APRETUDE 30 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Cada comprimido recubierto con película contiene cabotegravir sódico equivalente a 30 mg de cabotegravir.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 155 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película, blancos, ovalados (aproximadamente 8,0 mm por 14,3 mm), grabados con ‘SV CTV’ en una cara.

Apretude está indicado, en combinación con prácticas sexuales más seguras, para la profilaxis preexposición (PrEP) con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 adquirida por vía sexual en adultos y adolescentes que pesen al menos 35 kg, expuestos a alto riesgo (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1). Apretude oral puede ser utilizado para:

• inducción oral para evaluar la tolerabilidad de Apretude antes de la administración de  cabotegravir inyectable de liberación prolongada.
• PrEP oral para personas que no podrán recibir la dosis planificada de cabotegravir inyectable.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Usuarios con serología de VIH-1 desconocida o positiva (ver secciones 4.2 y 4.4).

Uso concomitante junto con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína o  fenobarbital (ver sección 4.5).

Estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1

Apretude puede no ser siempre efectivo en la prevención de la infeccion por el VIH-1 (ver sección 5.1). Las concentraciones de cabotegravir asociadas con una actividad antiviral significativa (> 4x la concentración inhibitoria del 90% (CI90) ajustada a proteínas, CI90-AP, ver sección 5.2) se alcanzan y  se mantienen durante las horas posteriores al inicio de la inducción oral. Se desconoce el tiempo exacto desde que se inicia Apretude para PrEP del VIH-1 hasta que se obtiene la máxima protección frente al VIH-1.

Apretude se debe utilizar para la PrEP como parte de una estrategia general para la prevención de la  infección por el VIH-1 que incluya el uso de otras medidas de prevención frente al VIH-1 (por ejemplo, conocimiento de la serología de VIH-1, realización de pruebas regulares para otras infecciones de transmisión sexual, uso de condón).

Apretude solo se debe utilizar para reducir el riesgo de infección por VIH-1 en usuarios confirmados como VIH negativos (ver sección 4.3). Se debe volver a confirmar que los usuarios son negativos frente al VIH de manera regular. Una prueba combinada de antígeno/anticuerpo, así como una prueba  basada en el ARN del VIH, deben ser negativas. Se aconseja a los prescriptores que realicen ambas pruebas, incluso si el resultado de la prueba basada en el ARN del VIH está disponible después de la toma oral. Si no se dispone de una estrategia de pruebas combinadas que incluya ambas, las pruebas deberán seguir las guías locales aplicables, mientras se toma Apretude.

Si aparecen síntomas clínicos compatibles con una infección vírica aguda y se sospecha de exposiciones recientes (< 1 mes) al VIH-1, se debe volver a confirmar la serología de VIH-1.

Riesgo potencial de resistencia

Existe un riesgo potencial de desarrollar resistencia a cabotegravir si un usuario se infecta por VIH-1  tanto antes de tomar, mientras toma Apretude o tras la interrupción del tratamiento con cabotegravir.

Para minimizar este riesgo, es esencial confirmar su serología negativa de VIH-1 de manera regular. Una prueba combinada de antígeno/anticuerpo, así como una prueba basada en el ARN del VIH, deben ser negativas. Se aconseja a los prescriptores que realicen ambas pruebas, incluso si el resultado de la prueba basada en el ARN del VIH está disponible después de la toma oral. Si no se dispone de una estrategia de pruebas combinadas que incluya ambas, las pruebas deberán seguir las guías locales aplicables.

Los usuarios que hayan sido diagnosticados de VIH-1 deberán comenzar un tratamiento antirretroviral (TAR) inmediatamente.

Apretude, por sí solo, no constituye una pauta completa para el tratamiento del VIH-1, de hecho han emergido mutaciones de resistencia frente al VIH-1 en algunos usuarios con infección por VIH-1 no detectada, mientras estaban tomando Apretude.

Se deben considerar otras formas alternativas de PrEP tras la interrupción de cabotegravir para aquellos usuarios que sigan estando en riesgo de infección por el VIH e iniciarse dentro de los 2 meses  posteriores a la última inyección de cabotegravir.

Importancia de la adherencia

Se debe aconsejar periódicamente a los usuarios que se adhieran estrictamente a la pauta de dosificación recomendada de inducción oral para reducir el riesgo de infección por el VIH-1 y el  potencial desarrollo de resistencia.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en asociación con inhibidores de la integrasa, incluido cabotegravir. Estas reacciones se caracterizaron como erupción cutánea, hallazgos constitucionales y, a veces, disfunción orgánica, incluyendo lesiones hepáticas. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Apretude y otros medicamentos sospechosos, si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad (que incluyen, pero no se limitan a, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia o angioedema). Se debe controlar el estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas, e iniciar el tratamiento apropiado (ver secciones 4.2 y 4.8).

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatotoxicidad en un número limitado de usuarios que recibían cabotegravir con y sin enfermedad hepática conocida preexistente (ver sección 4.8). La administración de cabotegravir en  inducción oral se utilizó en los estudios clínicos para ayudar a identificar usuarios que podían tener riesgo de hepatotoxicidad.

