumpirse, e iniciar un
tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Pacientes de 75 años o más

En los pacientes de 75 años o más no se ha demostrado un beneficio del tratamiento combinado de Apexelsin con gemcitabina en comparación con gemcitabina en monoterapia. En los pacientes de edad muy avanzada (≥ 75 años) que recibieron Apexelsin y gemcitabina, hubo una incidencia mayor de reacciones adversas graves y de reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento, entre ellas toxicidades hematológicas, neuropatía periférica, disminución del apetito y deshidratación.
Se debe evaluar cuidadosamente la capacidad de tolerar Apexelsin en combinación con gemcitabina en los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más, prestando especial atención al estado funcional, comorbilidades y aumento del riesgo de infecciones (ver secciones 4.2 y 4.8).

Otros

Aunque los datos disponibles son limitados, no se ha demostrado un beneficio claro en cuanto a la prolongación de la supervivencia global en pacientes con adenocarcinoma de páncreas con niveles normales de CA 19-9 antes de iniciar el tratamiento con Apexelsin y gemcitabina (ver sección 5.1).
No se debe coadministrar erlotinib con Apexelsin más gemcitabina (ver sección 4.5). Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente
“exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de paclitaxel estácatalizado, en parte, por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450 (ver sección 5.2). Por lo tanto, en ausencia de un estudio farmacocinético de interacción medicamentosa, se debe tener cuidado al administrar paclitaxel conjuntamente con medicamentos inhibidores conocidos de la CYP2C8 o la CYP3A4 (ej. ketoconazol y antifúngicos imidazólicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir), porque la toxicidad de paclitaxel puede aumentar debido a la mayor exposición a paclitaxel. Se recomienda no administrar paclitaxel conjuntamente con medicamentos inductores conocidos de la CYP2C8 o la CYP3A4 (ej. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina), porque el menor grado de exposición a paclitaxel puede afectar a su eficacia.
Paclitaxel y gemcitabina no comparten una vía metabólica común. La eliminación de paclitaxel se determina principalmente por el metabolismo mediado por CYP2C8 y CYP3A4, seguido de la excreción biliar, mientras que gemcitabina se inactiva por la citidina-deaminasa, seguido de la excreción urinaria. No se han evaluado las interacciones farmacocinéticas entre Apexelsin y gemcitabina en humanos.
Se realizóun estudio farmacocinético con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y carboplatino en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. No hubo ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante entre las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y carboplatino.
Apexelsin estáindicado como monoterapia para el cáncer de mama, en combinación con gemcitabina para el adenocarcinoma de páncreas o en combinación con carboplatino para el cáncer de pulmón no microcítico (ver sección 4.1). Apexelsin no debe utilizarse en combinación con otros fármacos anticancerosos.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Apexelsin y hasta un mes tras su finalización. Se aconseja a los hombres tratados con Apexelsin
que utilicen métodos anticonceptivos efectivos y eviten tener hijos durante el tratamiento y hasta seis
meses después del mismo.

Embarazo

Los datos sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas son muy limitados. Se sospecha que paclitaxel produce defectos congénitos graves cuando se administra durante el embarazo. Los estudios
realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Las mujeres en edad fértil se deben realizar una prueba del embarazo antes de comenzar el tratamiento con Apexelsin. No debe utilizarse Apexelsin durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos, a no ser que la situación clínica de la madre requiera tratamiento con paclitaxel.

Lactancia

Paclitaxel y/o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas lactantes (ver sección 5.3). Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche materna. Dado el potencial de causar reacciones adversas
graves en lactantes, Apexelsin estácontraindicado durante la lactancia. Debe interrumpirse la lactancia
durante el tratamiento.

Fertilidad

Las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana provocan infertilidad en ratas macho (ver sección 5.3). Según los hallazgos realizados en animales, pueden afectar a la fertilidad de hombres y mujeres. Los pacientes deberían informarse sobre la conservación de su esperma antes de comenzar el tratamiento, ya que existe la posibilidad de que la terapia con Apexelsin cause infertilidad irreversible.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Apexelsin sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Apexelsin puede causar reacciones adversas como cansancio (muy frecuente) y mareo (frecuente), que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria si se sienten cansados o mareados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes y clínicamente significativas asociadas al uso de
nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana son neutropenia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia y trastornos gastrointestinales.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 6 incluye las reacciones adversas asociadas con las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia a cualquier dosis y en cualquier indicación durante
los ensayos clínicos (N = 789), nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica
humana en combinación con gemcitabina para el adenocarcinoma pancreático del ensayo clínico de fase III (N = 421), nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con carboplatino para el cáncer no microcítico del ensayo clínico de fase III (N = 514) y del uso poscomercialización.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia
no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se
incluyen en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 6: Reacciones adversas notificadas con las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana

	Monoterapia (N = 789)	Tratamiento de combinación con gemcitabina (N = 421)	Tratamiento de combinación con carboplatino (N = 514)
Infecciones e infestaciones
Frecuentes:	Infección, infección del tracto urinario, foliculitis, infección de las vías respiratorias altas, candidiasis, sinusitis	Sepsis, neumonía, candidiasis oral	Neumonía, bronquitis, infección de las vías respiratorias altas, infección urinaria

	Monoterapia (N = 789)	Tratamiento de combinación con gemcitabina (N = 421)	Tratamiento de combinación con carboplatino (N = 514)
Poco frecuentes:	Sepsis1, sepsis neutropénica1, neumonía, candidiasis oral, nasofaringitis, celulitis, herpes simple, infección viral, herpes zóster, infección fúngica, infección relacionada con el catéter, infección del lugar de inyección		Sepsis, candidiasis oral
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Poco frecuentes:	Necrosis tumoral, dolor por metástasis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Mielosupresión, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, linfopenia	Neutropenia, trombocitopenia, anemia	Neutropenia3, trombocitopenia3, anemia3, leucopenia3
Frecuentes:	Neutropenia febril	Pancitopenia	Neutropenia febril, linfopenia
Poco frecuentes:		Púrpura trombocitopénica trombótica	Pancitopenia
Raras:	Pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes:	Hipersensibilidad		Hipersensibilidad a medicamentos, hipersensibilidad
Raras:	Hipersensibilidad grave1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	Anorexia	Deshidratación, descenso del apetito, hipopotasemia	Descenso del apetito
Frecuentes:	Deshidratación, descenso del apetito, hipopotasemia		Deshidratación
Poco frecuentes:	Hipofosfatemia, retención de líquidos, hipoalbuminemia, polidipsia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia
Frecuencia no conocida:	Síndrome de lisis tumoral1
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes:		Depresión, insomnio
Frecuentes:	Depresión, insomnio, ansiedad	Ansiedad	Insomnio
Poco frecuentes:	Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Neuropatía periférica, neuropatía, hipoestesia, parestesia	Neuropatía periférica, mareos, cefalea, disgeusia	Neuropatía periférica

	Monoterapia (N = 789)	Tratamiento de combinación con gemcitabina (N = 421)	Tratamiento de combinación con carboplatino (N = 514)
Frecuentes:	Neuropatía sensitiva periférica, mareos, neuropatía motora periférica, ataxia, cefalea, trastornos sensitivos, somnolencia, disgeusia		Mareos, cefalea, disgeusia
Poco frecuentes:	Polineuropatía, arreflexia, síncope, mareos posturales, disquinesia, hiporreflexia, neuralgia, dolor neuropático, temblores, pérdida sensitiva	Parálisis del par craneal VII
Frecuencia no conocida:	Parálisis múltiple de los pares craneales1
Trastornos oculares
Frecuentes:	Visión borrosa, aumento del lagrimeo, ojo seco, queratoconjuntivitis seca, madarosis	Aumento del lagrimeo,	Visión borrosa
Poco frecuentes:	Reducción de la agudeza visual, visión anormal, irritación ocular, dolor ocular, conjuntivitis, trastornos visuales, prurito ocular, queratitis	Edema macular cistoide
Raras:	Edema macular cistoide1
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:	Vértigo
Poco frecuentes:	Tinnitus, otalgia
Trastornos cardiacos
Frecuentes:	Arritmia, taquicardia, taquicardia supraventricular	Insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia
Raras:	Parada cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, bloqueo auriculoventricular1, bradicardia
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Hipertensión, linfedema, rubor, sofocos	Hipotensión, hipertensión	Hipotensión, hipertensión
Poco frecuentes:	Hipotensión, hipotensión ortostática, sensación periférica de frío	Rubor	Rubor
Raras:	Trombosis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes:		Disnea, epistaxis, tos	Disnea
Frecuentes:	Neumonitis intersticial2, disnea, epistaxis, dolor faringolaríngeo, tos, rinitis, rinorrea	Neumonitis, congestión nasal	Hemoptisis, epistaxis, tos
Poco frecuentes:	Émbolos pulmonares, tromboembolismo pulmonar, derrame pleural, disnea de esfuerzo, congestión sinusal,	Garganta seca, sequedad nasal	Neumonitis

