Mecanismo de acción
Ivacaftor y tezacaftor

Tezacaftor es un corrector selectivo de la proteína CFTR que se une al primer dominio de la proteína que atraviesa la membrana (MSD-1) de CFTR. Tezacaftor facilita el procesamiento celular y el transporte de las formas de CFTR mutantes múltiples o normales (incluida F508del-CFTR) para aumentar la cantidad de proteína CFTR liberada a la superficie celular, lo que conlleva un aumento del transporte de cloruro in vitro.
Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que potencia la probabilidad de apertura (activación) del canal de CFTR en la superficie celular para aumentar el transporte de cloruro. Para que ivacaftor funcione, la proteína CFTR debe estar presente en la superficie celular. Ivacaftor puede potenciar la proteína CFTR liberada a la superficie celular por tezacaftor, dando lugar a una intensificación adicional del transporte de cloruro en comparación con cualquiera de los principios activos en monoterapia. La combinación actúa de forma selectiva sobre la proteína CFTR anómala, aumentando la cantidad y la función de CFTR en la superficie celular y, de este modo, aumentando el volumen de líquido de la superficie de las vías aéreas y la frecuencia de la batida ciliar in vitro en células humanas de epitelio bronquial (HBE, por sus siglas en inglés) de pacientes con FQ homocigotos para F508del. No se conoce el mecanismo exacto que lleva a tezacaftor a mejorar el procesamiento y tráfico celular de F508del-CFTR y a ivacaftor a potenciar F508del-CFTR.

Indicaciones terapéuticas
Ivacaftor y tezacaftor

Está indicado en una pauta de administración combinada con comprimidos de ivacaftor para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) >= 6 años homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del con una de las siguientes mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G y 3849+10kbC→T.

Posología
Ivacaftor y tezacaftor

Modo de administración
Ivacaftor y tezacaftor

Vía oral. Ingerir los comprimidos enteros. No se deben masticar, triturar ni partir antes de tomarlos. Se deben tomar con alimentos que contengan grasas, como las comidas recomendadas en las directrices nutricionales estándar. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento.

Contraindicaciones
Ivacaftor y tezacaftor

Hipersensibilidad.

Advertencias y precauciones
Ivacaftor y tezacaftor

Experiencia limitada en ancianos; precaución en I.R. grave o enfermedad renal terminal; valorar riesgo/beneficio en I.H. grave; no establecida seguridad y eficacia en niños < 6 años; no prescribir a pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del que tienen una 2ª mutación en el gen CFTR que no figura en el apartado de indicaciones; evaluar PFH antes de iniciar el tratamiento, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces (control más regular en pacientes con antecedentes de aumento de las aminotransferasas); interrumpir el tratamiento en caso de aumentos significativos de las aminotransferasas (p. ej., ALAT o ASAT > 5 veces el LSN o ALAT o ASAT > 3 veces el LSN con bilirrubina > 2 veces el LSN), controlar mediante pruebas de laboratorio hasta que remitan los valores anómalos y valorar riego/beneficio antes de reanudar el tratamiento; no recomendado en pacientes trasplantados ni en tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A; ajustar dosis en tratamiento concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A; notificados casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos (realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento); notificados casos de descompensación hepática (incluida I.H.) que ha dado lugar a trasplante y muerte, en pacientes con fibrosis quística con cirrosis preexistente e hipertensión portal, mientras recibían tratamiento con otras pautas moduladoras de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR); valorar riesgo/beneficio en tratamiento concomitante con ivacaftor en pacientes con enfermedad hepática avanzada (monitorizar al inicio del tratamiento).

Insuficiencia hepática
Ivacaftor y tezacaftor

Valorar riesgo/beneficio en tratamiento concomitante con ivacaftor en pacientes con enfermedad hepática avanzada (monitorizar al inicio del tratamiento).

Insuficiencia renal
Ivacaftor y tezacaftor

Precaución en I.R. grave o enfermedad renal terminal.

Interacciones
Ivacaftor y tezacaftor

Eficacia reducida con: inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan). No se recomienda.
Ajustar dosis con: inhibidores potentes de CYP3A (ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina) o moderados (fluconazol, eritromicina y verapamilo).
Evitar con: alimentos o bebidas que contengan pomelo.
Precaución con: inhibidores de la P-gp, sustratos de OATP1B1, glimepirida y glipizida.
Controlar INR con: sustratos de CYP2C9 (warfarina).
Precaución y monitorizar con: digoxina u otros sustratos de la P-gp con estrecho índice terapéutico (ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Embarazo
Ivacaftor y tezacaftor

No hay datos o éstos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de tezacaftor o ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso del tratamiento durante el embarazo.

Lactancia
Ivacaftor y tezacaftor

Se desconoce si tezacaftor, ivacaftor o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran que tezacaftor e ivacaftor se excretan en la leche de las ratas hembra en periodo de lactancia. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Ivacaftor y tezacaftor

La influencia ivacaftor y tezacaftor en combinación con ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han comunicado casos de mareos en los pacientes tratados con ivacaftor y tezacaftor en combinación con ivacaftor, así como con ivacaftor en monoterapia. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

Reacciones adversas
Ivacaftor y tezacaftor

Infección de vías respiratorias altas, nasofaringitis, rinitis; cefalea, mareos; molestia y dolor de oídos, acúfenos, hiperemia de la membrana timpánica, trastorno vestibular; dolor bucofaríngeo, congestión nasal y de los senos paranasales, eritema faríngeo; dolor abdominal, diarrea, náuseas; aumento de aminotransferasas; exantema; bulto en la mama; bacterias en el esputo.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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