CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Un ml de concentrado para solución para perfusión contiene cabazitaxel monohidrato o anhidro, equivalente a 10 mg de cabazitaxel.

Cada vial de 4,5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene cabazitaxel monohidrato o anhidro, equivalente a 45 mg de cabazitaxel.

Cada vial de 5 ml  de concentrado para solución para perfusión contiene cabazitaxel monohidrato o anhidro, equivalente a 50 mg de cabazitaxel.

Cada vial de 6 ml de concentrado para solución para perfusión contiene cabazitaxel monohidrato o anhidro, equivalente a 60 mg de cabazitaxel.

Cabazitaxel Ever Pharma 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión contiene un exceso de volumen. Este exceso asegura que haya un volumen extraíble de 4,5 ml, 5 ml, ó 6 ml que contenga 10 mg/ml de cabazitaxel.

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 197,5 mg de etanol.

Cada vial de 4,5 ml de concentrado contiene 888,8 mg de etanol (19,75% p/v)

Cada vial de 5 ml de concentrado contiene 987,5 mg de etanol (19,75% p/v)

Cada vial de 6 ml de concentrado contiene 1.185 mg de etanol (19,75% p/v)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

El concentrado es una solución oleosa, transparente, amarillenta.

Cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastático resistente a la castración, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel (ver sección 5.1).

?              Hipersensibilidad a cabazitaxel, a otros taxanos, a polisorbato 80 o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

?              Recuento de neutrófilos menor de 1.500/mm3.

?              Insuficiencia hepática grave (bilirrubina total ?3 x LNS).

?              Vacunación concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad

Todos los pacientes deben premedicarse antes del inicio de la perfusión de cabazitaxel (ver sección 4.2).

Los pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad podrían ocurrir unos minutos después del inicio de la perfusión de cabazitaxel, por lo que debe disponerse de instalaciones y equipo para el tratamiento de la hipotensión y broncoespasmo. Pueden producirse reacciones graves, que podrían incluir erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo.

Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata de cabazitaxel y terapia

apropiada. Los pacientes con una reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con

Cabazitaxel Ever Pharma  (ver sección 4.3).

Supresión de la médula ósea

Puede ocurrir supresión de le médula ósea que se manifiesta como neutropenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia (ver “Riesgo de neutropenia” y “Anemia” a continuación en sección

4.4).

Riesgo de neutropenia

Los pacientes tratados con cabazitaxel podrían recibir G-CSF en profilaxis, según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (SAOC) y/o las directrices institucionales vigentes, para reducir el riesgo o tratar las complicaciones de la neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). En pacientes con características clínicas de alto riesgo (edad >

65 años, mal estado general, episodios previos de neutropenia febril, campos muy extensos de radiación previa, estado nutricional deficiente, u otras comorbilidades graves) que los predisponen a

un aumento de las complicaciones derivadas de la neutropenia prolongada, debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. El uso de G-CSF ha demostrado limitar la incidencia y gravedad de la neutropenia.

La neutropenia es la reacción adversa más común de cabazitaxel (ver sección 4.8). Es esencial la monitorización semanal de los recuentos sanguíneos completos durante el primer ciclo y antes de cada ciclo posterior de tratamiento de forma que pueda ajustarse la dosis, si fuera necesario.

En caso de neutropenia febril, o neutropenia prolongada debe reducirse la dosis a pesar de que el tratamiento sea el apropiado (ver sección 4.2).

Debe volver a tratarse a los pacientes sólo cuando los neutrófilos se recuperen a un nivel de ≥

1.500/mm3 (ver sección 4.3).

Trastornos gastrointestinales

Podrían ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave, síntomas tales como dolor abdominal y sensibilidad, fiebre, estreñimiento persistente, diarrea, con o sin neutropenia, y deben ser evaluados y tratados rápidamente. Podría ser necesario el retraso o la interrupción del tratamiento con cabazitaxel.

Riesgo de náuseas, vómitos, diarrea y deshidratación

Si los pacientes experimentan diarrea tras la administración de cabazitaxel, pueden ser tratados con medicamentos antidiarreicos de uso común. Deben tomarse las medidas apropiadas para rehidratar a

los pacientes. La diarrea puede aparecer más frecuentemente en pacientes que hayan recibido

radiación abdomino-pélvica previa. La deshidratación es más frecuente en pacientes de 65 años o más. Se deben tomar las medidas apropiadas para rehidratar a los pacientes y monitorizar y corregir los niveles séricos de electrolitos, especialmente de potasio. Podría ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis para la diarrea grado ≥ 3 (ver sección 4.2). Si los pacientes experimentan náuseas o vómitos, podrían ser tratados con los antieméticos frecuentemente utilizados.

Riesgo de reacciones gastrointestinales graves

Se han notificado en pacientes tratados con cabazitaxel, hemorragia gastrointestinal (GI) y perforación, íleo (ileus), colitis, incluyendo desenlace mortal (ver sección 4.8). Se recomienda

precaución con el tratamiento de pacientes con más riesgo de desarrollar complicaciones

gastrointestinales: aquellos con neutropenia, pacientes de edad avanzada, uso concomitante de AINEs, terapia antiplaquetaria o anticoagulantes, y pacientes con antecedentes de radioterapia pélvica o enfermedad gastrointestinal, tales como ulceración o sangrado GI.

Neuropatía periférica

Se han observado casos de neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica (por ej. parestesias, disestesias) y neuropatía motora periférica, en pacientes en tratamiento con cabazitaxel. Debe advertirse a los pacientes en tratamiento con cabazitaxel que informen a su médico antes de continuar con el tratamiento si desarrollan síntomas de neuropatía tales como dolor, ardor, hormigueo, falta de sensibilidad, o debilidad. Los médicos deben evaluar la presencia o empeoramiento de la neuropatía

antes de cada tratamiento. El tratamiento debe retrasarse hasta la mejora de los síntomas. La dosis de cabazitaxel debe reducirse de 25 mg/m2 a 20 mg/m2 para neuropatía periférica persistente grado ≥ 2 (ver sección 4.2).