	Monoterapia (N = 789)	Tratamiento de combinación con gemcitabina (N = 421)	Tratamiento de combinación con carboplatino (N = 514)
	descenso de los sonidos respiratorios, tos productiva, rinitis alérgica, ronquera, congestión nasal, sequedad nasal, sibilancias
Frecuencia no conocida:	Parálisis de las cuerdas vocales1
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, estomatitis	Diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, dolor abdominal superior	Diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento
Frecuentes:	Reflujo gastroesofágico, dispepsia, dolor abdominal, distensión abdominal, dolor abdominal superior, hipoestesia oral	Obstrucción intestinal, colitis, estomatitis, sequedad bucal	Estomatitis, dispepsia, disfagia, dolor abdominal
Poco frecuentes:	Rectorragia, disfagia, flatulencia, glosodinia, sequedad bucal, dolor gingival, heces blandas, esofagitis, dolor abdominal inferior, úlceras en la boca, dolor bucal
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:		Colangitis	Hiperbilirrubinemia
Poco frecuentes:	Hepatomegalia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Alopecia, erupción cutánea	Alopecia, erupción cutánea	Alopecia, erupción cutánea
Frecuentes:	Prurito, piel seca, trastornos de las uñas, eritema, pigmentación/decoloración de las uñas, hiperpigmentación de la piel, onicolisis, cambios en las uñas	Prurito, piel seca, trastornos de las uñas	Prurito, trastornos de las uñas
Poco frecuentes:	Reacción de fotosensibilidad, urticaria, dolor en la piel, prurito generalizado, trastornos de la piel, trastornos de la pigmentación, hiperhidrosis, onicomadesis, erupción eritematosa, erupción generalizada, dermatitis, sudoración nocturna, erupción maculopapular, vitíligo, hipotricosis, sensibilidad aumentada del lecho de la uña, dolor en las uñas, erupción macular, erupción papular, lesiones de la piel, hinchazón de la cara		Exfoliación cutánea, dermatitis alérgica, urticaria
Muy raras:	Síndrome de Stevens-Johnson1, necrólisis epidérmica tóxica1

	Monoterapia (N = 789)	Tratamiento de combinación con gemcitabina (N = 421)	Tratamiento de combinación con carboplatino (N = 514)
Frecuencia no conocida:	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar1, 4, escleroderma1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Artralgia, mialgia	Artralgia, mialgia, dolor en las extremidades	Artralgia, mialgia
Frecuentes:	Dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor óseo, calambres musculares, dolor en los miembros	Debilidad muscular, dolor óseo	Dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético
Poco frecuentes:	Dolor de la pared torácica, debilidad muscular, dolor de cuello, dolor inguinal, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, dolor costal, malestar en los miembros, debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:		Insuficiencia renal aguda
Poco frecuentes:	Hematuria, disuria, polaquiuria, nicturia, poliuria, incontinencia urinaria	Síndrome urémico hemolítico
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes:	Dolor mamario
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	Fatiga, astenia, pirexia	Fatiga, astenia, pirexia, edema periférico, escalofríos	Fatiga, astenia, edema periférico
Frecuentes:	Malestar, letargo, debilidad, edema periférico, inflamación de mucosas, dolor, rigor, edema, disminución del estado funcional, dolor torácico, enfermedad seudogripal, hiperpirexia	Reacción en el lugar de inyección	Pirexia, dolor torácico
Poco frecuentes:	Malestar torácico, alteración de la marcha, hinchazón, reacción en el lugar de inyección		Inflamación de las mucosas, extravasación en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección, erupción en el lugar de inyección
Raras:	Extravasación
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes:		Pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa

	Monoterapia (N = 789)	Tratamiento de combinación con gemcitabina (N = 421)	Tratamiento de combinación con carboplatino (N = 514)
Frecuentes:	Pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, descenso del hematocrito, descenso del recuento de glóbulos rojos, aumento de la temperatura corporal, aumento de la gamma- glutamiltransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre	Aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la creatinina en sangre	Pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre
Poco frecuentes:	Aumento de la presión arterial, aumento de peso, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la glucosa en sangre, aumento del fósforo en sangre, descenso del potasio en sangre, aumento de la bilirrubina
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Poco frecuentes:	Contusión
Raras:	Fenómeno de fotosensibilidad inducida por la radiación, neumonitis inducida por la radiación

1 Notificadas durante la experiencia poscomercialización de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a

albúmina sérica humana.

2 La frecuencia de neumonitis se calcula en base a los datos agrupados de 1310 pacientes de los ensayos clínicos que recibieron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama y para otras indicaciones

3 Basado en evaluaciones de laboratorio: grado máximo de mielosupresión (población tratada).

4 En algunos pacientes expuestos previamente a capecitabina.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Esta sección contiene las reacciones adversas más frecuentes y clínicamente relevantes que se produjeron en relación con las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica
humana.
Se evaluaron las reacciones adversas en 229 pacientes con cáncer de mama metastásico tratados con
260 mg/m2 de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana cada tres semanas en un estudio clínico pivotal de fase III (nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a
albúmina sérica humana en monoterapia).
Se evaluaron las reacciones adversas en 421 pacientes con cáncer de páncreas metastásico tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina (125 mg/m2 de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m2 administrados los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días) y en 402 pacientes tratados con gemcitabina en monoterapia que recibieron tratamiento sistémico en primera línea para el adenocarcinoma de páncreas metastásico (nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina).
Se evaluaron las reacciones adversas en 514 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con carboplatino (100 mg/m2 de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana administrados los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días en combinación con carboplatino
administrado el día 1 de cada ciclo) en el ensayo de fase III controlado aleatorizado (nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino). Se evaluóla toxicidad a los taxanos notificada por los pacientes utilizando las 4 subescalas del cuestionario de evaluación funcional del tratamiento del cáncer con taxanos (FACT-taxane por sus siglas en inglés, Functional Assessment of Cancer Therapy–Taxane). Utilizando un análisis de medidas repetidas, 3 de las
4 subescalas (neuropatía periférica, dolor en manos/pies y audición) favorecieron a las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y carboplatino (p
≤ 0,002). En la otra subescala (edema), no hubo ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento.

Infecciones e infestaciones

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina

Se notificósepsis en un 5 % de los pacientes con o sin neutropenia que recibieron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina durante
la realización de un ensayo en adenocarcinoma de páncreas. De los 22 casos de sepsis notificados en los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana
en combinación con gemcitabina, 5 presentaron un desenlace mortal. Las complicaciones debidas al cáncer de páncreas subyacente, especialmente la obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar, se identificaron como factores contribuyentes significativos. Si un paciente presenta fiebre
(independientemente del recuento de neutrófilos), se debe iniciar tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En caso de neutropenia febril, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con
nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y gemcitabina hasta que remita la fiebre y se tenga un RAN ≥ 1500 células/mm3, luego se reanudaráel tratamiento a niveles de dosis inferiores (ver sección 4.2).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama metastásico

En pacientes con cáncer de mama metastásico, la neutropenia fue la toxicidad hematológica más importante (notificada en el 79 % de los pacientes), rápidamente reversible y dependiente de la dosis; se notificóleucopenia en el 71 % de los pacientes. Se produjo neutropenia de grado 4
(< 500 células/mm3) en el 9 % de los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana. Se produjo neutropenia febril en cuatro pacientes
tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana. Se observó anemia (Hb < 10 g/dl) en el 46 % de los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, siendo grave (Hb < 8 g/dl) en tres casos. Se observó
linfopenia en el 45 % de los pacientes.

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina

La Tabla 7 muestra la frecuencia y la gravedad de las anomalías hematológicas detectadas en el laboratorio en los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a
albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina o con gemcitabina sola.

Tabla 7: anomalías hematológicas detectadas en el laboratorio en el ensayo de adenocarcinoma de páncreas

	Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana (125 mg/m2)/ Gemcitabina	Gemcitabina
	Grados 1-4 (%)	Grados 3-4 (%)	Grados 1-4 (%)	Grados 3-4 (%)
Anemiaa,b	97	13	96	12
Neutropeniaa,b	73	38	58	27
Trombocitopeniab,c	74	13	70	9

a 405 pacientes evaluados del grupo tratado con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina

sérica humana /gemcitabina

b 388 pacientes evaluados del grupo tratado con gemcitabina

c 404 pacientes evaluados del grupo tratado con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina

sérica humana /gemcitabina

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino

La anemia y la trombocitopenia se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y carboplatino que en el grupo de Taxol y
carboplatino (54 % frente al 28 % y 45 % frente al 27 %, respectivamente).

Trastornos del sistema nervioso

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama metastásico

En general, la frecuencia y gravedad de la neurotoxicidad fue dosis-dependiente en los pacientes
tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana. Se observó neuropatía periférica (principalmente neuropatía sensitiva de grados 1 o 2) en el 68 % de los
pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana,
siendo el 10 % de los casos grado 3 y ningún caso grado 4.

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina

En los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina, la mediana de tiempo hasta la primera aparición de neuropatía periférica de grado 3 fue de 140 días. La mediana de tiempo hasta la mejoría en al menos
1 grado fue de 21 días y la mediana de tiempo hasta la mejoría de la neuropatía periférica de grado 3 a grado 0 o 1 fue de 29 días. De los pacientes que interrumpieron temporalmente el tratamiento debido a
la neuropatía periférica, el 44 % (31/70 pacientes) pudo reanudar el tratamiento con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana a una dosis reducida. Ningún paciente
tratado con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina presentóneuropatía periférica de grado 4.

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino

En los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y carboplatino, la mediana de tiempo hasta la primera
aparición de neuropatía periférica de grado 3 relacionada con el tratamiento fue de 121 días y la
mediana de tiempo hasta la mejoría de la neuropatía periférica de grado 3 relacionada con el tratamiento a grado 1 fue de 38 días. Ningún paciente tratado con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y carboplatino presentóneuropatía periférica de grado 4.