Se recomienda hacer un seguimiento clínico y de laboratorio y, si se confirma hepatotoxicidad, se debe interrupir el tratamiento con Apretude comprimidos y los usuarios deben ser tratados conforme a  su estado clínico.

Adolescentes

Se han notificado ideación suicida e intento de suicidio con cabotegravir, sobre todo en pacientes con enfermedades psiquiátricas preexistentes (ver sección 4.8). Aunque los estudios clínicos no mostraron  una mayor incidencia de enfermedades psiquiátricas en adolescentes en comparación con sujetos adultos, dada la vulnerabilidad de la población adolescente, se debe aconsejar a los adolescentes antes  prescribir, y periódicamente mientras se toma Apretude, y ser tratados conforme a su estado clínico.

Interacción con otros medicamentos

Se debe tener precaución al prescribir Apretude comprimidos junto con medicamentos que puedan  reducir su exposición (ver sección 4.5).

Se recomienda tomar antiácidos que contengan cationes polivalentes al menos 2 horas antes o 4 horas  después de tomar Apretude comprimidos (ver sección 4.5).

Excipientes

Los usuarios con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de  absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de cabotegravir

Cabotegravir se metaboliza principalmente por la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1 y, en menor medida, por la UGT1A9. Se espera que los medicamentos que sean potentes inductores de la UGT1A1 o la UGT1A9, disminuyan las concentraciones plasmáticas de cabotegravir provocando una falta de eficacia (ver sección 4.3 y Tabla 2 a continuación). En los metabolizadores lentos de UGT1A1, que representan una inhibición clínica máxima de UGT1A1, el AUC, Cmax y Ctau medios de cabotegravir oral aumentaron hasta 1,5 veces (ver sección 5.2). No se recomienda ajustes de dosificación para Apretude en presencia de inhibidores de UGT1A1.

Cabotegravir es sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), sin embargo, dada su alta permeabilidad, no se espera alteración en la absorción cuando se administre conjuntamente con inhibidores de la P-gp o la BRCP.

Efecto de cabotegravir en la farmacocinética de otros medicamentos

In vivo, cabotegravir no tuvo un efecto sobre midazolam, un sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4.

In vitro, cabotegravir no indujo CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4.

In vitro, cabotegravir inhibió los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 (IC50=0,81 µM) y OAT3 (IC50=0,41 µM). Cabotegravir puede incrementar el AUC de los sustratos OAT1/3 hasta un 80% aproximadamente, por lo que se recomienda precaución cuando se administren con comitantemente con sustratos de OAT1/3 de estrecho margen terapéutico (p.ej., metotrexato).

En base al perfil de interacción in vitro y clínico del fármaco, no se espera que cabotegravir altere las concentraciones de otros medicamentos antirretrovirales incluyendo inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, inhibidores de la integrasa, inhibidores de entrada e ibalizumab.

Los datos de interacción del fármaco que se proporcionan en la Tabla 2 se han obtenido de estudios con cabotegravir oral (el aumento se indica como “↑”, disminución “↓”, sin cambio “↔”, el área bajo la curva de concentración versus tiempo “AUC”, la concentración máxima observada “Cmax”, la concentración al final del intervalo de administración “Cτ”).

Tabla 2 Interacciones con otros medicamentos

Población pediátrica

Los estudios de interacciones sólo se han realizado en adultos.

Mujeres en edad fértil

Si una mujer planea quedarse embarazada, se deberán estudiar los beneficios y riesgos de  empezar/continuar la PrEP con Apretude.

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de cabotegravir en mujeres embarazadas. No se conoce el efecto  de cabotegravir durante el embarazo humano.

Cabotegravir no fue teratogénico cuando se estudió en ratas y conejas preñadas, pero exposiciones superiores a la dosis terapéutica mostraron toxicidad para la reproducción en animales (ver sección 5.3). No se conoce la relevancia para el embarazo humano.

No se recomienda utilizar Apretude comprimidos durante el embarazo a no ser que el beneficio  esperado justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Aunque no se ha confirmado en humanos, se espera que cabotegravir se excrete a través de la leche  materna en base a datos en animales.

Se recomienda que las mujeres solo den el pecho si los beneficios esperados justifican el riesgo  potencial para el bebé.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de cabotegravir en la fertilidad humana masculina o femenina. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos de cabotegravir sobre la fertilidad masculina o  femenina (ver sección 5.3).

Se debe informar a los usuarios de que se han notificado mareos, somnolencia y fatiga durante el tratamiento con Apretude comprimidos. Al valorar la capacidad de los usuarios para conducir o manejar maquinaria, se debe tener en cuenta el estado clínico del usuario y el perfil de reacciones adversas de Apretude comprimidos.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas que se notificaron más frecuentemente en el estudio clínico HPTN 083 fueron: cefalea (17%) y diarrea (11%).