Anemia

Se ha observado anemia en pacientes en tratamiento con cabazitaxel (ver sección 4.8). Antes del tratamiento con cabazitaxel y si el paciente tiene síntomas o signos de anemia o pérdida de sangre, se debe comprobar la hemoglobina y el hematocrito. Se recomienda precaución en pacientes con hemoglobina < 10 g/dl y se deben tomar medidas adecuadas según indicación clínica.

Riesgo de insuficiencia renal

Se han notificado alteraciones renales en asociación con sepsis, deshidratación grave por diarrea, vómitos y uropatía obstructiva. Se han observado casos de insuficiencia renal incluyendo casos con desenlace fatal. Si esto ocurre deben tomarse las medidas apropiadas para identificar la causa y tratar a los pacientes intensivamente.

Durante el tratamiento con cabazitaxel debe garantizarse una hidratación adecuada. Debe advertirse al paciente para que notifique inmediatamente cualquier cambio significativo en el volumen diario de orina. Debe medirse la creatinina sérica basal en cada recuento sanguíneo y siempre que el paciente notifique un cambio en la orina producida. Debe interrumpirse el tratamiento con cabazitaxel en caso de cualquier degradación de la función renal a insuficiencia renal ≥ CTCAE 4.0 Grado 3.

Trastornos respiratorios

Se ha notificado neumonía/pneumonitis intersticial y enfermedad pulmonar intersticial, y podría estar asociado a desenlace mortal (ver sección 4.8).

Si se desarrollaran nuevos síntomas pulmonares o hubiera un empeoramiento de los mismos, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente, examinados inmediatamente y tratados de manera apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con cabazitaxel hasta que se disponga de  diagnóstico. El uso temprano del tratamiento específico para cada situación podría ayudar a mejorar el estado del paciente. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de la reanudación del tratamiento con cabazitaxel.

Riesgo de arritmias cardiacas

Se han notificado arritmias cardiacas, más frecuentemente taquicardia y fibrilación auricular (ver sección 4.8).

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tienen más probabilidad de experimentar ciertas reacciones adversas incluyendo neutropenia y neutropenia febril (ver sección 4.8).

Pacientes con insuficiencia hepática

Está contraindicado el tratamiento con Cabazitaxel Ever Pharma en pacientes con insuficiencia hepática grave

(bilirrubina total ? 3 x LNS) (ver secciones 4.3 y 5.2).

La dosis se debe reducir en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤

1,5 x LNS o AST >1,5 x LNS) (ver secciones 4.2 y 5.2).

Interacciones

Se debe evitar la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, ya que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.5). Si no se puede evitar la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A, se debe considerar realizar una vigilancia estrecha de la toxicidad y una reducción de la dosis de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y

4.5).

Se debe evitar la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A, ya que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.5).

Excipientes

Este medicamento contiene 197,5 mg de etanolpor ml.

Vial 4,5 ml

Este medicamento contiene 19,75% p/v de etanol, lo que se corresponde con una cantidad de 888,8 mg den cada vial. La cantidad de 4,5 ml en este medicamento es equivalente a 22,5 ml de cerveza o 9,4 ml de vino.

Vial 5 ml

Este medicamento contiene 19,75% p/v de etanol, lo que se corresponde con una cantidad de 987,5 mg en cada vial. La cantidad de 5 ml en este medicamento es equivalente a 25 ml de cerveza o 10,4 ml de vino. 

Vial 6 ml

Este medicamento contiene 19,75% p/v de etanol, lo que se corresponde con una cantidad de 1.185 mg en cada vial. La cantidad de 6 ml en este medicamento es equivalente a 30 ml de cerveza o 12,5 ml de vino.

Este medicamento es perjudicial para personas que padecen de alcoholismo.

El contenido de alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia .

Los estudios in vitro han demostrado que cabazitaxel se metaboliza principalmente a través del

CYP3A (80%-90%) (ver sección 5.2).

Inhibidores del CYP3A

La administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A, resultó en una disminución del 20% del aclaramiento de cabazitaxel correspondiente a un aumento del

25% en el AUC. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes del

CYP3A (por ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir,

saquinavir, telitromicina, voriconazol) debido a que podría ocurrir un incremento de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.4).

La administración concomitante de aprepitant, un inhibidor moderado del CYP3A, no tiene ningún efecto en el aclaramiento de cabazitaxel.

Inductores del CYP3A

La administración repetida de rifampicina (600 mg una vez al día), un inductor potente del CYP3A, resultó en un aumento del 21% del aclaramiento de cabazitaxel correspondiente a una disminución del

17% en el AUC. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ej. fenitoína, carbamacepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) debido a que podría ocurrir una disminución de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver

secciones 4.2 y 4.4). Adicionalmente, los pacientes deben abstenerse de tomar hierba de San Juan o hipérico.

OATP1B1

In vitro, cabazitaxel también ha mostrado inhibir el transporte de proteínas de los Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos OATP1B1. Es posible el riesgo de interacción con los sustratos del OATP1B1 (por ej. estatinas, valsartan, repaglinida), particularmente durante la duración de la perfusión (1 hora) y hasta 20 minutos después de la finalización de la perfusión. Se recomienda un intervalo de tiempo de 12 horas antes de la perfusión y al menos de 3 horas después de la finalización de la perfusión, antes de administrar sustratos del OATP1B1.

Vacunas

La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunodeprimidos por agentes    quimioterápicos puede dar lugar a infecciones graves o fatales. En pacientes en tratamiento con    cabazitaxel se debe evitar la vacunación con vacunas vivas-atenuadas. Se pueden administrar vacunas  muertas o inactivadas; no obstante, la respuesta a dichas vacunas puede disminuir.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de cabazitaxel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en dosis maternotóxicas (ver sección 5.3) y cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria (ver sección 5.3). Como otros medicamentos citotóxicos, cabazitaxel puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas.