Trastornos oculares

Se han notificado casos raros durante la experiencia poscomercialización de disminución de la agudeza visual debido al edema macular cistoide durante el tratamiento con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana (ver sección 4.4).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina

Se notificóneumonitis en un 4 % con el uso de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina. De los 17 casos de neumonitis notificados
en los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con gemcitabina, 2 presentaron un desenlace mortal. Se debe realizar una
estrecha monitorización de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Después de descartar una etiología infecciosa y una vez realizado el diagnóstico de neumonitis, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a
albúmina sérica humana y gemcitabina e iniciar rápidamente el tratamiento y las medidas de apoyo adecuadas (ver sección 4.2).

Trastornos gastrointestinales

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama metastásico

Se produjeron náuseas en el 29 % de los pacientes y diarrea en el 25 % de los pacientes.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama metastásico

Se observóalopecia en > 80 % de los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana. La mayoría de los acontecimientos de alopecia se
produjeron en menos de un mes después de iniciar el tratamiento con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana. Se espera una caída de pelo importante, ≥ 50 % en la mayoría de los pacientes que presenten alopecia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama metastásico

Se notificóartralgia en el 32 % de los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por
paclitaxel unido a albúmina sérica humana, siendo grave en el 6 % de los casos. Se produjo mialgia en el 24 % de los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, siendo grave en el 7 % de los casos. Generalmente, los síntomas fueron transitorios, se produjeron normalmente tres días después de la administración de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana y se resolvieron en el plazo de una semana.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia para el cáncer de mama metastásico

Se notificóastenia/fatiga en el 40 % de los pacientes.

Población pediátrica

En el estudio participaron 106 pacientes, 104 de los cuales eran pediátricos con edades desde 6 meses hasta menos de 18 años (véase la sección 5.1). Cada paciente experimentóal menos 1 reacción adversa. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron neutropenia, anemia, leucopenia y pirexia. Las reacciones adversas graves descritas en más de 2 pacientes fueron pirexia, dolor de espalda, edema periférico y vómitos. No se identificaron nuevos signos de seguridad en el reducido número de pacientes pediátricos tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, y el perfil de seguridad fue similar al de la población adulta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se conocen antídotos para la sobredosis de paclitaxel. En caso de sobredosis, debe realizarse un seguimiento estrecho al paciente. El tratamiento debe dirigirse a las principales formas de toxicidad previstas, como la mielosupresión de la médula ósea, la mucositis y la neuropatía periférica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, alcaloides de plantas y otros productos naturales, taxanos, código ATC: L01CD01

Mecanismo de acción

Paclitaxel es un fármaco antimicrotúbulos que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo su despolimerización. Esta estabilización inhibe la dinámica de reorganización normal de la red de microtúbulos, esencial para las funciones
celulares vitales en las fases mitótica e interfase. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulos a lo largo de todo el ciclo celular y de husos múltiples de microtúbulos durante la mitosis.
Apexelsin contiene nanopartículas de un tamaño de aproximadamente 130 nm constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, donde el paclitaxel estápresente en estado amorfo, no cristalino. Tras la administración intravenosa, las nanopartículas se disocian rápidamente y se vuelven complejos solubles de paclitaxel unido a albúmina de un tamaño de aproximadamente
10 nm. Se sabe que la albúmina participa en la transcitosis caveolar endotelial de componentes plasmáticos, y estudios in vitro han demostrado que la presencia de albúmina en Apexelsin favorece el transporte de paclitaxel a través de las células endoteliales. Se cree que este transporte caveolar transendotelial aumentado estámediado por el receptor de albúmina gp-60, y que se produce una acumulación aumentada de paclitaxel en el área del tumor debido a la proteína de unión a la albúmina, proteína acídica secretada rica en cisteína (SPARC).

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

Datos procedentes de 106 pacientes reclutados en dos ensayos clínicos abiertos no controlados y de
454 pacientes que recibieron tratamiento en un ensayo fase III comparativo y aleatorio, avalan el uso de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en el tratamiento del
cáncer de mama metastásico. Esta información se muestra a continuación.

Ensayos abiertos de un solo grupo

En un ensayo, se administróuna dosis de 175 mg/m2 de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en perfusión durante 30 minutos a 43 pacientes con cáncer de mama
metastásico. El segundo ensayo utilizóuna dosis de 300 mg/m2 en perfusión de 30 minutos en
63 pacientes con cáncer de mama metastásico. Los pacientes fueron tratados sin tratamiento previo con esteroides o soporte planificado con G-CSF. Los ciclos se administraron a intervalos de
3 semanas. Las tasas de respuesta en todos los pacientes fueron del 39,5 % (IC 95 %:
24,9 %-54,2 %) y 47,6 % (IC 95 %: 35,3 %-60,0 %), respectivamente. La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 5,3 meses (175 mg/m2; IC 95 %: 4,6-6,2 meses) y 6,1 meses (300 mg/m2; IC 95 %: 4,2-9,8 meses).

Ensayo comparativo y aleatorio

Este ensayo multicéntrico se realizóen pacientes con cáncer de mama metastásico, que recibieron tratamiento cada 3 semanas con paclitaxel en monoterapia, bien como paclitaxel con solventes a una dosis de 175 mg/m2 en perfusión de 3 horas con premedicación para prevenir la hipersensibilidad
(N = 225), o 260 mg/m2 de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en perfusión de 30 minutos sin premedicación (N = 229).
El 64 % de los pacientes tenía un estado funcional de 1 o 2 en la escala ECOG (por sus siglas en inglés, Eastern Cooperative Oncology Group) al comienzo del ensayo; el 79 % tenía metástasis viscerales; y el 76 % presentaba > 3 localizaciones metastásicas. El 14 % de los pacientes no había recibido quimioterapia previa, el 27 % había recibido quimioterapia sólo durante el tratamiento adyuvante, el 40 % como tratamiento de la enfermedad metastásica y el 19 % como tratamiento adyuvante y metastásico. El 59 % de los pacientes recibióel medicamento de estudio como terapia en segunda línea o posteriores. El 77 % de los pacientes había recibido tratamiento previo con antraciclinas.
A continuación se muestran los resultados de la tasa global de respuestas, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) para los pacientes que recibieron el tratamiento en > 1ªlínea.

Tabla 8: Resultados de la tasa global de respuestas, mediana del tiempo hasta la progresión y supervivencia libre de progresión, según la evaluación por parte del investigador

Variable de eficacia	Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana (260 mg/m2)	Paclitaxel con solventes (175 mg/m2)	valor de p
Tasa global de respuestas [IC 95 %] (%)
Tratamiento en >1a línea	26,5 [18,98; 34,05] (n = 132)	13,2 [7,54; 18,93] (n = 136)	0,006a
*Mediana del tiempo hasta la progresión [IC 95 %] (semanas)
Tratamiento en >1a línea	20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0; 19,3] (n = 135)	0,011b
*Mediana de la supervivencia libre de progresión [IC 95 %] (semanas)
Tratamiento en >1a línea	20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)	16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)	0,010b
*Supervivencia [IC 95 %] (semanas)
Tratamiento en >1a línea	56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)	46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)	0,020b

*Estos datos están basados en el Informe Final de Ensayo Clínico: Addendum CA012-0 con fecha final (23 de

marzo de 2005)

a Test de chi-cuadrado (χ2)

b Test de rangos logarítmicos (log-rank)

Se evaluóla seguridad en 229 pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en el ensayo clínico controlado y aleatorio. La evaluación de la
neurotoxicidad del paclitaxel se basóen la mejora en un grado en pacientes que experimentaron
neuropatía periférica grado 3 en cualquier momento durante el tratamiento. No se evaluóel curso natural de la neuropatía periférica debida a la toxicidad acumulativa de las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana tras > 6 ciclos de tratamiento, hasta su resolución a condiciones basales, por lo que aún se desconoce.

Adenocarcinoma de páncreas

Se realizóun estudio abierto, aleatorizado, multinacional y multicéntrico en 861 pacientes para comparar las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica
humana/gemcitabina frente a gemcitabina en monoterapia como tratamiento en primera línea en
pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico. Se administraron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana a los pacientes (N = 431) en forma de perfusión intravenosa durante 30-40 minutos a una dosis de 125 mg/m2 seguido de gemcitabina en forma de perfusión intravenosa durante 30-40 minutos a una dosis de 1 000 mg/m2 administrados los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. En el grupo de tratamiento comparador, se administró gemcitabina en monoterapia a los pacientes (N = 430) de acuerdo con la dosis y la pauta recomendadas. Se administróel tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo
de una toxicidad inaceptable. De los 431 pacientes con adenocarcinoma de páncreas que fueron aleatorizados para recibir nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica
humana en combinación con gemcitabina, la mayoría (93 %) era de raza blanca, el 4 % era de raza
negra y el 2 % eran asiáticos. El 16 % tenía un Performance status de Karnofsky de 100; el 42 % de 90; el 35 % de 80; el 7 % de 70 y < 1 % de los pacientes por debajo de 70. Los pacientes con alto riesgo cardiovascular, antecedentes de enfermedad arterial periférica y/o de trastornos del tejido conectivo y/o enfermedad pulmonar intersticial fueron excluidos del estudio.
Los pacientes recibieron tratamiento durante una mediana de tiempo de 3,9 meses en el grupo de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina y de
2,8 meses en el grupo de gemcitabina. El 32 % de los pacientes del grupo de nanopartículas
constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina, en comparación con el 15%
de los pacientes del grupo de gemcitabina, recibieron 6 o más meses de tratamiento. En la población tratada, la mediana de la intensidad relativa de la dosis de gemcitabina fue del 75 % en el grupo de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina y del 85 % en el grupo de gemcitabina. La mediana de la intensidad relativa de la dosis de nanopartículas
constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana fue del 81 %. Se administróuna mediana de dosis acumulada de gemcitabina mayor en el grupo de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina (11 400 mg/m2) que en el grupo de gemcitabina
(9000 mg/m2).
El criterio de valoración principal de la eficacia fue la SG. Los criterios de valoración secundarios fundamentales fueron la SLP y la tasa de respuesta global (TRG), ambos criterios evaluados mediante una revisión radiológica enmascarada, independiente y central, utilizando los criterios RECIST (Versión 1.0).