Las reacciones adversas que se notificaron más frecuentemente en el estudio clínico HPTN 084 fueron: cefalea (23%) y aumento de las transaminasas (19%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas para cabotegravir fueron identificadas en los estudios clínicos doble ciego de fase III, HPTN 083 y HPTN 084, y los datos poscomericalización. En el HPTN 083, la mediana de tiempo recibiendo producto de estudio ciego fue de 65 semanas y 2 días (desde 1 día a 156 semanas y 1 día), con una exposición total a cabotegravir de 3 231 personas-año. En el HPTN 084, la  mediana de tiempo recibiendo producto de estudio ciego fue de 64 semanas y 1 día (desde 1 día a 153 semanas y 1 día), con una exposición total a cabotegravir de 2 009 personas-año.

Las reacciones adversas identificadas para cabotegravir en adultos y adolescentes se incluyen en la Tabla 3 por clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000).

Tabla 3 Lista de reacciones adversas

1Dolor abdominal incluye el siguiente término preferente agrupado en MedDRA: dolor abdominal alto  y dolor abdominal.

2Erupción incluye los siguientes términos preferentes agrupados en MedDRA: erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción prurítica.

3La pirexia incluye los siguientes términos preferentes agrupados en MedDRA: pirexia y sensación de  mucho calor.

4Esta reacción adversa se identificó a través de notificación poscomercialización. La categoría de la  frecuencia se basa en usuarios expuestos a cabotegravir en estudios clínicos aleatorizados.

*Consulte la sección 4.4

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Aumento de peso

A semana 41 y semana 97 del HPTN 083, los participantes que recibieron cabotegravir ganaron una mediana de peso de 1,2 kg (Rango Intercuartílico [RIC] -1,0 a 3,5 n=1 623) y 2,1 kg (RIC -0,9 a 5,9 n=601) desde el momento basal, respectivamente; aquellos en los grupos de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) ganaron una mediana de peso de 0,0 kg (RIC -2,1 a 2,4 n=1 611) y 1,0 kg (RIC -1,9 a 4,0 n=598) desde el momento basal, respectivamente.

A semana 41 y semana 97 del HPTN 084, los participantes que recibieron cabotegravir ganaron una mediana de peso de 2,0 kg (RIC 0,0 a 5,0 n=1 151) y 4,0 kg (RIC 0,0 a 8,0 n=216) desde el momento basal, respectivamente; aquellos en los grupos de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) ganaron una mediana de peso de 1,0 kg (RIC -1,0 a 4,0 n=1 131) y 3,0 kg (RIC -1,0 a 6,0 n=218) desde el momento basal, respectivamente.

Cambios en los valores bioquímicos

En ambos HPTN 083 y HPTN 084, se observó que una proporción similar de participantes de los brazos  de cabotegravir y TDF/FTC presentaban niveles elevados de transaminasas hepáticas (ALT/AST) y el máximo incremento después del momento basal fue mayoritariamente de Grado 1 y 2. En el HPTN 083, el número de participantes en los brazos de cabotegravir vs TDF/FTC que experimentaron niveles máximos de ALT de Grado 3 o 4 posteriores al momento basal fueron 40 (2%) vs 44 (2%) y los niveles de AST de Grado 3 o 4 fueron 68 (3%) vs 79 (3%), respectivamente. En el HPTN 084, el número de participantes en los brazos de cabotegravir vs TDF/FTC que experimentaron niveles máximos de ALT de Grado 3 o 4 posteriores al momento basal fueron 12 ( <1%) vs 18 (1%) y los niveles de AST de Grado 3 o 4 fueron 15 (< 1%) vs 14 (< 1%), respectivamente.

Algunos participantes en ambos brazos, cabotegravir y TDF/FTC, tuvieron como reacciones adversas  un aumento en los niveles de AST o ALT, lo que dio lugar a la interrupción del producto de estudio. En el HTPN 083, el número de participantes en los grupos de cabotegravir vs TDF/FTC que interrumpieron por aumento de ALT fueron: 29(1%) vs 31(1%) y por aumento de AST fueron 7 (< 1%) vs 8 ( <1%), respectivamente. En el HPTN 084, el número de participantes en los grupos de cabotegravir vs TDF/FTC que interrumpieron por aumento de ALT fueron: 12 ( <1%) vs 15 (< 1%) y  no hubo interrupciones por aumento de AST.

Adolescentes

Los datos de dos ensayos clínicos multicéntricos abiertos en 64 adolescentes (menores de 18 años y un  peso  ≥35 kg en el reclutamiento) no infectados por VIH, en situación de riesgo y que recibieron cabotegravir, no sugieren nuevos problemas de seguridad en adolescentes en comparación con el perfil  de seguridad establecido para los adultos que recibieron cabotegravir para PrEP frente al VIH-1 en los estudios HPTN 083 y HPTN 084.

En base a los datos del análisis a semana 16 del estudio MOCHA en 23 adolescentes infectados por VIH (de al menos 12 años de edad y un peso ≥ 35 kg) que recibían terapia antirretroviral combinada, no se identificaron nuevos problemas de seguridad en adolescentes con la incorporación de cabotegravir oral seguido de cabotegravir inyectable (n=8), en comparación con el perfil de seguridad  establecido en adultos (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay un tratamiento específico para la sobredosis de Apretude. Si se produce una sobredosis, se debe administrar al usuario un tratamiento de soporte con supervisión apropiada, según sea necesario.