No se recomienda el uso de cabazitaxel durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.

Lactancia

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado excreción de cabazitaxel y sus metabolitos en la leche (ver sección 5.3). No puede excluirse el riesgo para el bebé lactante. Cabazitaxel no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales demostraron que cabazitaxel afectaba al sistema reproductor en ratas y perros macho sin ningún efecto funcional sobre la fertilidad (ver sección 5.3). Sin embargo, considerando la actividad farmacológica de los taxanos, su potencial genotóxico y el efecto de muchos compuestos de esta clase sobre la fertilidad en estudios animales, no podría excluirse el efecto sobre la fertilidad de los machos en humanos.

Debido a los potenciales efectos sobre los gametos masculinos y a la potencial exposición vía líquido seminal, los hombres tratados con cabazitaxel deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento y se recomienda continuar utilizándolos hasta 6 meses después de la última dosis de cabazitaxel. Debido a la potencial exposición vía líquido seminal, durante todo el tratamiento los hombres tratados con cabazitaxel deben evitar el contacto con otra persona a través del eyaculado. A los hombres que van a ser tratados con cabazitaxel se les recomienda que consulten sobre la conservación de esperma antes del tratamiento.

Cabazitaxel tiene una influencia moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas ya que puede causar fatiga y mareo. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan o utilicen máquinas si experimentan estas reacciones adversas durante el tratamiento.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en 3 estudios aleatorizados, abiertos y controlados (TROPIC, PROSELICA and CARD), con un total de 1 092 pacientes con cáncer de próstata metastático resistente a la castración, que fueron tratados con 25 mg/m2 de cabazitaxel, una vez cada 3 semanas. Los pacientes recibieron una mediana de 6 a 7 ciclos de cabazitaxel.

Las incidencias del análisis combinado de estos 3 ensayos se presentan a continuación y en la lista

tabulada.

Las reacciones adversas de todos los grados más frecuentes fueron anemia (99,0%), leucopenia

(93,0%), neutropenia (87,9%), trombocitopenia (41,1%), diarrea (42,1%), fatiga (25,0%) y astenia

(15,4%). Las reacciones adversas de grado ≥3 más frecuentes que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes fueron neutropenia (73,1%), leucopenia (59,5%), anemia (12,0%), neutropenia febril (8,0%) y diarrea (4,7%).

En pacientes tratados con cabazitaxel, la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas

ocurrió con frecuencias similares en los 3 estudios (18.3% in TROPIC, 19.5% in PROSELICA and 19.8% in CARD). Las reacciones adversas más frecuentes (> 1,0%) que dieron lugar a la interrupción de cabazitaxel fueron hematuria, fatiga y neutropenia.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas están descritas en la tabla 2, según el sistema de clasificación de órganos y categorías de frecuencia de MedDRA. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La intensidad de las reacciones adversas se clasifica según el CTCAE 4.0 (grado ≥3 = G≥3). Las frecuencias se basan en todos los grados y se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: Reacciones adversas y anomalías hematológicas notificadas con cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona del análisis combinado (n=1 092)

a              basado en valores de laboratorio

*              ver detalles en la sección siguiente

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Neutropenia y acontecimientos clínicos asociados

El uso de G-CSF ha demostrado limitar la incidencia y gravedad de la neutropenia (ver secciones 4.2 y 4.4).

La incidencia de neutropenia grado ≥ 3, según los datos de laboratorio varió según el uso de G-CSF

del 44,7% al 76,7% con la incidencia más baja informada cuando se utilizó profilaxis con G-CSF. De manera similar, la incidencia de neutropenia febril de grado ≥ 3 osciló entre el 3,2% y el 8,6%.

Se notificaron complicaciones neutropénicas (que incluyen neutropenia febril, infección/sepsis

neutropénica y colitis neutropénica) que en algunos casos tuvieron un desenlace fatal, en el 4,0% de

los pacientes cuando se utilizó profilaxis primaria con G-CSF, y en el 12,8% de los pacientes en caso contrario.

Trastornos cardiacos y arritmias

En el análisis combinado, se notificaron eventos cardíacos en el 5,5% de los pacientes, de los cuales el 1,1% tuvieron arritmias cardiacas grado ≥ 3. La incidencia de taquicardia fue de 1,0 %, de los cuales menos del 0,1% fueron de grado ≥ 3. La incidencia de fibrilación auricular fue de 1,3 %.

Los acontecimientos de insuficiencia cardiaca fueron notificados para 2 pacientes (0,2%), uno de los cuales resultó en desenlace fatal. Se notificó fibrilación ventricular fatal en 1 paciente (0,3%), y parada cardiaca en 3 pacientes (0,5%). Ninguno fue considerado por el investigador como relacionado.

Hematuria

En el análisis combinado, la frecuencia de hematuria en todos los grados fue de 18,8% con 25 mg/m2 (ver sección 5.1). Cuando se documentaron las causas de confusión como progresión de la enfermedad, instrumentación, infección o tratamiento con anticoagulante /AINE/ ácido acetilsalicílico se identificaron en casi la mitad de los casos.

Otras anomalías de laboratorio

En el análisis combinado, la incidencia de anemia grado ≥ 3, aumento de AST, ALT y bilirrubina, basada en las anomalías de laboratorio, fue del 12,0%, 1,3%, 1,0% y 0,5%, respectivamente.

Trastornos gastrointestinales

Se ha observado colitis (incluyendo enterocolitis y enterocolitis neutropénica) y gastritis. También se ha notificado hemorragia gastrointestinal,  perforación gastrointestinal e íleo (obstrucción intestinal) (ver sección 4.4).

