Beriplex se presenta como polvo y disolvente para solución inyectable que contiene el complejo de protrombina humano. El producto contiene nominalmente las siguientes UI de los factores de coagulación humano que a continuación se citan en la siguiente tabla.

El contenido total de proteínas es de 6-14 mg/ml de solución reconstituida.

La actividad específica del factor IX es de 2,5 UI por mg de proteína total.

Las actividades de todos los factores de la coagulación, así como de las proteínas C y S (antígenos) se analizan de acuerdo con los actuales estándares internacionales válidos de la OMS.

Este medicamento contiene hasta 343 mg de sodio (aproximadamente 15 mmol) por 100 ml de solución.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo blanco o ligeramente coloreado o sólido friable.

- Tratamiento y profilaxis perioperativa de sangrados en deficiencia adquirida de los factores de la coagulación del complejo de protrombina, como la deficiencia causada por el tratamiento con antagonistas de la vitamina K, o en caso de sobredosis de antagonistas de la vitamina K, cuando es necesaria una rápida corrección de la deficiencia de los mismos.

- Tratamiento y profilaxis perioperativa en casos de sangrados en la deficiencia congénita de alguno de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, cuando no se dispone de productos purificados del factor específico.

Posología y forma de administración

Posología

Forma de administración

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes listados en la sección 6.1.

En el caso de una coagulación intravascular diseminada, los medicamentos que contienen el complejo de protrombina sólo pueden administrarse tras finalizar la situación de consumo.

Historia conocida de trombocitopenia inducida por heparina.

Se debe consultar a un especialista con experiencia en el manejo de los trastornos de la coagulación.

En pacientes con deficiencia adquirida de factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (p.ej. la inducida por el tratamiento con antagonistas de la vitamina K), Beriplex únicamente debe utilizarse cuando sea necesaria una rápida corrección de los niveles del complejo de protrombina, como en las hemorragias graves o la cirugía de urgencia. En los demás casos, por lo general será suficiente la reducción de la dosis del antagonista de la vitamina K y/o la administración de vitamina K.

Los pacientes tratados con un antagonista de la vitamina K pueden presentar un estado subyacente de hipercoagulación y la perfusión de complejo de protrombina podría exacerbar dicha condición.

En la deficiencia congénita de cualquiera de los factores dependientes de la vitamina K se deben utilizar productos del factor de coagulación específico, siempre que estén disponibles.

En caso de producirse reacciones de tipo alérgico o anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la administración de Beriplex (p.ej. interrumpir la inyección) y se instaurará el tratamiento apropiado. Las medidas terapéuticas dependerán del tipo y gravedad del efecto adverso. Se observarán los estándares clínicos actuales para el tratamiento del shock.

Cuando se tratan pacientes con deficiencia congénita o adquirida con complejo de protrombina humano, en especial en administraciones repetidas existe riesgo de trombosis o de coagulación intravascular diseminada. Dicho riesgo puede ser más elevado en el tratamiento de la deficiencia aislada de factor VII, puesto que los demás factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, con vidas medias más prolongadas, se pueden acumular hasta niveles notablemente superiores a los normales. Los pacientes a los que se administra complejo de protrombina humano deben ser sometidos a estrecha observación para detectar la presencia de signos o síntomas de coagulación intravascular diseminada o trombosis.

Debido al riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas se debe tener precaución al administrar Beriplex a pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca coronaria o de infarto de miocardio, a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en el pre o postoperatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos tromboembólicos o de coagulación intravascular diseminada o deficiencia simultánea de inhibidor de la coagulación. En cada una de estas situaciones, el beneficio potencial del tratamiento con Beriplex se deberá sopesar frente al riesgo potencial de tales complicaciones..

En los pacientes con coagulación intravascular diseminada puede ser necesario, en determinadas circunstancias, sustituir los factores de la coagulación del complejo de protrombina. No obstante, dicha sustitución sólo se puede realizar una vez finalizada la situación de consumo (p.ej. por tratamiento de la causa subyacente con normalización persistente del nivel de antitrombina III).

La neutralización de los antagonistas de la vitamina K expone a los pacientes a un riesgo tromboembólico de la enfermedad subyacente. Se debe considerar reiniciar la anticoagulación con prudencia lo antes posible.

Las reacciones adversas pueden incluir el desarrollo de una trombocitopenia de tipo II inducida por heparina (TIH, tipo II). Un signo característico de la TIH es un descenso del recuento plaquetario superior al 50% y/o la aparición de complicaciones tromboembólicas nuevas o inesperadas durante la terapia con heparina. El inicio normalmente se presenta de 4 a 14 días tras el comienzo del tratamiento con heparina, pero puede ocurrir dentro de las 10 primeras horas en pacientes expuestos recientemente a la heparina (en los 100 días previos).