Se sabe que cabotegravir se une en gran medida a proteínas plasmáticas; por lo tanto, es poco probable  que la diálisis ayude a eliminar el medicamento del cuerpo.

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, inhibidor de la integrasa, código ATC:

J05AJ04.

Mecanismo de acción

Cabotegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la transferencia de la cadena de la integración de ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que es  esencial para el ciclo de replicación del VIH.

Efectos farmacodinámicos

Actividad antiviral en cultivo celular

Cabotegravir mostró actividad antiviral frente a cepas de laboratorio de VIH-1 de tipo salvaje con una concentración media de cabotegravir necesaria para reducir la replicación viral en un 50 por ciento (CE50) de 2,22 nM en células mononucleares de sangre periférica (por sus siglas en inglés, PBMCs), 0,74 nM en células 293T y 0,57 nM en células MT-4. Cabotegravir demostró actividad antiviral en cultivo celular frente a un panel de 24 aislados clínicos de VIH-1 (tres de cada subtipo del grupo M: A, B, C, D, E, F, y G, y tres del grupo O) con valores de CE50 que oscilaron entre 0,02 nM y 1,06 nM para VIH-1. Los valores CE50 de cabotegravir frente a tres aislados clínicos de VIH-2 oscilaron entre 0,10 nM y 0,14 nM.

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales

Ningún medicamento con actividad anti-VIH inherente fue antagonista de la actividad antirretroviral  de cabotegravir (se realizaron evaluaciones in vitro en combinación con rilpivirina, lamivudina, tenofovir y emtricitabina).

Resistencia in vitro

Aislamiento de VIH-1 de tipo salvaje y actividad frente a cepas resistentes: durante el pasaje a lo largo de 112 días de la cepa de laboratorio VIH-1 IIIB no se observaron virus con un incremento en la CE50 de cabotegravir de > 10 veces. Tras el pasaje de VIH-1 de tipo salvaje (con el polimorfismo T124A) en presencia de cabotegravir emergieron las siguientes mutaciones en la integrasa (IN): Q146L (rango de Fold Change [FC]=1,3-4,6), S153Y (rango de FC=2,8-8,4) e I162M (FC=2,8). Como se señala anteriormente, la detección de T124A es la selección de una variante minoritaria preexistente sin sensibilidad diferencial a cabotegravir. Durante el pasaje de VIH-1 de tipo salvaje NL-432 no se seleccionaron sustituciones de aminoácidos en la región de la integrasa en presencia de 6,4 nM de cabotegravir a Día 56.

De entre los mutantes múltiples, el mayor FC lo presentaron los mutantes que contenían Q148K o Q148R. E138K/Q148H resultó en una disminución de 0,92 veces en la sensibilidad a cabotegravir, pero E138K/Q148R resultó en una disminución de 12 veces en la sensibilidad y E138K/Q148K resultó  en una disminución de 81 veces en la sensibilidad a cabotegravir. G140C/Q148R y G140S/Q148R dieron como resultado una disminución de 22 y 12 veces en la sensibilidad a cabotegravir respectivamente. Si bien N155H no alteró la sensibilidad a cabotegravir, N155H/Q148R resultó en una disminución de 61 veces en la sensibilidad a cabotegravir. Otros mutantes múltiples, que resultaron en una FC de entre 5 y 10, son: T66K/L74M (FC=6,3); G140S/Q148K (FC=5,6); G140S/Q148H (FC=6,1) y E92Q/N155H (FC=5,3).

Resistencia in vivo

HPTN 083

En el análisis primario del estudio HPTN 083, se produjeron 13 infecciones incidentes en el brazo de cabotegravir y 39 infecciones incidentes en el brazo de tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC). En el brazo de cabotegravir, 5 de las infecciones incidentes ocurrieron mientras los participantes estaban recibiendo inyecciones de cabotegravir PrEP, 4 de los participantes recibieron las inyecciones en el momento pautado y 1 participante recibió una inyección fuera del calendario pautado. Cinco de las infecciones incidentes ocurrieron ≥ 6 meses después de la última dosis inyectada de cabotegravir PrEP. Tres de las infecciones incidentes ocurrieron durante el periodo  de inducción oral con cabotegravir.

Se intentó realizar el genotipado y fenotipado del VIH en la primera visita con carga viral del VIH >500 copias/ml. De las 13 infecciones incidentes en el brazo de cabotegravir, 4 participantes tuvieron mutaciones de resistencia a inhibidores de integrasa (INI). En el brazo TDF/FTC, de los 4 participantes con resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN)  (incluyendo 3 que tuvieron resistencias a múltiples clases) 3 tuvieron la M184V/I y uno la K65R.

Ninguno de los 5 participantes que se infectaron tras una interrupción prolongada de la administración  de cabotegravir (≥ 6 meses después de la última dosis inyectada de cabotegravir PrEP) tuvieron mutaciones de resistencia a INI. No se pudo obtener el genotipo ni el fenotipo de uno de los 5 participantes, dado que solo tenía 770 copias/ml de ARN del VIH-1. El fenotipo de la integrasa no se pudo obtener para uno de los 4 participantes restantes. Los 3 participantes restantes conservaron la sensibilidad a todos los INI.