Tabla 9: Resultados de eficacia del estudio aleatorizado en pacientes con adenocarcinoma de páncreas (población por intención de tratar)

	Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana (125 mg/m2)/gemcitabina (N = 431)	Gemcitabina (N = 430)
Supervivencia global
Número de muertes (%)	333 (77)	359 (83)
Mediana de supervivencia global, meses (IC del 95 %)	8,5 (7,89; 9,53)	6,7 (6,01; 7,23)
HRA+G/G (IC del 95 %)a	0,72 (0,617; 0,835)
pb	< 0,0001
Tasa de supervivencia % (IC del 95 %) a
1 año	35 % (29,7; 39,5)	22 % (18,1; 26,7)
2 años	9 % (6,2; 13,1)	4 % (2,3; 7,2)
Supervivencia global percentil 75 (meses)	14,8	11,4
Supervivencia libre de progresión
Muerte o progresión, n (%)	277 (64)	265 (62)
Mediana de supervivencia libre de progresión, meses (IC del 95 %)	5,5 (4,47; 5,95)	3,7 (3,61; 4,04)
HRA+G/G (IC del 95 %)a	0,69 (0,581; 0,821)
pb	< 0,0001
Tasa de respuesta global
Respuesta global completa o parcial confirmada, n (%)	99 (23)	31 (7)
IC del 95 %	19,1; 27,2	5,0; 10,1
pA+G/pG (IC del 95 %)	3,19 (2,178; 4,662)
p (prueba de la χ2)	< 0,0001

IC = intervalo de confianza, HRA+G/G = razón de riesgos (Hazard ratio) de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana+gemcitabina/gemcitabina, pA+G/pG = razón de tasa de respuesta de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana+gemcitabina/gemcitabina

a modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado (Cox proportional hazard model)

b prueba del rango logarítmico (Test de log-rank) estratificada por región geográfica (Norteamérica frente a otras regiones), puntuación en la escala funcional de Karnofsky (70 a 80 frente a 90 a 100) y presencia de metástasis hepática (sífrente a no).

Se observóuna mejoría estadísticamente significativa en la SG en los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina frente a gemcitabina en monoterapia, con un aumento de 1,8 meses en la mediana de SG, una reducción global del 28 % en el riesgo de muerte, una mejoría del 59 % en la tasa de supervivencia a 1 año y del 125 %
en la tasa de supervivencia a los 2 años.

Los efectos del tratamiento sobre la SG fueron mejores en el grupo de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina en la mayoría de los subgrupos previamente especificados (entre ellos sexo, Performance status de Karnofsky, región geográfica, localización primaria del cáncer de páncreas, estadificación al diagnóstico, presencia de metástasis hepáticas, presencia de carcinomatosis peritoneal, procedimiento de Whipple previo, presencia de stent biliar al inicio, presencia de metástasis pulmonares y número de lugares metastásicos). Para los pacientes ≥ 75 años de los grupos de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina y de gemcitabina, la razón de riesgos (Hazard Ratio, HR) de supervivencia fue de 1,08 (IC del 95 %: 0,653; 1,797). Para los pacientes con niveles basales normales de CA 19-9, la HR de supervivencia fue de 1,07 (IC del 95 %: 0,692; 1,661).
Se observóuna mejoría estadísticamente significativa en la SLP en los pacientes tratados con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/gemcitabina frente a gemcitabina en monoterapia, con un aumento de 1,8 meses en la mediana de SLP.

Cáncer de pulmón no microcítico

Se realizóun estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico en 1052 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IIIb/IV que no habían recibido quimioterapia previa. El estudio comparólas nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en combinación con carboplatino frente a paclitaxel con solventes en combinación con carboplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Más del 99% de los pacientes tenía un estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG. Los pacientes con neuropatía preexistente de grado ≥ 2 o factores de riesgo médicos graves en cualquiera de los sistemas de órganos principales fueron excluidos. Se administraron nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana a los pacientes (N = 521) en una perfusión intravenosa durante 30 minutos a una dosis de 100 mg/m2 los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días sin premedicación con corticoides y sin profilaxis con factores estimulantes de colonias de granulocitos. Inmediatamente después de finalizar la administración de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, se administrócarboplatino a una dosis de AUC = 6 mg•min/ml por vía intravenosa
únicamente el día 1 de cada ciclo de 21 días. Se administrópaclitaxel con solventes a los pacientes
(N = 531) a una dosis de 200 mg/m2 en una perfusión intravenosa durante 3 horas con premedicación estándar, seguida inmediatamente de carboplatino administrado por vía intravenosa a una dosis de
AUC = 6 mg•min/ml. Se administró cada medicamento el día 1 de cada ciclo de 21 días. En los dos grupos del estudio, se administróel tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta la
aparición de una toxicidad inaceptable. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos de tratamiento en los dos grupos del estudio.
El criterio principal de valoración de la eficacia fue la tasa de respuesta global definida como el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa o una respuesta parcial confirmada objetiva mediante una revisión radiológica independiente, central y enmascarada, utilizando los criterios RECIST (Versión 1.0). Los pacientes del grupo de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino presentaron una tasa de respuesta global significativamente más alta que los pacientes del grupo de control: 33 % frente al 25 %, p = 0,005 (Tabla 10). Hubo una diferencia significativa en la tasa de respuesta global en el grupo de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino en comparación con el grupo control en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico de histología escamosa (N = 450, el 41 % frente al 24 %, p < 0,001); sin embargo, esta diferencia no se tradujo en una diferencia en la SLP o en la SG. No hubo diferencia en la tasa de respuesta global entre los grupos de tratamiento en los pacientes con histología no escamosa (N = 602, el 26 % frente al 25 %,
p = 0,808).

Tabla 10: Tasa de respuesta global en un ensayo aleatorizado de cáncer de pulmón no microcítico (población por intención de tratar)

IC = intervalo de confianza, HRA/T = razón de riesgos (por sus siglas en inglés, Hazard Ratio) de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino frente a paclitaxel con solventes/carboplatino; pA/pT = razón de tasa de respuesta de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino frente a paclitaxel con solventes/carboplatino.

a El valor de p se basa en el test de chi-cuadrado (χ2).

No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en la SLP (según la evaluación radiológica enmascarada) ni en la SG entre los dos grupos de tratamiento. Se realizóun análisis de no inferioridad para la SLP y la SG, con un margen de no inferioridad previamente especificado del 15 %. Se cumplió el criterio de no inferioridad tanto para la SLP como para la SG, con el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para las razones de riesgos asociadas siendo inferior a 1,176 (Tabla 11).

Tabla 11: Análisis de no inferioridad de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en un ensayo aleatorizado de cáncer de pulmón no microcítico (población por intención de tratar)

Parámetro de eficacia	Nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana (100 mg/m2/semana + carboplatino (N = 521)	Paclitaxel con solventes (200 mg/m2 cada 3 semanas) + carboplatino (N = 531)
Supervivencia libre de progresióna (revisión independiente)
Muerte o progresión, n (%)	429 (82 %)	442 (83 %)
Mediana de SLP (IC del 95 %) (meses)	6,8 (5,7; 7,7)	6,5 (5,7; 6,9)
HRA/T (IC del 95 %)	0,949 (0,830; 1,086)
Supervivencia global
Número de muertes, n (%)	360 (69 %)	384 (72 %)
Mediana de SG (IC del 95 %) (meses)	12,1 (10,8, 12,9)	11,2 (10,3, 12,6)
HRA/T (95,1 % CI)	0,922 (0,797, 1,066)

IC = intervalo de confianza, HRA/T = razón de riesgos (Hazard ratio) de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino frente a paclitaxel con solventes/carboplatino; pA/pT = razón de

tasa de respuesta de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana/carboplatino

frente a paclitaxel con solventes/carboplatino.