Trastornos respiratorios

Se han notificado con una frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) casos de pneumonía/pneumonitis intersticial y enfermedad pulmonar intersticial, algunas veces mortal (ver sección 4.4).

Trastornos renales y urinarios

Se ha notificado, de forma poco frecuente, cistitis debida a fenómenos de recuerdo de radiación, incluyendo cistitis hemorrágica.

Población pediátrica

Ver sección 4.2.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

De entre los 1 092 pacientes tratados con cabazitaxel 25 mg/m2 en los estudios para cáncer de próstata, 755 pacientes tenían 65 años o más incluyendo 238 pacientes de más de 75 años.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas no hematológicas en porcentajes ≥ 5% más altos en

pacientes de 65 años o más, en comparación con los pacientes más jóvenes: fatiga (33,5% frente a

23,7%), astenia (23,7% frente a 14,2%), estreñimiento (20,4% frente a 14,2%) y disnea (10,3% frente

a 5,6%) respetivamente. La neutropenia (90,9% frente a 81,2%) y trombocitopenia (48,8% frente a

36,1%) fueron también un 5% más altos en pacientes de 65 años de edad o más comparado con

pacientes más jóvenes. La neutropenia y la neutropenia febril grado ≥3 se notificaron con las tasas de

diferencia más altas entre ambos grupos de edad (respectivamente un 14% y un 4% más en pacientes ≥ 65 años en comparación con pacientes <65 años) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

No se conoce ningún antídoto para cabazitaxel. Las complicaciones anticipadas de la sobredosis podrían consistir en exacerbación de las reacciones adversas, así como supresión de la médula ósea y alteraciones gastrointestinales. En caso de sobredosis, el paciente debe mantenerse en una unidad especializada y monitorizarse estrechamente. Los pacientes deben recibir G-CSF terapéutico lo más pronto posible tras descubrir la sobredosis. Deben tomarse otras medidas sintomáticas apropiadas.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, taxanos, código ATC: L01CD04. Mecanismo de acción

Cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la interrupción de la red microtubular en

las células. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve la unión de la tubulina en los microtúbulos mientras, simultáneamente, inhibe su desmontaje. Esto da lugar a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares mitótica e interfase.

Efectos farmacodinámicos

Cabazitaxel demostró un amplio espectro de actividad antitumoral frente a tumores humanos avanzados xenotransplantados en ratones. Cabazitaxel es activo en tumores sensibles a docetaxel.

Además, cabazitaxel demostró actividad en modelos tumorales insensibles a la quimioterapia incluyendo docetaxel.

Eficacia y seguridad clínica

La eficacia y seguridad de cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en un ensayo clínico en fase III (estudio EFC6193), aleatorizado, abierto, internacional, multicéntrico, en pacientes con cáncer de próstata metastático resistente a la castración previamente tratados con un régimen que contenía docetaxel.

La supervivencia global (OS) fue la variable principal de la eficacia del ensayo.

Las variables secundarias incluyeron Supervivencia Libre de Progresión [SLP (definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor, progresión del Antígeno Prostático Específico (PSA), progresión del dolor, o muerte debida a cualquier causa, lo que sucediera primero], Tasa de Respuesta Tumoral basada en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), progresión del PSA (definida como un aumento ≥ 25% o > 50% en el PSA de los que no responden o de los que responden, respectivamente), respuesta del PSA (disminución del 50%, como mínimo, en los niveles séricos de PSA), progresión del dolor [evaluada utilizando la escala de Intensidad de Dolor Presente (PPI) mediante el cuestionario de McGill-Melzack y una Escala Analgésica (AS)] y respuesta al dolor (definida como una reducción de más de 2 puntos desde el nivel basal medio de PPI, sin aumento concomitante de AS, o una reducción ≥ 50% del uso analgésico

desde la AS media basal sin aumento concomitante del dolor).

Se aleatorizaron un total de 755 pacientes para recibir cabazitaxel 25 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas, un máximo de 10 ciclos con 10 mg diarios vía oral de prednisona o prednisolona (n=378), o para recibir 12 mg/m2 de mitoxantrona, por vía intravenosa, cada 3 semanas, un máximo de

10 ciclos, con 10 mg diarios vía oral de prednisona o prednisolona (n=377).

Este ensayo incluyó pacientes mayores de 18 años, con cáncer de próstata metastático resistente a la castración, con enfermedad medible por los criterios RECIST o no medible, con niveles incrementados de PSA o aparición de nuevas lesiones, Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)-PS de 0 a 2. Los pacientes tenían que tener neutrófilos >1.500/mm3, plaquetas

>100.000/mm3, hemoglobina >10 g/dl, creatinina <1,5 x LNS, bilirrubina total <1 x LNS, AST y ALT

<1,5 x LNS.

Los pacientes con historial de insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio en los últimos

6 meses, o los pacientes con arritmias cardíacas incontroladas, angina de pecho y/o hipertensión no se incluyeron en el ensayo.

Los datos demográficos, incluyendo edad, raza y ECOG-PS (de 0 a 2) se distribuyeron de forma equilibrada entre los dos brazos de tratamiento. En el grupo de cabazitaxel, la edad media fue de 68 años, rango (46-92), y la distribución racial fue un 83,9 Caucasiana, un 6,9% Asiática/Oriental, un 5,3% Negra y un 4% Otras.

La mediana del número de ciclos fue 6 en el grupo de cabazitaxel y 4 en el grupo de mitoxantrona. El porcentaje de pacientes que completó el tratamiento del ensayo (10 ciclos) fue un 29,4% y un 13,5% en el grupo de cabazitaxel y en el grupo de comparación, respectivamente.

La supervivencia global fue significativamente más larga con cabazitaxel, en comparación con mitoxantrona (15,1 meses versus 12,7 meses, respectivamente), con una reducción del 30% en el riesgo de muerte en comparación con mitoxantrona (ver tabla 3 y figura 1).