Tres participantes se infectaron durante la fase de inducción oral, antes de recibir las inyecciones de cabotegravir. Un participante con niveles plasmáticos de cabotegravir indetectables no tuvo mutaciones de resistencia a INI y mantuvo la sensibilidad a todos los INI. Dos participantes con concentraciones plasmáticas de cabotegravir detectables tuvieron mutaciones de resistencia a INI. El primer participante tuvo las mutaciones de resistencia a INI E138E/K, G140G/S, Q148R y E157Q. El fenotipo de la integrasa no se pudo obtener. El segundo participante tuvo las mutaciones de resistencia a INI E138A y Q148R. El fenotipo mostró que este virus fue resistente a cabotegravir (FC=5,92) pero sensible a dolutegravir (FC=1,69).

Cinco participantes adquirieron VIH-1, a pesar de que 4 participantes recibieran a tiempo las inyecciones de cabotegravir y un participante recibiera una inyección fuera del calendario pautado. Dos participantes tenían cargas virales demasiado bajas para ser analizadas. El tercer participante no tuvo mutaciones de resistencia a INI en la primera visita virémica(semana 17) pero tuvo R263K después de 112 y 117 días. Aunque no se pudo determinar el fenotipo 112 días después, el fenotipo del día 117 mostró que este virus era sensible tanto a cabotegravir (FC=2,32) como a dolutegravir (FC=2,29). El cuarto participante tuvo las mutaciones de resistencia a INI G140A y Q148R. El fenotipo mostró resistencia a cabotegravir (FC=13) pero sensibilidad a dolutegravir (FC=2,09). El quinto participante no tuvo mutaciones de resistencia a INI.

A parte de las 13 infecciones incidentes, un participante más estaba infectado por VIH-1 en el reclutamiento y no tenía mutaciones de resistencia a INI en aquel momento. Sin embargo, 60 días después, se detectaron las mutaciones de resistencia a INI E138K y Q148K. No se pudo obtener el fenotipo.

Después del análisis primario, se realizaron más test virológicos de forma retrospectiva para caracterizar mejor el momento de las infecciones incidentes por VIH. Como resultado, se determinó que una de las 13 infecciones incidentes en un participante que recibió a tiempo las inyecciones de cabotegravir resultó ser una infección prevalente.

HPTN 084

En el análisis primario del estudio HPTN 084, hubo 4 infecciones incidentes en el brazo de  cabotegravir y 36 infecciones incidentes en el brazo TDF/FTC.

En el brazo de cabotegravir, 2 infecciones incidentes ocurrieron mientras las participantes estaban recibiendo inyecciones, una participante recibió 3 inyecciones de cabotegravir más tarde de la fecha  programada y ambas fueron no-adherentes a cabotegravir oral.

Dos infecciones incidentes ocurrieron después de la última dosis oral de cabotegravir, ambas participantes fueron no-adherentes a cabotegravir oral. La primera visita con test de VIH positivo ocurrió aproximadamente 11 semanas después del reclutamiento para una participante y 57 semanas  después del reclutamiento para la otra.

El genotipado del VIH se intentó determinar en la primera visita con carga viral del VIH > 500 c/ml (primera visita virémica). Se dispuso de resultados de genotipado del VIH en 3 de las 4 participantes  del brazo de cabotegravir. No se detectaron mutaciones principales de resistencia a INI.

Se dispuso de resultados de genotipado del VIH en 33 de las 36 infecciones incidentes en el grupo TDF/FTC. Una participante tuvo una mutación principal de ITIAN(M184V), participante también  tuvo resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) con la mutación K103N. Otras nueve participantes tuvieron resistencia ITINN (7 tuvieron K103N, sola o  junto a E138A o P225H, 1 tuvo solo K101E, 1 tuvo solo E138K).

Después del análisis primario, se realizaron más test virológicos de forma retrospectiva para caracterizar mejor el momento de las infecciones por VIH-1. Como resultado, se determinó que 1 de las 4 infecciones incidentes por VIH-1 en participantes que recibieron cabotegravir, era una infección prevalente.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de cabotegravir para PrEP se ha evaluado en dos estudios aleatorizados (1:1), doble ciego, multicéntricos, de dos brazos y controlados. La eficacia de cabotegravir se comparó con la toma oral diaria de TDF/FTC.

Los participantes aleatorizados a recibir cabotegravir iniciaron la inducción oral con una dosificación de un comprimido de 30 mg de cabotegravir y un placebo oral de TDF/FTC al día, durante un máximo de 5 semanas, seguido de una inyección intramuscular (IM) de cabotegravir (una inyección de 600 mg, en los meses 1, 2 y posteriormente cada 2 meses, junto con un comprimido placebo al día). Los participantes aleatorizados a recibir TDF/FTC iniciaron TDF 300 mg/FTC 200mg oral y placebo oral de cabotegravir durante un máximo de 5 semanas, seguido de TDF 300 mg/FTC 200 mg oral diario y una inyección (IM) de placebo de cabotegravir (3 ml, 20% emulsión lipídica inyectable en los meses 1, 2 y posteriormente cada 2 meses).