Se han descrito casos individuales de síndrome nefrótico tras intentar inducir tolerancia inmune en pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas.

No se dispone de datos relativos al uso de Beriplex en el caso de hemorragia perinatal en neonatos debida a la deficiencia de vitamina K.

Beriplex contiene hasta 343 mg de sodio (aproximadamente 15 mmol) por 100 ml. Esto deberá ser tenido en cuenta por los pacientes bajo dieta controlada en sodio.

Seguridad vírica

Las medidas estándares para la prevención de infecciones resultantes del uso de medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos incluyen la selección de donantes, el análisis de detección en las donaciones individuales y en las mezclas de plasmas de marcadores específicos de infección así como la inclusión de etapas de fabricación eficaces en la inactivación/eliminación de virus. A pesar de ello, cuando se administran medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, no puede excluirse totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Ello también es cierto en el caso de virus y demás patógenos desconocidos o emergentes.

Las medidas aplicadas se consideran eficaces para los virus envueltos tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y para virus no envueltos como el virus de la hepatitis A (VHA) y parvovirus B19.

Deberá considerarse la conveniencia de una vacunación adecuada (hepatitis A y B) en pacientes bajo administración periódica/repetida de medicamentos del complejo protrombínico derivados del plasma humano.

Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Beriplex a un paciente, se registre el nombre y número de lote del producto con el fin de mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote de producto.

Los productos conteniendo complejo de protrombina humano neutralizan el efecto del tratamiento con antagonistas de la vitamina K, pero no se conocen interacciones con otros medicamentos.

Cuando se realizan pruebas de coagulación sensibles a la heparina, en pacientes tratados con altas dosis de complejo de protrombina humano, se debe considerar la heparina contenida en el producto administrado.

No se ha establecido la seguridad del complejo de protrombina humano para su uso durante el embarazo o lactancia humanas con estudios clínicos controlados. No se dispone de estudios de experimentación animal con Beriplex para evaluar la seguridad en el embarazo, desarrollo fetal / embrionario, parto o desarrollo postnatal.

Por lo tanto,  el complejo de protrombina humano sólo deberá utilizarse durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.

No se dispone de datos sobre fertilidad.

No se ha realizado estudios sobre la capacidad de conducir o usar maquinaria.

Resumen del Perfil de Seguridad:

Se han observado de forma poco frecuente reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico, incluyendo reacciones anafilácticas graves (ver sección 4.4).

El tratamiento de sustitución puede producir la formación de anticuerpos circulantes inhibiendo uno o más factores del complejo de protrombina humano. Si se presentan dichos inhibidores, dicha condición se pone de manifiesto a través de una escasa respuesta clínica. En tales casos se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia en busca de consejo. Se han observado reacciones anafilácticas en pacientes con anticuerpos a factores contenidos en Beriplex.

Se ha observado frecuentemente aumento de la temperatura corporal.

Existe un riesgo de complicaciones tromboembólicas tras la administración del complejo de protrombina humano (ver sección 4.4).

Lista tabulada de efectos adversos de Beriplex

Las siguientes reacciones adversas se basan en datos de ensayos clínicos, experiencia postcomercialización así como en la literatura científica.

La siguiente tabla se presenta de acuerdo con la clasificación de órgano y sistemas MedDRA (SOC y Nivel de Término Preferido). Las frecuencias se han basado en los datos de ensayos clínicos, de acuerdo al siguiente criterio: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1,000); muy raros (<1/10.000) o no conocida (no se puede estimar con los datos disponibles).

              *incluye casos con desenlace mortal

Para mayor información sobre seguridad en relación con agentes transmisibles, ver sección 4.4.

Población pediátrica

No hay datos disponibles sobre el uso de Beriplex en población pediátrica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Para evitar la sobredosis, está indicada la realización de controles periódicos del estado de coagulación durante el tratamiento ya que el uso de dosis elevadas de concentrado de complejo de protrombina (sobredosis) se ha asociado a episodios de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia pulmonar. En caso de sobredosis aumenta el riesgo de complicaciones tromboembólicas o coagulación intravascular diseminada en los pacientes con riesgo de padecer dichas complicaciones.

Grupo farmacoterapéutico: hemostáticos, combinación de factores II, VII, IX y X de la coagulación sanguínea.

Código ATC: B02B D01

Los factores II, VII, IX y X de la coagulación, que se sintetizan en el hígado con ayuda de la vitamina K, reciben comúnmente la denominación de complejo de protrombina. Además de los factores de la coagulación, Beriplex contiene los inhibidores de la coagulación dependientes de la vitamina K, Proteína C y Proteína S.