a De acuerdo con las consideraciones metodológicas de la EMA para el criterio de valoración de la SLP, no se utilizaron las observaciones omitidas o el inicio de un nuevo tratamiento posterior para la censura.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos (véase la sección 4.2).
El estudio ABI-007-PST-001 fue un estudio de fase I/II multicéntrico, abierto y de búsqueda de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de la administración semanal de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes o resistentes, y en él se incluyóa un total de
106 pacientes de edades ≥ 6 meses a ≤ 24 años.
En la parte de fase I del estudio se incluyóa un total de 64 pacientes con edades de 6 meses a menos de 18 años y se establecióque la dosis máxima tolerada (DMT) era de 240 mg/m2, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.
En la parte de fase II se utilizóun diseño minimax de Simon en dos etapas y en él se incluyóa un total de 42 pacientes de 6 meses a 24 años de edad con sarcoma de Ewing recurrente o resistente, neuroblastoma o rabdomiosarcoma para evaluar la actividad antitumoral a través de la tasa de respuesta global (TRG). De los 42 pacientes, 1 tenía < 2 años, 27 de ≥ 2 a < 12, 12 tenían de ≥ 12 a
< 18 y 2 pacientes adultos tenían de ≥ 18 a 24 años.
Se tratóa los pacientes durante una mediana de 2 ciclos con la DMT. De los 41 pacientes aptos para la evaluación de la eficacia en la etapa 1, 1 paciente del grupo de rabdomiosarcoma (N = 14) tuvo una respuesta parcial (RP) confirmada que dio lugar a una TRG del 7,1 % (IC del 95 %: 0,2, 33,9). No se observóninguna respuesta completa (RC) o RP confirmadas ni en el grupo de sarcoma de Ewing
(N = 13) ni en el de neuroblastoma (N = 14). Ninguno de los grupos del estudio pasóa la etapa 2 porque no se cumplióel requisito establecido en el protocolo de que ≥ 2 pacientes tuvieran una
respuesta confirmada.
La mediana de los resultados de supervivencia global, incluido el periodo de seguimiento de 1 año, fue de 32,1 semanas (IC del 95 %: 21,4, 72,9), 32,0 semanas (IC del 95 %: 12, sin establecer) y
19,6 semanas (IC del 95 %: 4, 25,7) en los grupos de sarcoma de Ewing, neuroblastoma y rabdomiosarcoma, respectivamente.
El perfil global de seguridad de las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en pacientes pediátricos fue consistente con el perfil de seguridad conocido de las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en adultos (véase la
sección 4.8). En base a estos resultados, se llegóa la conclusión de que las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en monoterapia carecen de actividad clínica
significativa o beneficiosa para la supervivencia que justifique proseguir con su desarrollo en la
población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de paclitaxel se determinóen ensayos clínicos con dosis de 80 a 375 mg/m2 de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en perfusiones de 30 y
180 minutos. La exposición a paclitaxel (AUC) aumentóde forma lineal desde 2653 a
16 736 ng.h/ml tras la administración de dosis de 80 a 300 mg/m2.
En un estudio en pacientes con tumores sólidos en fase avanzada, se compararon las características farmacocinéticas de paclitaxel tras la administración de 260 mg/m2 de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana por vía intravenosa durante 30 minutos frente a la perfusión durante 3 horas de 175 mg/m2 de paclitaxel con solventes. En base al análisis farmacocinético no compartimental, tanto el aclaramiento plasmático de paclitaxel (43 %) como su volumen de distribución (53 %) fueron mayores con las nanopartículas constituidas por paclitaxel
unido a albúmina sérica humana que con paclitaxel en solución. No hubo diferencias en la semivida de eliminación terminal.
En un estudio de dosis repetidas con 12 pacientes que recibieron 260 mg/m2 de nanopartículas
constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana por vía intravenosa, la variabilidad intrapaciente en el AUC fue del 19 % (intervalo = 3,21 %-37,70 %). No hubo indicios de acumulación de paclitaxel con ciclos múltiples de tratamiento.

Distribución

Después de la administración de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana a pacientes con tumores sólidos, paclitaxel se distribuye uniformemente en las células sanguíneas y plasma, y estáaltamente ligado a las proteínas plasmáticas (94 %).
En un estudio comparativo intrapaciente se evaluómediante ultrafiltración la fijación de paclitaxel a proteínas tras la administración de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana. La fracción de paclitaxel libre fue significativamente mayor con las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana (6,2 %) que con paclitaxel con solventes (2,3 %). Esto produjo una exposición significativamente mayor a paclitaxel sin fijar con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en comparación con paclitaxel con solventes, aunque la exposición total es comparable. Esto se debe posiblemente a que paclitaxel no queda atrapado en micelas de Cremophor EL como sucede con paclitaxel con solventes. De acuerdo con la literatura publicada, los estudios in vitro de fijación a proteínas séricas humanas
(utilizando paclitaxel en concentraciones entre 0,1 y 50 µg/ml) indican que la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectóa la fijación de paclitaxel a proteínas.
De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, el volumen de distribución total es de 1741 l aproximadamente; el amplio volumen de distribución es indicativo de la extensa distribución extravascular y/o fijación tisular de paclitaxel.

Biotransformación y eliminación

De acuerdo con la literatura publicada, los estudios in vitro con microsomas y cortes tisulares hepáticos humanos muestran que paclitaxel se metaboliza principalmente a 6α-hidroxipaclitaxel y a
dos metabolitos minoritarios, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel. La formación de
estos metabolitos hidroxilados estácatalizada por las enzimas CYP2C8, CYP3A4, y ambas isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4, respectivamente.
En pacientes con cáncer de mama metastásico, tras una perfusión de 260 mg/m2 de nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana durante 30 minutos, el valor medio de la excreción urinaria acumulada de principio activo inalterado correspondióal 4 % de la dosis total administrada, con menos de un 1 % como metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel y 3’-p-hidroxipaclitaxel, lo cual indica un aclaramiento no renal extenso. El metabolismo hepático y la excreción biliar son los mecanismos principales de eliminación de paclitaxel.
En el intervalo de dosis clínicas de 80 a 300 mg/m2, el aclaramiento plasmático medio de paclitaxel varía entre 13 y 30 l/h/m2, y la semivida terminal media varía entre 13 y 27 horas.

Insuficiencia hepática

Se estudióel efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética poblacional de las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en pacientes con tumores
sólidos avanzados. Este análisis incluyóa pacientes con la función hepática normal (n = 130) y con insuficiencia hepática preexistente leve (n = 8), moderada (n = 7) o grave (n = 5) (de acuerdo con los
criterios del grupo de trabajo sobre la disfunción orgánica del NCI). Los resultados muestran que la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x LSN) no tiene un efecto clínicamente importante en la farmacocinética de paclitaxel. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada
(bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3 x LSN) o grave (bilirrubina total > 3 a ≤ 5 x LSN) la tasa de eliminación máxima de paclitaxel disminuye entre un 22 % y un 26 % y el AUC media de paclitaxel aumenta
aproximadamente un 20 %, en comparación con los pacientes con la función hepática normal. La insuficiencia hepática no afecta a la Cmáx media de paclitaxel. Además, la eliminación de paclitaxel muestra una correlación inversa con la bilirrubina total y una correlación positiva con la albúmina
sérica.
El modelo farmacocinético/farmacodinámico indica que no hay correlación entre la función hepática (como indica el nivel basal de albúmina y de bilirrubina total) y la neutropenia tras el ajuste para la exposición a las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana.
No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con la bilirrubina total > 5 x ULN o para pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional incluyóa pacientes con la función renal normal (n = 65) y con insuficiencia renal preexistente leve (n = 61), moderada (n = 23) o grave (n = 1) (de acuerdo con el
borrador de los criterios de orientación de la FDA de 2010). La insuficiencia renal de leve a moderada
(aclaramiento de la creatinina ≥ 30 a < 90 ml/min) no tiene un efecto clínicamente importante en la
tasa de eliminación máxima ni en la exposición sistémica (AUC y Cmáx) de paclitaxel.
Los datos farmacocinéticos no son suficientes para los pacientes con insuficiencia renal grave y no se dispone de datos para los pacientes con enfermedad renal terminal.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional de las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana incluyóa pacientes con edades comprendidas entre los 24 y los 85 años y muestra que la edad no influye significativamente en la tasa de eliminación máxima ni en la exposición sistémica (AUC y Cmáx) de paclitaxel.
El modelo farmacocinético/farmacodinámico, llevado a cabo con datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados, indica que los pacientes ≥ 65 años pueden ser más susceptibles de desarrollar neutropenia en el primer ciclo de tratamiento, aunque la edad no afecta a la exposición plasmática de paclitaxel.

Población pediátrica

La farmacocinética de paclitaxel después de 30 minutos de su administración intravenosa a niveles de dosis entre 120 mg/m2 y 270 mg/m2 se determinóen 64 pacientes (de 2 a ≤ 18 años) en la fase I de un estudio de fase I/II sobre tumores sólidos pediátricos recurrentes o resistentes. Después de un incremento de la dosis de 120 a 270 mg/m2, el AUC(0-inf) y la Cmáx medias de paclitaxel oscilaron entre
8867 y 14 361 ng*h/ml y entre 3488 y 8078 ng/ml, respectivamente.
Los valores de exposición máxima al fármaco normalizados por dosis fueron similares a lo largo del intervalo de dosis estudiado; sin embargo, los valores de exposición total al fármaco normalizados por dosis solo fueron comparables de 120 mg/m2 a 240 mg/m2, con un AUC∞ normalizada por dosis menor al nivel de dosis de 270 mg/m2. A la DMT de 240 mg/m2, el aclaramiento (Cl) medio fue de 19,1 l/h, y la semivida terminal media de 13,5 horas.
En pacientes pediátricos y adolescentes, la exposición a paclitaxel aumentócon las dosis más altas, y las exposiciones semanales al fármaco fueron más elevadas que en los pacientes adultos.