HPTN 083

En HPTN 083, un estudio doble ciego de no inferioridad, 4 566 hombres cisgénero y mujeres transgénero que practican sexo con hombres, se aleatorizaron 1:1 a recibir cabotegravir (n=2 281) o TDF/FTC (n=2 285) como medicamento de estudio ciego hasta la semana 153.

A nivel basal, la mediana de edad de los participantes fue de 26 años, 12% mujeres transgénero, 72%  no caucásicos, 67% tenían  < 30 años y < 1% eran mayores de 60 años.

La variable principal fue la tasa de infecciones por VIH incidentes entre los participantes aleatorizados  a cabotegravir oral y cabotegravir inyectable comparado con TDF/FTC oral (corregida para una parada  temprana). El análisis primario demostró la superioridad de cabotegravir comparado con TDF/FTC con una reducción del riesgo de adquirir una infección por VIH incidente del 66%, hazard ratio (IC 95%) 0,34 (0,18 a 0,62), test adicionales revelaron que una de las infecciones en el brazo de cabotegravir era prevalente, suponiendo por tanto una reducción del 69% en el riesgo de infección incidente respecto a TDF/FTC (ver Tabla 4).

Tabla 4 Variable de eficacia principal: Comparación de las tasas de infecciones por VIH incidentes durante la fase aleatorizada en el HPTN 083 (mITT, ampliación de test  virológicos de forma retrospectiva)

1Tras el análisis primario, se realizaron más test virológicos de forma retrospectiva para mejorar la caracterización del momento de las infecciones por VIH. Como resultado, una de las 13 infecciones incidentes en el brazo de cabotegravir resultó ser una infección prevalente. La hazard ratio original (IC 95%) del análisis  primario es 0,34 (0,18 a 0,62).

Los resultados de todos los análisis de subgrupos fueron consistentes con el efecto protector general, con una tasa menor de infecciones por VIH-1 incidentes observadas para los participantes aleatorizados al brazo de cabotegravir en comparación con los participantes aleatorizados al brazo de TDF/FTC (ver Tabla 5).

Tabla 5 Tasa de infecciones por VIH-1 incidentes por subgrupo en el HPTN 083 (mITT,  ampliación de test virológicos de forma retrospectiva)

HSH = Hombres cisgénero que tiene sexo con hombres

MTG = Mujeres transgénero que tiene sexo con hombres

HPTN-084

En el HPTN 084, un estudio doble ciego de superioridad, 3 224 mujeres cisgénero se aleatorizaron 1:1 y recibieron cabotegravir (n=1 614) o TDF/FTC (n=1 610) como medicamento de estudio ciego hasta la Semana 153.

A nivel basal, la mediana de edad de las participantes fue de 25 años, > 99% fueron no blancas, > 99%  fueron mujeres cisgénero y 49% tenían  <25 años de edad, con una edad máxima de 45 años.

La variable principal fue la tasa de infecciones por VIH incidentes entre las participantes aleatorizadas a cabotegravir oral y cabotegravir inyectable comparado con TDF/FTC oral (corregida para una parada  temprana). El análisis primario demostró la superioridad (p< 0,0001) de cabotegravir comparado con TDF/FTC con una reducción del 88% en el riesgo de adquirir una infección por VIH incidente, hazard ratio (IC 95%) 0,12 (0,05 a 0,31), test adicionales revelaron que 1 de las infecciones en el brazo de cabotegravir era prevalente, suponiendo por tanto una reducción del 90% en el riesgo de infección incidente respecto a TDF/FTC (ver Tabla 6).

Tabla 6     Variable principal de eficacia en el HPTN 084: Comparación de las tasas de infecciones por VIH incidentes durante la fase aleatorizada (mITT, ampliación de test virológicos de forma retrospectiva)

1Tras el análisis primario, se realizaron más test virológicos de forma retrospectiva para mejorar la caracterización del momento de las infecciones por VIH. Como resultado, una de las 4 infecciones incidentes en  las participantes que recibieron cabotegravir resultó ser una infección prevalente. La hazard ratio original corregida para parada temprana (95%) del análisis primario es 0,12 (0,05 a 0,31).

Los resultados de los análisis de subgrupos previamente planificados fueron consistentes con el efecto  protector general, con una tasa menor de infecciones por VIH-1incidentes observadas para las participantes aleatorizdas al brazo de cabotegravir en comparación con las participantes aleatorizadas al brazo de TDF/FTC (ver Tabla 7).

Tabla 7   Tasa de infecciones por VIH-1 incidentes por subgrupo en el HPTN 084 (mITT, ampliación de test virológicos retrospectiva)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados  de los ensayos realizados con Apretude comprimidos en niños menores de 12 años, en la prevención de  la infección por VIH-1.

La farmacocinética de cabotegravir es comparable entre sujetos sanos e infectados por el VIH, observándose la misma ADME en todas las poblaciones. La variabilidad PK de cabotegravir es moderada. En estudios de Fase I en sujetos sanos, el %CVb entre sujetos para el AUC, Cmax y Ctau osciló entre 26% y 34%. La variabilidad intrasujeto (%CVw) es menor que la variabilidad entre sujetos.