Un subgrupo de 59 pacientes recibieron dosis acumulativas de docetaxel < 225 mg/m2 (29 pacientes en el grupo cabazitaxel, 30 pacientes en el grupo mitoxantrona). No hubo diferencias significativas en la grupo supervivencia global en este grupo de pacientes (HR (95% IC) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabla 3 – Eficacia de cabazitaxel en el estudio EFC6193 en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Supervivencia global

Número de pacientes con muertes (%) Mediana de supervivencia (meses) (95% IC)

Razón de Riesgos (HR)1 (95% IC)

Valor de p

Cabazitaxel + prednisona n=378

234 (61,9%)

15,1 (14,1-16,3)

0,70 (0,59-0,83)

<0,0001

Mitoxantrona + prednisona n=377

279 (74%)

12,7 (11,6-13,7)

1              HR calculado usando el modelo Cox; una razón de riesgos menor de 1 favorece a cabazitaxel

Figura 1: Curvas de supervivencia global de Kaplan Meier (EFC6193)

100

90

mitoxantrona

cabazitaxel

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Número en riesgo

mitoxantrona

+ prednisona

cabazitaxel +

prednisona

0              6              12              18              24              30

Tiempo (meses)

377              300              188              67              11              1

378              321              231              90              28              4

Hubo una mejora en la SLP en el grupo cabazitaxel, en comparación con el grupo de mitoxantrona,

2,8 (2,4-3,0) meses frente a 1,4 (1,4-1,7), respectivamente, HR (95% IC) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

Hubo una tasa significativamente más alta de respuesta tumoral del 14,4% (95% IC: 9,6-19,3) en los pacientes del grupo cabazitaxel, en comparación con un 4,4% (95% IC: 1,6-7,2) para los pacientes del grupo mitoxantrona, p=0,0005.

Las variables secundarias PSA fueron positivas en el grupo cabazitaxel. La mediana de progresión de PSA fue de 6,4 meses (95% IC: 5,1-7,3) para los pacientes del grupo cabazitaxel, comparado con 3,1 meses (95% IC: 2,2-4,4) en el grupo mitoxantrona, HR 0,75 meses (95% IC: 0,63-0,90), p=0,0010. La respuesta del PSA fue del 39,2% en los pacientes del grupo cabazitaxel (95% IC: 33,9-44,5) frente al

17,8% de los pacientes del grupo mitoxantrona (95% IC: 13,7-22,0), p=0,0002.

No hubo diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de tratamiento en la progresión del dolor y en la respuesta al dolor.

En un ensayo fase III abierto aleatorizado, internacional, multicéntrico, de no inferioridad (estudio EFC11785), se aleatorizaron 1.200 pacientes con cáncer de próstata metástasico resistente a la castración, previamente tratados con una pauta terapéutica que contiene docetaxel, para recibir cabazitaxel a dosis de 25 mg/m2 (n=602) o 20 mg/m2 (n=598). La supervivencia global (OS) fue la variable principal de eficacia.

Este estudio alcanzó su objetivo principal demostrando la no inferioridad de cabazitaxel a 20 mg/m2

comparado con 25 mg/m2 (ver tabla 4). Un porcentaje estadísticamente significativo más alto de pacientes (p<0,001) mostró una respuesta de PSA en el grupo 25 mg/m2 (42,9%) comparado con el grupo 20 mg/m2 (29,5%). Se observó un riesgo estadísticamente significativo mayor de progresión de PSA en pacientes con dosis de 20 mg/m2 (HR 1,195; IC del 95%: 1,025 a 1,393). No hubo diferencias estadísticamente significativas respecto a las otras variables secundarias (SLP, respuesta tumoral y del dolor, progresión tumoral y del dolor, y cuatro subcategorías de FACT-P).

Tabla 4 – Supervivencia global en el estudio EFC11785 en el brazo cabazitaxel 25 mg/m2 versus brazo cabazitaxel 20 mg/m2 (Análisis de intención de tratar) – Variable principal de eficacia

Supervivencia global Número de muertes, n (%) Mediana de supervivencia (IC del

95%) (meses)

Razón de Riesgos (HR)a

CBZ20 + PRED

n=598

497 (83,1%)

13,4 (12,19 a 14,88)

CBZ25 + PRED

n=602

501 (83,2%)

14,5 (13,47 a 15,28)

versus CBZ25+PRED UCI unilateral 98,89% LCI unilateral 95%

1,024              -

1,184              -

0,922              -

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednisona/Prednisolona

IC= intervalo de confianza, LCI (por sus siglas en inglés)=límite inferior del intervalo de confianza, UCI (por sus siglas en inglés)= límite superior del intervalo de confianza

a   La razón de riesgos está estimada usando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Una razón de riesgos < 1 indica un menor riesgo de cabazitaxel 20 mg/m2 respecto a 25 mg/m2.

El perfil de seguridad de cabazitaxel 25 mg/m2 observado en el estudio EFC11785 fue de manera cualitativa y cuantitativa similar al observado en el estudio EFC6193. El estudio EFC11785 demostró un mejor perfil de seguridad para la dosis de cabazitaxel de 20 mg/m2.

Tabla 5 – Resumen de los datos de seguridad para el grupo cabazitaxel 25 mg/m2 versus grupo cabazitaxel 20 mg/m2 en el estudio EFC11785

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednisona/Prednisolona

a  Todos los grados de reacciones adversas con una incidencia mayor del 10%

b   Reacciones adversas grado ≥ 3 con una incidencia mayor del 5%

c    Basado en valores de laboratorio

En un estudio de fase IV prospectivo, multinacional, aleatorizado, controlado con comparador activo y

abierto (estudio LPS14201/estudio CARD), 255 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), tratados previamente en cualquier orden con un régimen que contiene docetaxel

y con un agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR (abiraterona o enzalutamida, con

progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento), se

aleatorizaron para recibir 25 mg/m2 de cabazitaxel cada 3 semanas más prednisona/prednisolona 10

mg al día (n=129) o agentes diana a AR (abiraterona 1 000 mg una vez al día más

prednisona/prednisolona 5 mg dos veces al día o enzalutamida 160 mg una vez al día) (n=126). La

variable primaria fue la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr) según la definición del

Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Las variables secundarias incluyeron la supervivencia

global, la supervivencia libre de progresión, la respuesta del PSA y la respuesta tumoral.