El factor VII es el zimógeno del factor proteasa de serina activo VIIa, por medio del cual se inicia la vía extrínseca de la coagulación sanguínea. El complejo de factor tromboplastina tisular-factor VIIa activa los factores de la coagulación IX y X, dando lugar a la formación de los factores IXa y Xa. Con la posterior activación de la cascada de la coagulación, la protrombina (factor II) se activa y se transforma en trombina. Por acción de la trombina, el fibrinógeno se convierte en fibrina, lo que resulta en la formación del coágulo. La normal generación de trombina también es de vital importancia para la función plaquetaria, como parte de la hemostasia primaria.

La deficiencia grave de factor VII aislada conduce a una reducida formación de trombina y a una tendencia al sangrado debido a la disminución en la formación de fibrina y al deterioro de la hemostasia primaria. La deficiencia aislada de factor IX constituye una de las hemofilias clásicas (hemofilia B). La deficiencia aislada de factor II o factor X es muy rara pero en su forma grave causa una tendencia al sangrado similar a la observada en la hemofilia clásica.

Los demás componentes, los inhibidores de la coagulación Proteína C y Proteína S, también se sintetizan en el hígado. La actividad biológica de la Proteína C se potencia por el cofactor Proteína S.

La Proteína C activada inhibe la coagulación por inactivación de los factores de la coagulación Va y VIIIa. La Proteína S como cofactor de la Proteína C favorece la inactivación de la coagulación. La deficiencia de Proteína C se asocia a un riesgo aumentado de trombosis.

La deficiencia adquirida de factores de la coagulación dependientes de la vitamina K aparece durante el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Cuando la deficiencia es grave da lugar a una grave tendencia al sangrado, más caracterizada por hemorragias retroperitoneales o cerebrales que por las que afectan a músculos y articulaciones. La insuficiencia hepática grave también origina niveles notablemente reducidos de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K y una tendencia al sangrado clínicamente relevante que, sin embargo, con frecuencia es compleja debido a la coagulación intravascular de grado menor simultánea, niveles reducidos de plaquetas, deficiencia de los inhibidores de la coagulación y fibrinólisis alterada.

La administración de complejo de protrombina humano genera un aumento en los niveles plasmáticos de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K y puede corregir temporalmente el defecto de la coagulación de los pacientes con deficiencia de uno o varios de estos factores.

Los datos farmacocinéticos clínicos e in vivo proceden de un ensayo en voluntarios sanos (N = 15) y de dos ensayos sobre la neutralización de los antagonistas de la vitamina K en el tratamiento de hemorragias graves o profilaxis perioperativa de sangrados (N = 98, N = 43).

Ensayo sobre voluntarios sanos:

Se administraron 50 UI de Beriplex/kg de peso corporal a 15 voluntarios sanos. La recuperación in-vivo (IVR) es el aumento medible de los niveles de factores en plasma (UI/ml) que se pueden esperar tras la perfusión de factores (UI/kg) administrados tras una dosis de Beriplex. Se evaluaron los aumentos en la IVR de los Factores II, VII, IX, X y de las Proteínas C y S. Todos los valores máximos de los componentes se observaron dentro del intervalo de 3 horas. El aumento medio de la IVR osciló entre 0,016 UI/ml para el Factor IX y 0,028 para la Proteína C. Los valores de vida media plasmática son los que se indican a continuación:

              † Intervalo de confianza

*vida media terminal, modelo bicompartimental

Beriplex se distribuye y se metaboliza en el organismo del mismo modo que los factores de la coagulación II, VII, IX y X endógenos.

La administración intravenosa implica que el preparado está disponible de forma inmediata y la biodisponibilidad es proporcional a la dosis administrada.

Ensayo sobre el tratamiento de la neutralización de los antagonistas de la vitamina K en hemorragias graves:

La recuperación in-vivo (IVR) media se calculó en 98 sujetos a los que se administró Beriplex para el tratamiento del sangrado durante el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Las respuestas graduales de la IVR oscilaron entre 0,016 UI/ml para el Factor VII y 0,019 UI/ml para la Proteína C.

Ensayo sobre el tratamiento de la neutralización de los antagonistas de la vitamina K en hemorragias graves o profilaxis perioperativa del sangrado:

La recuperación in-vivo (IVR) media se calculó en 43 sujetos a los que se administró Beriplex para el tratamiento de hemorragias o la profilaxis perioperativa del sangrado durante el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. La administración intravenosa de 1 UI/kg de Beriplex aumentó los niveles plasmáticos de factores de coagulación dependientes de vitamina K oscilando desde 0,013 a 0,23 UI/ml.