Tabla 8   Parámetros farmacocinéticos tras la administración de cabotegravir oral una vez al día  en adultos

1 Los valores de los parámetros farmacocinéticos (PK) se basaron en estimaciones post-hoc individuales de  modelos PK poblacionales en los estudios de Fase III de cabotegravir en tratamiento.

2 tau es el intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral.

3 Los valores de los parámetros farmacocinéticos de la inducción oral representan el estado estacionario.

Absorción

Cabotegravir se absorbe rápidamente después de la administración oral, con una mediana de Tmax a las 3 horas tras la dosis para formulaciones en comprimidos. Con una dosificación de una vez al día, se alcanza el estado estacionario farmacocinético a los 7 días. Cabotegravir se puede administrar con o sin comida. La biodisponibilidad de cabotegravir es independe del contenido de la comida: comidas con alto contenido en grasa aumentaron el AUC en un 14% e incrementaron la Cmax en un 14% comparado con la toma en ayunas. Estos incrementos no son clínicamente significativos.

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de cabotegravir.

Distribución

Cabotegravir se une en gran medida (> 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, según los datos in vitro. Tras la administración de comprimidos orales, el volumen de distribución oral aparente medio (Vz/F) en plasma fue de 12,3 l. En humanos, la estimación del Vc/F de cabotegravir en plasma fue de 5,27 l y el Vp/F fue de 2,43 l. Estas estimaciones de volumen, junto con la suposición de una alta bio disponibilidad, sugieren cierta distribución de cabotegravir hacia el espacio extracelular.

Cabotegravir está presente en el tracto genital femenino y masculino, después de una única inyección IM de 600 mg, como se observa en un estudio con participantes sanos (n=15). La mediana de las concentraciones de cabotegravir en el Día 3 (la muestra de tejido PK más temprana) fue de 0,49 ?g/ml  en tejido cervical, 0,29 µg/ml en fluido cervicovaginal, 0,37 µg/ml en tejido vaginal, 0,32 µg/ml en tejido rectal y 0,69 µg/ml en fluido rectal, lo que está por encima del PA-IC90 in vitro.

In vitro, cabotegravir no fue sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o transportador de cationes orgánicos (OCT1).

Biotransformación

Cabotegravir se metaboliza principalmente por la UGT1A1 con un componente menor de la UGT1A9. Cabotegravir es el compuesto circulante predominante en plasma, representando > 90% del radiocarbono total plasmático. Tras su administración oral en humanos, cabotegravir se elimina principalmente a través del metabolismo; la eliminación renal de cabotegravir inalterado es baja (< 1% de la dosis). El cuarenta y siete por ciento del total de la dosis oral se excreta como cabotegravir inalterado por las heces. Se desconoce si todo o parte de esto se debe a fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede ser degradado aún más para formar el compuesto original en la luz intestinal. Se observó que cabotegravir estaba presente en muestras de bilis duodenal. El metabolito glucurónido también estuvo presente en algunas, pero no en todas las muestras de bilis duodenal. El veintisiete por ciento de la dosis oral total se excreta en la orina, principalmente como el metabolito glucurónido (el 75% de la radioactividad urinaria, el 20% de la dosis total).

Cabotegravir no es un inhibidor clínicamente relevante de las siguientes enzimas y transportadores: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, y UGT2B17, P-gp, BCRP, bomba de exportación de sales biliares (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportador de expulsión de toxinas y multifármaco (MATE) 1, MATE 2-K, proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP) 2 o MRP4.

Eliminación

Cabotegravir comprimidos tiene una semivida de eliminación de 41 h y un aclaramiento aparente (CL/F) de 0,21 l por hora.

Polimorfismos

En un metaanálisis de ensayos con sujetos sanos e infectados por el VIH, los sujetos con genotipos de  la UGT1A1 que confieren un metabolismo deficiente de cabotegravir, tuvieron un aumento medio de 1,3 a 1,5 veces del AUC, Cmax y Ctau de cabotegravir en el estado estacionario, en comparación con sujetos con genotipos asociados a un metabolismo normal a través de UGT1A1. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. No se requiere un ajuste de dosis en sujetos con polimorfismos UGT1A1.

Poblaciones especiales

Género

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que el género tuviera un efecto clínicamente  relevante sobre la exposición a cabotegravir. Por tanto, no es necesario el ajuste de dosis en función del género.

Raza

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que la raza tuviera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a cabotegravir, por lo que no es necesario el ajuste de dosis en función de la raza.

Índice de masa corporal (IMC)

Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron que el IMC tuviera un efecto clínicamente  relevante sobre la exposición a cabotegravir, por lo que no es necesario el ajuste de dosis en función  del IMC.

Adolescentes

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de cabotegravir no revelaron diferencias clínicamente relevantes en exposición entre los adolescentes infectados por el VIH y los participantes adultos no infectados por el VIH del programa de desarrollo de cabotegravir, por tanto, no es necesario el ajuste  de dosis en adolescentes que pesen ≥35 kg.