Las características demográficas y de la enfermedad se equilibraron entre los grupos de tratamiento. Al

inicio, la mediana de edad general era de 70 años, el 95% de los pacientes tenía un ECOG PS de 0 a 1

y la mediana de la puntuación de Gleason era de 8. El sesenta y uno por ciento (61%) de los pacientes

habían recibido tratamiento previo con un agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR

después de docetaxel previo.

El estudio cumplió su criterio de variable primaria: la SLPr fue significativamente más prolongada con

cabazitaxel en comparación con el agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR (8,0

meses frente a 3,7 respectivamente), con una reducción del 46% en el riesgo de progresión radiográfica en comparación con el agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR (ver

tabla 6 y figura 2).

Tabla 6 - Eficacia de cabazitaxel en el estudio CARD en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (análisis por intención de tratar) - Supervivencia libre de  progresión radiográfica (SLPr)

1Test de orden logarítmico estratificado, umbral de significación 0,05fied log-rank test, significance threshold = 0.05

Figura 2 – Variable primaria: Curva de Kaplan-Meier de SLPr (población ITT)

Las marcas en las gráficas indican datos censurados

Los análisis de subgrupos planificados para la SLPr basados en factores de estratificación en la

aleatorización arrojaron una razón de riesgos (hazard ratio) de 0,61 (IC del 95%: 0,39 a 0,96) en

pacientes que recibieron un agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR antes de

docetaxel y una razón de riesgos de 0,48 (IC del 95%: 0,32 a 0,70) en pacientes que recibieron antes

un agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR después de docetaxel.

Cabazitaxel fue estadísticamente superior a los comparadores dirigidos contra el receptor androgénico

(AR) para cada uno de las variables secundarias clave con valor alfa, incluida la supervivencia global

(13,6 meses para el grupo de cabazitaxel frente a 11,0 meses para el grupo del agente diana dirigido

contra el receptor antiandrogénico AR, HR 0,64, IC del 95%: 0,46 a 0,89; p = 0,008), supervivencia

libre de progresión (4,4 meses para el brazo de cabazitaxel frente a 2,7 meses para el grupo del agente

diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR, HR 0,52; IC del 95%: 0,40 a 0,68), respuesta de

PSA confirmada (36,3% para el brazo de cabazitaxel frente a 14,3% para el brazo del agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR, p = 0,0003) y mejor respuesta tumoral (36,5% para el brazo de cabazitaxel frente a 11,5% para el brazo del agente diana dirigido contra el receptor

antiandrogénico AR, p = 0,004).

El perfil de seguridad de cabazitaxel 25 mg/m2 observado en el estudio CARD fue en general

consistente con el observado en los estudios TROPIC y PROSELICA (ver sección 4.8). La incidencia de eventos adversos de grado ≥ 3 fue del 53,2% en el grupo de cabazitaxel frente al 46,0% en el brazo de agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR. La incidencia de eventos adversos graves de grado ≥ 3 fue del 31,7% en el brazo de cabazitaxel frente al 37,1% en el grupo de agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR. La incidencia de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio debido a eventos adversos fue del 19,8% en el grupo de cabazitaxel frente al 8,1% en el brazo del agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR. La incidencia de pacientes que tuvieron un evento adverso que condujo a la muerte fue del 5,6% en el brazo de cabazitaxel frente al 10,5% en el grupo del agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con cabazitaxel en los diferentes grupos de la población pediátrica en la indicación de cáncer de próstata (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Cabazitaxel se evaluó en un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1/2 realizado en un total de 39 pacientes pediátricos (edades comprendidas entre 4 y 18 años para la parte del ensayo de fase 1, y entre 3 y 16 años para la parte del ensayo de fase 2). La parte de fase 2 no demostró eficacia de cabazitaxel como agente único en la población pediátrica con glioma pontino intrínseco difuso (GPID) y glioma de alto grado (HGG) tratado a 30 mg/ m²

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 170 pacientes incluyendo pacientes con tumores sólidos avanzados (n=69), cáncer de mama metastásico (n=43) y cáncer de próstata metastásico (n=67). Estos pacientes recibieron cabazitaxel, en dosis de 10 a 30 mg/m2, semanalmente o cada

3 semanas.

Absorción

Después de 1 hora de administración intravenosa de 25 mg/m2 de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico (n=67), la Cmáx fue de 226 ng/ml (coeficiente de variación (CV): 107%) y se

alcanzó al final de la perfusión de 1 hora (Tmáx). El AUC media fue 991 ng.h/ml (CV: 34%).

No se observó ninguna desviación importante de la proporcionalidad con la dosis de 10 a 30 mg/m2, en pacientes con tumores sólidos avanzados (n=126).

Distribución

El volumen de distribución (Vss) fue 4870 l (2640 l/m2 para un paciente con un área de superficie corporal (BSA) media de 1,84 m2), en estado estacionario.

In vitro, la unión de cabazitaxel a las proteínas séricas humanas fue del 89-92% y no fue saturable

hasta 50.000 ng/ml, lo que cubre la concentración máxima observada en los ensayos clínicos. Cabazitaxel se une, principalmente, a la albúmina sérica humana (82,0%) y a lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL y 55,8% para VLDL). In vitro, las tasas de concentración sangre-plasma en sangre humana oscilaron de 0,90 a 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuyó igualmente entre la sangre y el plasma.