Otros factores intrínsecos

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de las nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana indican que el sexo, la raza (asiática frente a blanca) y el tipo de tumores
sólidos no tienen un efecto clínicamente importante en la exposición sistémica (AUC y Cmáx) de paclitaxel. Los pacientes con 50 kg de peso presentaron un AUC de paclitaxel aproximadamente un
25 % inferior al de los pacientes con un peso de 75 kg. No se conoce con seguridad la relevancia clínica de este resultado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, según la literatura publicada, debido a su mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente carcinogénico y genotóxico a dosis clínicas. Paclitaxel ha demostrado ser clastogénico in vitro (induce aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (test de micronúcleos en ratones). Paclitaxel ha demostrado ser genotóxico in vivo (test de micronúcleos en ratones), pero no produjo mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación génica en células ováricas de hámster chino/hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (CHO/HGPRT).
La administración de paclitaxel a dosis inferiores a la terapéutica humana se asociócon baja fertilidad cuando se administróantes y durante el apareamiento a ratas macho y hembra, y con toxicidad fetal en ratas. Los estudios con nanopartículas constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana en animales mostraron efectos tóxicos irreversibles en los órganos reproductores masculinos a niveles de exposición clínicamente relevantes.
Paclitaxel y/o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas lactantes. Tras la administración intravenosa de paclitaxel radiomarcado a ratas en los días 9 y 10 después del parto, las concentraciones de radioactividad en la leche fueron más elevadas que en el plasma y descendieron al mismo tiempo que las concentraciones plasmáticas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Solución de albúmina humana (contiene caprilato de sodio y N-acetil-L-triptófano).

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Viales sin abrir

3 años

Estabilidad de la dispersión reconstituida en el vial

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a 2 ºC-8 ºC en el envase original, protegido de la luz.

Estabilidad de la dispersión reconstituida en la bolsa de perfusión

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a 2 ºC-8 ºC seguido de 4 horas a 25 ºC, protegido de la luz.
No obstante, desde el punto de vista microbiológico, salvo que el método de reconstitución y llenado de las bolsas de perfusión descarte los riesgos de contaminación microbiana, el producto se debe usar inmediatamente tras reconstitución y llenado de las bolsas de perfusión.
Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y condiciones de conservación del producto en uso son responsabilidad del usuario.
El tiempo de conservación total combinando el medicamento reconstituido en el vial y en la bolsa de perfusión cuando estárefrigerado y protegido de la luz es de 24 horas. A continuación, se puede conservar en la bolsa de perfusión durante 4 horas a una temperatura inferior a 25 ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Vial sin abrir

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La congelación o refrigeración no afectan negativamente la estabilidad del medicamento. Este medicamento no requiere ninguna
temperatura especial de conservación.

Dispersión reconstituida

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de 50 ml (vidrio tipo 1) con un tapón de 20 mm (goma de bromobutilo) y una tapa de 20 mm (aluminio) con precinto de apertura fácil, que contiene 100 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.
Tamaño del envase: un vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones de preparación y administración:

Paclitaxel es un fármaco antineoplásico citotóxico, por lo que Apexelsin debe manipularse con precaución, al igual que ocurre con otros fármacos potencialmente tóxicos. Se recomienda el uso de guantes, gafas de seguridad y ropas protectoras. En caso de contacto de la dispersión con la piel, debe lavarse el área afectada inmediatamente y a fondo con agua y jabón. En caso de contacto con las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con agua abundante. Apexelsin sólo debe ser preparado y administrado por personal experimentado en la manipulación de agentes citotóxicos. Las mujeres embarazadas no deben manipular Apexelsin.
Debido a la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorizar estrechamente el lugar de perfusión por si ésta se produce durante la administración del medicamento. Limitando el tiempo de perfusión de Apexelsin a 30 minutos, de acuerdo a las instrucciones, se reduce la probabilidad de reacciones asociadas a la perfusión.

Reconstitución y administración del medicamento:

Apexelsin se presenta como polvo liofilizado estéril para su reconstitución antes de su uso. Tras la reconstitución, cada ml de dispersión contiene 5 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.
Con una jeringa estéril, deben inyectarse lentamente 20 ml de solución de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro sódico para perfusión en un vial de Apexelsin durante 1 minuto como mínimo.
La solución debe dirigirse directamente hacia las paredes interiores del vial. La solución no debe inyectarse directamente sobre el polvo ya que se produciría espuma.
Una vez que se ha añadido la solución, se debe dejar reposar el vial durante un mínimo de 5 minutos para asegurar la humectación adecuada del soluto. A continuación, se debe agitar lenta y suavemente y/o invertir el vial durante al menos 2 minutos hasta completar la redispersión del polvo. Debe evitarse la formación de espuma. Si se forma espuma o grumos, se debe dejar reposar la dispersión durante al menos 15 minutos hasta que desaparezca la espuma.
La dispersión reconstituida debe tener un aspecto lechoso y homogéneo sin precipitados visibles. Puede producirse una cierta sedimentación de la dispersión reconstituida. Si hay indicios de precipitado o sedimentación, se debe invertir de nuevo el vial suavemente para conseguir la redispersión completa antes de su uso.
Inspeccione la dispersión contenida en el vial por si tuviera partículas. No administre la dispersión reconstituida si se observan partículas en el vial.
Se debe calcular el volumen total exacto de dispersión de 5 mg/ml necesario para el paciente y se debe inyectar la cantidad apropiada de Apexelsin reconstituido en una bolsa de perfusión intravenosa vacía, estéril, de tipo PVC o no PVC.
El uso de productos sanitarios que contienen aceite de silicona como lubricante (es decir, jeringas y bolsas para administración por vía IV) para reconstituir y administrar Apexelsin puede dar lugar a
la formación de filamentos proteicos. Apexelsin se debe administrar mediante un equipo de perfusión que incorpore un filtro de 15 µm para evitar la administración de estos filamentos. El uso de un filtro de 15 µm elimina los filamentos y no altera las propiedades físicas o químicas del
medicamento reconstituido.
El uso de filtros con un tamaño de poro menor de 15 µm podría dar lugar al bloqueo del filtro. No es necesario el uso de envases para solución o de equipos de administración sin
di(2-etilhexil)ftalato (DEHP) específicos para preparar o administrar perfusiones de Apexelsin.
Tras la administración, se recomienda lavar a fondo la vía intravenosa con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para asegurar la administración completa de la dosis.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizaráde acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Teleportboulevard 130, Amsterdam, 1043 EJ,
Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/24/1835/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de Julio de 2024

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento estádisponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu

ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

SciencePharma Sp. z o.o.
Chełmska 30/34
00-725 Varsovia
Polonia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPSs)

Los requisitos para la presentación de los IPSs para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de gestión de riesgos (PGR)

El titular de la autorización de comercialización (TAC) realizarálas actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la autorización de comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Apexelsin 5 mg/ml polvo para dispersión para perfusión paclitaxel

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 100 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.

Tras la reconstitución, cada ml de dispersión contiene 5 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: Solución de albúmina humana (contiene caprilato de sodio y N-acetil-L-triptófano).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para dispersión para perfusión EFG.
1 vial

100 mg/20 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía intravenosa.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Apexelsin solo podrásustituirse por otras formulaciones de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Viales sin abrir: conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación tras la reconstitución, ver el prospecto.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO CORRESPONDA

Eliminar de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Teleportboulevard 130, Amsterdam, 1043 EJ,

Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/24/1835/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

<Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.>

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D

<Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único>.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC SN NN

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

Vial

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Apexelsin 5 mg/ml polvo para dispersión para perfusión paclitaxel

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 100 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas. Tras la reconstitución, cada ml de dispersión contiene 5 mg de paclitaxel.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: Solución de albúmina humana (contiene caprilato de sodio y N-acetil-L-triptófano).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para dispersión para perfusión.

1 vial

100 mg/20 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía intravenosa

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Apexelsin no debe sustituirse por otras formulaciones de paclitaxel.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Viales sin abrir: conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO CORRESPONDA

Eliminar de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

WhiteOak Pharmaceutical B.V.

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/24/1835/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el paciente

Apexelsin 5 mg/ml polvo para dispersión para perfusión EFG

paclitaxel

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que se le administre este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o enfermero.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Quées Apexelsin y para quése utiliza
2. Quénecesita saber antes de que se le empiece a administrar Apexelsin
3. Cómo se administra Apexelsin
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Apexelsin
6. Contenido del envase e información adicional

 1. Quées Apexelsin y para quése utiliza

Quées Apexelsin

Apexelsin contiene, como principio activo, paclitaxel unido a la proteína humana albúmina, en forma de diminutas partículas llamadas nanopartículas. Paclitaxel pertenece a un grupo de medicamentos
denominados “taxanos” que se utilizan en cáncer.

• Paclitaxel es la parte del medicamento que afecta al cáncer; actúa impidiendo que las células cancerosas se dividan, lo que significa que se mueren.

• Albúmina es la parte del medicamento que ayuda al paclitaxel a disolverse en la sangre y atravesar las paredes de los vasos sanguíneos para llegar al tumor. Esto significa que no es necesario utilizar otros agentes químicos que pueden producir efectos adversos que pueden poner la vida en peligro. Dichos efectos adversos ocurren con mucha menor frecuencia con Apexelsin.

Para quése utiliza Apexelsin

Apexelsin se utiliza para el tratamiento de los siguientes tipos de cáncer:

• Cáncer de mama

- Cáncer de mama que se ha extendido a otras partes del cuerpo (a esto se llama cáncer de
mama “metastásico”).
- Apexelsin se utiliza en el cáncer de mama metastásico cuando al menos se ha probado otra terapia pero no ha funcionado y su caso no es adecuado para ser tratado con un grupo de
medicamentos llamados “antraciclinas”.
- Las personas con cáncer de mama metastásico que recibieron paclitaxel unido a la proteína humana albúmina cuando otro tratamiento había fracasado, tuvieron una mayor probabilidad
de experimentar una reducción del tamaño del tumor, y vivieron más tiempo que las
personas que recibieron un tratamiento alternativo.