Tabla 9 Parámetros farmacocinéticos previstos tras la administración de cabotegravir oral una  vez al día en adolescentes de 12 a < 18 años (≥ 35 kg)

a Los valores de los parámetros farmacocinéticos (PK) se basaron en simulaciones de modelos PK poblacionales  en una población virtual de adolescentes infectados por el VIH-1 con un peso de 35-156 kg.

b tau es el intervalo de dosificación: 24 horas para la administración oral.

c Los valores de los parámetros farmacocinéticos de la inducción oral representan el estado estacionario.

Las recomendaciones de farmacocinética y dosificación de cabotegravir en usuarios pediátricos  menores de 12 años de edad y que pesen menos de 35 kg no se han establecido.

Pacientes de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de cabotegravir no revelaron que la edad tuviera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a cabotegravir. Los datos farmacocinéticos de cabotegravir en sujetos de >65 años de edad son limitados.

Insuficiencia renal

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr< 30 ml/min y que no estén en diálisis) y sujetos sanos pareados. No es  necesario el ajuste de dosis en usuarios con insuficiencia renal de leve a grave (que no estén en diálisis). No se ha estudiado cabotegravir en usuarios en diálisis.

Insuficiencia hepática

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia hepática moderada y sujetos sanos pareados. No es necesario el ajuste de dosis en usuarios con insuficiencia hepática de leve a moderada (clase A o B en la escala de Child-Pugh). No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (clase C en la escala de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de cabotegravir.

Carcinogénesis y mutagénesis

Cabotegravir no fue mutagénico o clastogénico en ensayos in vitro en bacterias y cultivos de células de mamíferos, ni en ensayos in vivo de micronúcleos en roedores. Cabotegravir no fue carcinogénico  en estudios a largo plazo en ratones ni en ratas.

Estudios de toxicología para la reproducción

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras en ratas tratadas con cabotegravir a dosis orales de hasta 1 000 mg/kg/día (> 20 veces la exposición en humanos a la dosis  máxima recomendada [MRHD, por sus siglas en inglés] de 30 mg/día por vía oral).

En un estudio de desarrollo embriofetal no se produjeron resultados adversos en el desarrollo tras la  administración oral de cabotegravir a conejas preñadas hasta una dosis tóxica materna de 2 000 mg/kg/día (0,66 veces la exposición en humanos a la MRHD oral) o en ratas preñadas a dosis de hasta 1 000 mg/kg/día ( >30 veces la exposición en humanos a la MRHD oral). En ratas, se observaron  alteraciones en el crecimiento fetal (disminución del peso corporal) a 1 000 mg/kg/día. Los estudios en  ratas preñadas mostraron que cabotegravir atraviesa la placenta y puede detectarse en el tejido fetal.

En estudios prenatales y posnatales (PPN) en ratas, cabotegravir indujo de forma reproducible un inicio retardado del parto y un aumento en el número de mortinatos y mortalidad neonatal a dosis orales de 1 000 mg/kg/día (> 30 veces la exposición en humanos a la MRHD oral). Una dosis más baja de 5 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la exposición en humanos a la MRHD oral) de cabotegravir no se asoció con un parto tardío o mortalidad neonatal. En estudios con conejos y ratas, no hubo ningún efecto sobre la supervivencia cuando los fetos nacieron por cesárea. Dada la relación de exposición, se desconoce la relevancia para los seres humanos.

Toxicidad a dosis repetidas

Se ha evaluado el efecto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de cabotegravir en estudios  de toxicidad de dosis repetidas por vía oral en ratas (26 semanas) y en monos (39 semanas). No hubo efectos adversos relacionados con el fármaco en ratas ni en monos que tomaban cabotegravir por vía oral en dosis de hasta 1 000 mg/kg/día o 500 mg/kg/día, respectivamente.

En un estudio de toxicidad en monos de 14 y 28 días, se observaron efectos gastrointestinales (GI)  (pérdida de peso corporal, emesis, heces sueltas/acuosas y deshidratación de moderada a grave) y fueron el resultado de la administración local del fármaco (oral) y no de toxicidad sistémica.

En un estudio de 3 meses en ratas, cuando se administró cabotegravir mediante inyección subcutánea (SC) mensual (hasta 100 mg/kg/dosis); inyección IM mensual (hasta 75 mg/kg/dosis) o inyección SC semanal (100 mg/kg/dosis), no se observaron efectos adversos ni nuevas toxicidades en órganos diana (a exposiciones > 49 veces la exposición en humanos a la MRHD de dosis IM de 600 mg).

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina (E460)

Hipromelosa (E464)

Carboximetilalmidón sódico

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

No procede.

5 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Frascos blancos de HDPE [(por sus siglas en inglés), polietileno de alta densidad] dotados con cierres  de seguridad de polipropileno a prueba de niños y un precinto de polietileno termosellado por inducción. Cada frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H,

3811 LP Amersfoort

Países Bajos

EU/1/23/1760/001

Fecha de la primera autorización: {DD/mes/AAAA}>

<{MM/AAAA}>

<{DD/MM/YYYY}>

<{DD/mes/AAAA}>

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea  de Medicamentos http://www.ema.europa.eu<, y en la página web de la {Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)} (http://www.aemps.gob.es/)}>.