Metabolismo

Cabazitaxel se metaboliza principalmente en el hígado (> 95%), principalmente por la isoenzima CYP3A (80%-90%). Cabazitaxel es el principal compuesto circulante en el plasma humano. Se detectaron siete metabolitos en plasma (incluyendo 3 metabolitos activos derivados de O- demetilaciones), de los cuales el principal supone el 5% de la exposición padre. Se excretan alrededor de 20 metabolitos de cabazitaxel en orina y heces humanas.

Basándose en los estudios in vitro, el riesgo potencial de inhibición por cabazitaxel en concentraciones clínicamente significativas es posible en medicamentos que son el principal substrato del CYP3A.

Sin embargo, un estudio clínico ha mostrado que cabazitaxel (25 mg/m2 administrado como una perfusión única de 1 hora) no modificó los niveles plasmáticos de midazolam, un sustrato sonda del CYP3A. Por tanto, a dosis terapéuticas, no se espera ningún impacto clínico en pacientes en la administración conjunta de sustratos del CYP3A con cabazitaxel.

No hay riesgo potencial de inhibición de medicamentos que son sustrato de otros enzimas CYP (1A2,

2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 y 2D6), ni tampoco riesgo potencial de inducción por cabazitaxel sobre medicamentos que son sustratos de CYP1A, CYP2C9 y CYP3A. Cabazitaxel no inhibió in vitro la vía principal de biotransformación de warfarina a 7-hidroxiwarfarina, que está mediada por CYP2C9. Por tanto, no es de esperar ninguna interacción farmacocinética in vivo de cabazitaxel sobre warfarina.

Cabazitaxel no inhibió in vitro las proteínas multifármaco-resistentes (MRP): MRP1 y MRP2 o los Transportadores de Cationes Orgánicos (OCT1). Cabazitaxel inhibió el transporte de P-glicoproteína (PgP) (digoxina, vinblastina), proteínas resistentes al cáncer de mama (BCRP) (metotrexato), o los Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos OATP1B3 (CCK8) en concentraciones al menos

15 veces a las observadas a nivel clínico mientras que inhibió el transporte del OATP1B1 (estradiol-

17β-glucuronida) en concentraciones de sólo 5 veces a las observadas a nivel clínico. Por tanto el riesgo de interacción con sustratos de MRP, OCT1, PgP, BCRP y OATP1B3 es improbable in vivo, con la dosis de 25 mg/m2. Es posible el riesgo de interacción con transportadores OATP1B1, particularmente durante la duración de la perfusión (1 hora) y hasta 20 minutos después de la finalización de la perfusión (ver sección 4.5).

Eliminación

Tras 1 hora de perfusión intravenosa de 25 mg/m2 de [14C]-cabazitaxel en pacientes, aproximadamente el 80% de la dosis administrada se eliminó en 2 semanas. Cabazitaxel se excreta principalmente en las heces, como numerosos metabolitos (el 76% de la dosis), mientras que la excreción renal de

cabazitaxel y metabolitos supone menos del 4% de la dosis (2,3% como medicamento sin modificar en orina).

Cabazitaxel tuvo un aclaramiento plasmático elevado, 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 para pacientes con una

BSA media de 1,84 m2) y una semivida terminal larga de 95 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En el análisis farmacocinético poblacional en 70 pacientes de 65 años y mayores (57 de 65 a 75 y 13 pacientes de más de 75 años), no se observó ningún efecto de la edad sobre la farmacocinética de cabazitaxel.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y efectividad de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años.

Insuficiencia hepática

Cabazitaxel se elimina principalmente vía metabolismo hepático.

En un estudio realizado en 43 pacientes con cáncer e insuficiencia hepática, la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤ 1,5 x LNS o AST >1,5 x LNS) o moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤3,0 x LNS) no mostró ninguna influencia en la farmacocinética de cabazitaxel. La dosis máxima tolerada (DMT) de cabazitaxel fue de 20 y 15 mg/m2, respectivamente.

En 3 pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 LNS), se observó una

disminución del 39% en el aclaramiento cuando se comparó con pacientes con insuficiencia hepática leve, evidenciando algún efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de cabazitaxel. No se ha establecido la DMT de cabazitaxel en pacientes con insuficiencia hepática grave.

De acuerdo a los datos de seguridad y tolerancia, la dosis de cabazitaxel se debe reducir en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver secciones 4.2, 4.4). Cabazitaxel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Cabazitaxel se excreta mínimamente a través de los riñones (el 2,3% de la dosis). El análisis farmacocinético poblacional realizado en 170 pacientes que incluía 14 pacientes con insuficiencia

renal moderada (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 30 a 50 ml/min.) y 59 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 50 a 80 ml/min.) demostró que la insuficiencia renal leve o moderada no tenía efectos significativos sobre la farmacocinética de cabazitaxel. Esto fue confirmado por un estudio comparativo farmacocinético en pacientes con

tumores sólidos con función renal normal (8 pacientes), insuficiencia renal moderada (8 pacientes) e insuficiencia renal grave (9 pacientes), que recibieron varios ciclos de cabazitaxel en perfusión única IV hasta 25 mg/m2.

Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero sí en perros tras una dosis única, administrada cada 5 días o semanalmente, a niveles de exposición por debajo de los niveles clínicos de exposición y con posible importancia para el uso clínico, fueron necrosis arteriolar/periarterolar en el hígado, hiperplasia del ducto biliar y/o necrosis hepatocelular (ver sección 4.2).

Las reacciones adversas no observadas en los estudios clínicos, pero sí en ratas durante los estudios de toxicidad a dosis repetidas a niveles de exposición por encima de los niveles clínicos de exposición y con posible relevancia para el uso clínico, fueron alteraciones oculares, caracterizadas por inflamación/degeneración subcapsular de las fibras del cristalino. Estos efectos fueron parcialmente reversibles a las 8 semanas.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con cabazitaxel.