• Cáncer de páncreas

- Apexelsin se utiliza junto con un medicamento llamado gemcitabina si tiene cáncer de páncreas metastásico. Las personas con cáncer de páncreas metastásico (cáncer de páncreas
que se ha extendido a otras partes del cuerpo) que recibieron paclitaxel unido a la proteína
humana albúmina con gemcitabina en un ensayo clínico vivieron más tiempo que las personas que solo habían recibido gemcitabina.

• Cáncer de pulmón

- Apexelsin también se utiliza junto con un medicamento llamado carboplatino si tiene el tipo
más frecuente de cáncer de pulmón, llamado “cáncer de pulmón no microcítico”.
- Apexelsin se utiliza en el cáncer de pulmón no microcítico cuando la cirugía o la radioterapia no son adecuadas para tratar la enfermedad.

 2. Quénecesita saber antes de que le administren Apexelsin

Apexelsin no se debe administrar

• si es alérgico al paclitaxel o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6);

• si estádando el pecho;

• si tiene un recuento bajo de glóbulos blancos (recuento de neutrófilos inferior a

1500 células/mm3 antes de iniciar el tratamiento. Su médico le aconsejaráal respecto).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o enfermero antes de empezar a recibir Apexelsin

• si tiene la función renal disminuida;

• si padece afecciones hepáticas graves;

• si padece afecciones cardiacas.

Si experimenta alguno de estos trastornos mientras recibe tratamiento con Apexelsin, informe a su médico o enfermero. Es posible que su médico decida interrumpir el tratamiento o reducir la dosis:

• si experimenta algún moratón anómalo, sangrado o signos de infección tales como dolor de garganta o fiebre;

• si experimenta entumecimiento, hormigueo, pinchazos, sensibilidad al tacto o debilidad muscular;

• si experimenta problemas respiratorios, como dificultad para respirar o tos seca.

Niños y adolescentes

Este medicamento solo estáindicado para adultos y no debe ser administrado ni a niños ni a adolescentes menores de 18 años de edad.

Otros medicamentos y Apexelsin

Informe a su médico si estáutilizando o ha utilizado recientemente cualquier otro medicamento. Esto se debe a que Apexelsin puede afectar a la forma en que funcionan algunos medicamentos. Igualmente, algunos medicamentos pueden afectar a la forma en que funciona Apexelsin.
Tenga cuidado y consulte a su médico cuando le administren Apexelsin al mismo tiempo que alguno de los siguientes:

• medicamentos para tratar infecciones (es decir, antibióticos tales como la eritromicina, rifampicina, etc.; en caso de duda sobre si el medicamento que estátomando es un antibiótico, pregunte a su médico, enfermero o farmacéutico), y medicamentos para tratar infecciones fúngicas (como ketoconazol)

• medicamentos que se utilizan para ayudar a estabilizar el estado de ánimo, también llamados antidepresivos (como fluoxetina)

• medicamentos que se utilizan para tratar las crisis convulsivas (epilepsia) (como carbamazepina, fenitoína)

• medicamentos que se utilizan para ayudar a reducir el nivel de lípidos en la sangre (como gemfibrozilo)

• medicamentos que se utilizan para la acidez de estómago o para las úlceras estomacales (como cimetidina)

• medicamentos que se utilizan para tratar el VIH y el SIDA (como ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapina)

• el medicamento llamado clopidogrel, que se utiliza para prevenir la formación de coágulos

sanguíneos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Paclitaxel puede producir defectos congénitos graves, por lo que no debe utilizarse si estáembarazada. Su médico solicitarála realización de una prueba del embarazo antes de comenzar el tratamiento con Apexelsin.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta un mes tras finalizar el tratamiento con Apexelsin.
Este medicamento no debe utilizarse durante la lactancia ya que se desconoce si el principio activo paclitaxel pasa a la leche materna.
Se recomienda a los hombres tratados con Apexelsin que utilicen métodos anticonceptivos efectivos y eviten tener hijos durante el tratamiento y durante los seis meses después de finalizarlo, asícomo informarse sobre la posibilidad de conservar su esperma antes de comenzar el tratamiento, dada la posibilidad de que el tratamiento con este medicamento cause infertilidad irreversible.
Consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas

Algunas personas pueden sentirse cansadas o mareadas después de recibir este medicamento. Si a usted le ocurre esto, no conduzca ni utilice ninguna herramienta o máquina.
Si estátomando otros medicamentos como parte de su tratamiento, consulte a su médico sobre su capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Apexelsin contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente
“exento de sodio”.

 3. Cómo se administra Apexelsin

Un médico o enfermera le administraráeste medicamento en una vena a través de un sistema de perfusión intravenoso.
La dosis que reciba se calcula en función de su superficie corporal y de los resultados de los análisis de sangre.
• La dosis habitual para el cáncer de mama es de 260 mg/m2 de superficie corporal, administrada durante 30 minutos.
• La dosis habitual para el cáncer de páncreas avanzado es de 125 mg/m2 de superficie corporal, administrada durante 30 minutos.
• La dosis habitual para el cáncer de pulmón no microcítico es de 100 mg/m2 de superficie corporal, administrada durante 30 minutos.

¿Con quéfrecuencia se le administraráApexelsin?

• Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, Apexelsin se administra habitualmente una vez cada tres semanas (el día 1 de un ciclo de 21 días).

• Para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico, Apexelsin se administra los días 1, 8 y

15 de cada ciclo de 28 días, administrándose gemcitabina inmediatamente después de Apexelsin.

• Para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, Apexelsin se administra una vez a la semana (es decir, los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 21 días), administrándose carboplatino una vez cada tres semanas (es decir, únicamente el día 1 de cada ciclo de 21 días), inmediatamente después de administrar la dosis de Apexelsin.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o enfermero.

 4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas

• Pérdida de pelo (la mayoría de los casos de pérdida de pelo ocurrieron en menos de un mes después del inicio del tratamiento con paclitaxel. Cuando ocurre, la pérdida de pelo es acusada (más del 50 %) en la mayoría de los pacientes)

• Erupción cutánea

• Descenso anormal del número de algunos tipos de glóbulos blancos (neutrófilos, linfocitos o leucocitos) en la sangre

• Disminución de glóbulos rojos

• Descenso del número de plaquetas en sangre

• Efecto sobre nervios periféricos (dolor, entumecimiento, hormigueo o pérdida de sensibilidad)

• Dolor en una o varias articulaciones

• Dolor muscular

• Náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor de boca, pérdida de apetito

• Vómitos

• Debilidad y cansancio, fiebre

• Deshidratación, alteración del gusto, pérdida de peso

• Niveles bajos de potasio en sangre

• Depresión, problemas de sueño

• Dolor de cabeza

• Escalofríos

• Dificultad para respirar

• Mareo

• Hinchazón de las mucosas y partes blandas

• Aumento en los valores hepáticos en las pruebas de la función hepática

• Dolor en las extremidades

• Tos

• Dolor abdominal

• Sangrado nasal

Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

• Picor, piel seca, trastornos en las uñas

• Infección, fiebre con descenso del número de un tipo de glóbulo blanco (neutrófilos) en sangre, rubefacción, aftas, infección grave de la sangre que puede deberse a una reducción de los glóbulos blancos

• Reducción en todos los valores de las células sanguíneas

• Dolor de pecho o de garganta

• Indigestión, molestia abdominal

• Congestión nasal

• Dolor de espalda, dolor óseo

• Descenso de la coordinación muscular o dificultad para leer, aumento o disminución de lágrimas, caída de las pestañas

• Cambios en la frecuencia o ritmo cardiaco, fallo cardiaco

• Tensión arterial baja o alta

• Enrojecimiento o hinchazón en el lugar de inyección

• Ansiedad

• Infección en los pulmones

• Infección de las vías urinarias

• Obstrucción intestinal, inflamación del intestino grueso, inflamación del conducto biliar

• Insuficiencia renal aguda

• Aumento de la bilirrubina en la sangre

• Tos con sangre

• Sequedad de boca, dificultad para tragar

• Debilidad muscular

• Visión borrosa

Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas

• Incremento del peso, incremento de la lactato deshidrogenasa en sangre, alteración de la función renal, incremento de la glucosa en sangre, incremento del fósforo en sangre

• Disminución o falta de reflejos, movimientos involuntarios, dolor en los nervios, desmayos, mareos al estar de pie, temblores, parálisis de los nervios faciales

• Ojos irritados, dolor de ojos, ojos rojos, picor en los ojos, visión doble, visión reducida, o luces destellantes, visión borrosa debido a la inflamación de la retina (edema macular cistoide)

• Dolor de oídos, zumbidos

• Tos con flema, falta de aliento al andar o subir escaleras, goteo o nariz seca, descenso de los sonidos respiratorios, líquido en el pulmón, pérdida de la voz, coágulo de sangre en los pulmones, garganta seca

• Gases, calambres estomacales, dolor de encías, sangrado rectal

• Dolor al orinar (micción dolorosa), necesidad de orinar más a menudo de lo normal (micción frecuente), sangre en la orina, pérdida involuntaria de orina (incontinencia urinaria)

• Dolor de uñas, molestia en las uñas, pérdida de uñas, urticaria, dolor en la piel, reacción de fotosensibilidad, trastornos de la pigmentación, aumento de la sudoración, sudores nocturnos, manchas blancas en la piel, llagas, hinchazón de la cara

• Descenso de fósforo en sangre, retención de líquidos, poca albúmina en sangre, más sed, descenso de calcio en sangre, descenso de azúcar en sangre, descenso de sodio en sangre

• Dolor e hinchazón en nariz, infecciones de piel, infección relacionada con el catéter

• Contusión

• Dolor en el lugar del tumor, necrosis tumoral

• Descenso de la presión sanguínea al ponerse de pie, extremidades frías

• Dificultad para caminar, hinchazón

• Reacción alérgica

• Descenso de la función hepática, aumento del tamaño del hígado

• Dolor en el pecho

• Nerviosismo

• Pequeños sangrados en la piel debidos a coágulos sanguíneos

• Una afección que conlleva la destrucción de los glóbulos rojos e insuficiencia renal aguda

Raros: pueden afectar hasta 1 de cada 1 000 personas

• Reacción en la piel a otro agente o inflamación pulmonar tras la radiación

• Coágulos sanguíneos

• Pulso muy lento, ataque al corazón

• Derrame de medicamento fuera de la vena

• Trastorno del sistema de conducción eléctrica del corazón (bloqueo auriculoventricular)

Muy raros: pueden afectar hasta 1 de cada 10 000 personas

• Inflamación/erupción grave de la piel y las mucosas (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica)

Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles

• Endurecimiento/engrosamiento de la piel (esclerodermia).