Beriplex contiene como principios activos los factores del complejo de protrombina (factores II, VII, IX y X). Se obtienen a partir de plasma humano y actúan de igual modo que los componentes endógenos del plasma.

Los estudios con dosis únicas de 200 UI/kg (máxima dosis experimentada) del producto antecesor (pasteurizado, pero no nanofiltrado) en ratones reveló una toxicidad moderada. Una dosis intravenosa de hasta 100 UI/kg del producto pasteurizado y nanofiltrado fue tolerada en rata. Los estudios no clínicos con administración de dosis repetidas (toxicidad crónica, carcinogénesis y toxicidad reproductiva) son impracticables en modelos animales convencionales debido al desarrollo de anticuerpos tras la administración de proteínas humanas heterólogas.

En conejo se demostró tolerancia local tras administración intravenosa de Beriplex. Un estudio de neoantigenicidad realizado en conejos no evidenció indicación alguna de generación de neoepitopos debidos al proceso de pasteurización.

Polvo: heparina, albúmina humana, antitrombina III humana, cloruro sódico, citrato sódico y ácido clorhídrico o hidróxido sódico (en cantidades reducidas para el ajuste de pH).

Disolvente:

Agua para preparaciones inyectables.

Este medicamento no debe mezclarse con otros,  excepto con los mencionados en la sección 6.6.

3 años.

La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado para un periodo de 24 horas a temperatura ambiente (máx. 25º C).  No obstante, desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente.

No conservar Beriplex a temperatura superior a 25 °C. No congelar.

Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Envase primario

Beriplex 500 UI:

Viales con el polvo: Vial de inyección de vidrio incoloro (Tipo II), sellado con tapón sin látex (goma  de bromobutilo) para perfusión, cápsula de aluminio y precinto desgarrable de plástico.

Vial de disolvente: 20 ml de Agua para preparaciones inyectables en vial de inyección de vidrio incoloro (Tipo I), sellado con tapón sin látex para perfusión (goma  de clorobutilo o bromobutilo), cápsula de aluminio y precinto desgarrable de plástico.

Accesorio para la inyección: 1 trasvasador con filtro 20/20.

Beriplex 1000 UI:

Viales con el polvo: Vial de inyección de vidrio incoloro (Tipo II), sellado con tapón sin látex (goma  de bromobutilo) para perfusión, cápsula de aluminio y precinto desgarrable de plástico.

Vial de disolvente: 40 ml de Agua para preparaciones inyectables en vial de inyección de vidrio incoloro (Tipo I), sellado con tapón sin látex para perfusión (goma  de clorobutilo o bromobutilo), cápsula de aluminio y precinto desgarrable de plástico.

Accesorio para la inyección: 1 trasvasador con filtro 20/20.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Método de administración

Instrucciones generales

•                   La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente. Tras la filtración/extracción (ver más abajo) y antes de su administración,  el producto reconstituido se debe inspeccionar visualmente para detectar presencia de partículas extrañas y decoloración.
•                   No utilizar soluciones turbias o que contengan residuos.
•                   La reconstitución y la extracción se deben realizar en condiciones asépticas.

Reconstitución

Llevar el disolvente a temperatura ambiente. Comprobar que se han retirado los precintos de los viales de producto y disolvente y que se han humedecido los tapones con solución antiséptica dejando que se seque antes de abrir el envase del dispositivo Mix2Vial.

Extracción y administración

Se debe tener la precaución de que no penetre sangre en la jeringa cargada con el producto puesto que existe el riesgo de que la sangre coagule en la jeringa y que con ello se puedan administrar coágulos de fibrina al paciente.

Si se necesita más de un vial de Beriplex, es posible agrupar varios viales de Beriplex en una única perfusión mediante un accesorio para perfusión disponible en el mercado.

La solución Beriplex no se debe diluir.

La solución reconstituida se debe administrar por vía intravenosa (a 8 ml/min* como máximo).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

*en ensayos clínicos con Beriplex, se administraron las dosis con una velocidad

máxima de infusión de 0,12 ml/kg/min (menos de 8 ml/min) a pacientes con un peso <70 kg.

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

35041 Marburg

Alemania

Beriplex 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable 69890.

Beriplex 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable: 76961.

Beriplex 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable,

Fecha de la primera autorización: 13/ junio /2008

Fecha de la última renovación: 4/septiembre /2017

Beriplex 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable,

Fecha de la primera autorización: 28/ febrero /2014

Fecha de la última renovación: 4/ septiembre /2017

Julio 2017

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es