Cabazitaxel no indujo mutaciones en el test de mutación reversa en bacterias (Ames). No fue clastogénico en un ensayo in vitro en linfocitos humanos (no indujo aberración cromosómica estructural, sino que aumentó el número de células poliploides) e indujo un aumento de micronúcleos en el ensayo in vivo en ratas. No obstante estos resultados de genotoxicidad son inherentes a la actividad farmacológica del compuesto (inhibición de la despolimerización de tubulina) y se han observado con medicamentos que muestran la misma actividad farmacológica.

Cabazitaxel no afectó a los rendimientos de apareamiento o a la fertilidad de las ratas macho tratadas. Sin embargo, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observó degeneración de la vesícula seminal y atrofia del túbulo seminífero en los testículos de las ratas, y se observó degeneración testicular (necrosis mínima de la célula epitelial en el epidídimo) en perros. Las exposiciones en animales fueron similares o menores que las observadas en humanos que recibieron dosis clínicamente relevantes de cabazitaxel.

Cabazitaxel indujo toxicidad embriofetal en ratas hembra tratadas intravenosamente, una vez al día, de los días 6 a 17 de gestación, asociada con toxicidad maternal y consistente en muertes fetales y disminución del peso medio fetal, asociado con retraso en la osificación del esqueleto. Las exposiciones en animales fueron menores que las observadas en humanos que recibieron dosis clínicamente relevantes de cabazitaxel. Cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria en ratas.

En ratas, cabazitaxel y sus metabolitos se excretan en leche materna, en una cantidad de hasta el 1,5%  de la dosis administrada en 24 horas.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

Los resultados de los estudios de evaluación del riesgo medioambiental indicaron que el uso de cabazitaxel no causa riesgo significativo para el entorno acuático (ver sección 6.6 para la eliminación del producto no utilizado).

Polisorbato 80

Etanol, anhidro

Macrogol

  Ácido cítrico

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección 6.6.

No deben utilizarse envases de perfusión de PVC o sets de perfusión de poliuretano para la preparación y administración de la solución para perfusión

Viales sin abrir

3 años.

Después de la primera apertura del vial

Viales multidosis: Se ha demostrado que la estabilidad química, física y microbiológica de la solución después de la primera aperturadel vial es de 28 días, por debajo de 25ºC.  Cabazitaxel Ever Pharma es apropiado para uso en multidosis.

Después de la dilución en la bolsa/frasco de perfusión

Se ha demostrado la estabilidad química, física de la solución para perfusión durante 48 horas, por debajo de 25ºC y durante 14 días si se mantiene refrigerada.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 horas, por debajo de 25ºC, a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

No requiere condiciones especiales de  conservación.

No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento después de la primera apertura del vial  y dilución, ver sección 6.3.

Un envase contiene un vial de concentrado para solución para perfusión:

La solución se presenta en un vial de vidrio transparente, cerrado con un tapón de goma de bromobutilo de color gris, sellado con una cápsula de aluminio y cubierto con un tapón flip-off de plástico .

Tamaños de envase:

1 x 4,5 ml (45 mg)

1 x 5 ml (50 mg)

1 x 6 ml (60 mg)

Los viales podrán o no estar incluidos en una funda protectora.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 

Cabazitaxel Ever Pharma 10 mg/ml concntrado para solución para pefusiónsólo debe ser preparado y administrado por personal entrenado en el manejo de agentes citotóxicos. Las personas embarazadas no deben manipular el producto. Como para cualquier otro agente antineoplásico, se debe actuar con precaución cuando se manejan y preparan soluciones de cabazitaxel, teniendo en cuenta el uso de dispositivos de seguridad, equipo de protección personal (por ej. guantes) y procedimientos de preparación. Si cabazitaxel, en cualquiera de las etapas de su preparación, entrara en contacto con la piel, lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si entrara en contacto con membranas mucosas, lavar inmediata y minuciosamente con agua.

Lea detenidamente TODA esta sección.

Cabazitaxel Ever Pharma 10 mg/ml concntrado para solución para pefusión requiere UNA dilución antes de la administración. Siga las instrucciones de preparación que se proporcionan a continuación.

Para preparar la solución para perfusión, el siguiente proceso de dilución debe realizarse de forma aséptica.

Para administrar la dosis prescrita, podría ser necesario más de un vial de concentrado.

Dilución para perfusión

Etapa 1:

Extraer de forma aséptica la cantidad requerida de concentrado (10 mg/ml de cabazitaxel), con una jeringa graduada provista de una aguja. Como ejemplo, una dosis de 45 mg de Cabazitaxel Ever Pharma requeriría 4,5 ml de concentrado.

Cabazitaxel Ever Pharma 10 mg/ml concentrado para solución para pefusión contiene un exceso de volumen. Este exceso asegura que haya un volumen extraíble de 4,5 ml, 5 ml ó 6 ml que contenga 10 mg/ml de cabazitaxel.

Etapa 2: 

Inyectar en un envase sin PVC estéril una solución de glucosa al 5% o una solución para perfusión de cloruro sódico

9 mg/ml (0,9%). La concentración de la solución para perfusión debe estar entre

0,10 mg/ml y 0,26 mg/ml.

Etapa 3:

Sacar la jeringa y mezclar el contenido de la bolsa o frasco de perfusión manualmente, mediante un movimiento de balanceo.

Etapa 4:

Al igual que todos los productos parenterales, la solución de perfusión resultante se debe inspeccionar visualmente antes de usarla. Como la solución de perfusión está sobresaturada, puede cristalizar con el tiempo. En este caso, no se debe utilizar la solución y se debe eliminar.

La solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. No obstante, el tiempo de conservación en uso puede ser más largo bajo las condiciones específicas mencionadas en la sección 6.3.

No deben utilizarse envases de perfusión de PVC o sets de perfusión de poliuretano para la preparación y administración de Cabazitaxel Ever Pharma.

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos que los mencionados.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

EVERValinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Austria

Enero 2021

Julio 2023