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos

directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

 5. Conservación de Apexelsin

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en el vial después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Vial sin abrir: Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Tras la primera reconstitución debe utilizarse la dispersión inmediatamente. Si no se usa de forma inmediata, el vial con la dispersión debe colocarse dentro de su embalaje exterior para protegerlo de la luz y debe conservarse en la nevera (2 ºC-8 ºC) durante un máximo de 24 horas.
La dispersión reconstituida en la bolsa de perfusión puede conservarse en la nevera (2 ºC-8 ºC) durante un máximo de 24 horas protegido de la luz.
El tiempo de conservación total combinado del medicamento reconstituido en el vial y en la bolsa de perfusión cuando estárefrigerado y protegido de la luz es de 24 horas. A continuación, se puede conservar en la bolsa de perfusión durante 4 horas a una temperatura inferior a 25 ºC.
Su médico o el farmacéutico son los responsables de eliminar correctamente cualquier resto de
Apexelsin sin utilizar.

 6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Apexelsin

• El principio activo es paclitaxel.

Cada vial contiene 100 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas.
Tras la reconstitución, cada ml de dispersión contiene 5 mg de paclitaxel unido a albúmina en
una formulación de nanopartículas.

• El otro componente es la solución de albúmina humana (contiene caprilato de sodio y

N-acetil-L-triptófano), ver sección 2 “Apexelsin contiene sodio”.

Aspecto del producto y contenido del envase

Apexelsin es un polvo o liofilizado para dispersión para perfusión, de color blanco a amarillo. Apexelsin estádisponible en un vial de vidrio que contienen 100 mg de paclitaxel unido a albúmina en
una formulación de nanopartículas.
Cada envase contiene 1 vial.

Titular de la autorización de comercialización WhiteOak Pharmaceutical B.V. Teleportboulevard 130,

Amsterdam, 1043 EJ, Países Bajos

Responsable de la fabricación SciencePharma Sp. z o.o. Chełmska 30/34

00-725 Varsovia
Polonia
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tél/Tel: +31 202255118	Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025
България Zentiva, k.s. Тел: + 359 24417136	Luxembourg/Luxemburg WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tél/Tel: +31 202255118
Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267241111	Magyarország WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +31 202255118
Danmark FrostPharma AB Tlf: + 46 8243660	Malta WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +31 202255118
Deutschland WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel.: +49 88569039983	Nederland WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +31 320798100
Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 5270308	Norge FrostPharma AB Tlf: + 46 8243660
Ελλάδα WhiteOak Pharmaceutical B.V. Τηλ: +31 202255118	Österreich IHCS Arzneimittel Vertriebs GmbH Tel: +43 171728861
España Zentiva, Spain S.L.U. Tel: +34 671365828	Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00

France Zentiva France Tél: +33 800089219	Portugal WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +351 300505995
Hrvatska WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +385 17757005 Ireland Caragen Limited Tel: +353 15688566	România WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +31 202255118 Slovenija WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +385 17757005
Ísland FrostPharma AB Sími: +46 82436 60	Slovenskárepublika WhiteOak Pharmaceutical B.V. Tel: +42 123325144
Italia Istituto Gentili s.r.l. Tel: +39 0289132700	Suomi/Finland FrostPharma AB Puh/Tel: + 46 8243660
Κύπρος C.A.Papaellinas Ltd Τηλ：+357 22741741	Sverige FrostPharma AB Tel: + 46 8243660
Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento estádisponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu/.
En la página web de la Agencia Europea de Medicamentos puede encontrarse este prospecto en todas las lenguas de la Unión Europea/Espacio Económico Europeo.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Esta información estádestinada únicamente a médicos o profesionales sanitarios:

Instrucciones de uso, preparación y eliminación

Precauciones de preparación y administración

Paclitaxel es un medicamento antineoplásico citotóxico, por lo que Apexelsin debe manipularse con precaución, al igual que con otros fármacos potencialmente tóxicos. Deben utilizarse guantes, gafas de seguridad y ropas protectoras. En caso de contacto con la piel, debe lavarse el área afectada inmediatamente y a fondo con agua y jabón. En caso de contacto con las membranas mucosas, éstas deben lavarse a fondo con agua abundante. Apexelsin sólo debe ser preparado y administrado por personal experimentado en la manipulación de agentes citotóxicos. Las mujeres embarazadas no deben
manipular Apexelsin.
Debido a la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorizar estrechamente el lugar de perfusión por si ésta se produce durante la administración del medicamento. Limitando el tiempo de perfusión de Apexelsin a 30 minutos, de acuerdo a las instrucciones, se reduce la probabilidad de reacciones asociadas a la perfusión.

Reconstitución y administración del medicamento

Apexelsin debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo cualificado en unidades especializadas en la administración de agentes citotóxicos.
Apexelsin se suministra como un polvo liofilizado estéril para su reconstitución antes de su uso. Tras la reconstitución, cada ml de dispersión contiene 5 mg de paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas. La dispersión de Apexelsin reconstituida se administra por vía intravenosa utilizando un equipo de perfusión que incorpore un filtro de 15 µm.
Con una jeringa estéril, debe inyectar lentamente 20 ml de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %)
para perfusión en el vial de 100 mg de Apexelsin durante 1 minuto como mínimo.
La solución debe dirigirse directamente hacia la pared interior del vial. La solución no debe inyectarse directamente hacia el polvo ya que se produciráespuma.
Tras añadir la solución, debe dejarse reposar el vial durante un mínimo de 5 minutos para asegurar la correcta humectación del soluto. A continuación, debe agitar suavemente y con cuidado y/o invertir el vial lentamente durante al menos 2 minutos hasta la redispersión completa del polvo. Debe evitarse la formación de espuma. Si se forma espuma o grumos, debe dejar reposar la dispersión durante al menos
15 minutos hasta que desaparezca la espuma.
La dispersión reconstituida debe tener un aspecto lechoso y homogéneo sin precipitados visibles. Puede producirse una cierta sedimentación de la dispersión reconstituida. Si hay indicios de precipitado o sedimentación, se debe invertir de nuevo el vial suavemente para conseguir la redispersión completa antes de su uso.
Inspeccione la dispersión contenida en el vial por si tuviera partículas. No administre la dispersión reconstituida si se observan partículas en el vial.
Se debe calcular el volumen total exacto de dispersión de 5 mg/ml necesario para el paciente y se debe inyectar la cantidad apropiada de Apexelsin reconstituido en una bolsa de perfusión intravenosa vacía, estéril, de tipo PVC o no PVC.
El uso de productos sanitarios que contienen aceite de silicona como lubricante (es decir, jeringas y bolsas para administración por vía IV) para reconstituir y administrar Apexelsin puede dar lugar a la formación de filamentos proteicos. Apexelsin se debe administrar mediante un equipo de perfusión que incorpore un filtro de 15 µm para evitar la administración de estos filamentos. El uso de un filtro de 15 µm elimina los filamentos y no altera las propiedades físicas o químicas del medicamento reconstituido.
El uso de filtros con un tamaño de poro menor de 15 µm podría dar lugar al bloqueo del filtro.
No es necesario el uso de envases para solución o de equipos de administración sin DEHP específicos para preparar o administrar perfusiones de Apexelsin.
Tras la administración, se recomienda lavar a fondo la vía intravenosa con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para asegurar la administración completa de la dosis.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizaráde acuerdo con la normativa local.

Estabilidad

Los viales sin abrir de Apexelsin permanecen estables hasta la fecha indicada en el envase mientras se conserven en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. La congelación o refrigeración no afectan
negativamente la estabilidad del medicamento. Este medicamento no requiere ninguna temperatura
especial de conservación.

Estabilidad de la dispersión reconstituida en el vial

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a 2 ºC-8 ºC en el envase original, protegido de la luz.

Estabilidad de la dispersión reconstituida en la bolsa de perfusión

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a 2ºC-8ºC seguido de 4 horas a 25ºC, protegido de la luz.
No obstante, desde el punto de vista microbiológico, salvo que el método de reconstitución y llenado de las bolsas de perfusión descarte los riesgos de contaminación microbiana, el producto se debe usar inmediatamente tras reconstitución y llenado de las bolsas de perfusión.
Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y condiciones de conservación del producto en uso son responsabilidad del usuario.
El tiempo de conservación total combinado del medicamento reconstituido en el vial y en la bolsa de perfusión cuando estárefrigerado y protegido de la luz es de 24 horas. A continuación, se puede conservar en la bolsa de perfusión durante 4 horas a una temperatura inferior a 25ºC.

30/09/2024