CARVYKTI 3,2 × 10e6 - 1 × 10e8 CELULAS DISPERSION PARA PERFUSION   

Descripcion general

CARVYKTI (ciltacabtagen autoleucel) es un producto basado en celulas autologas modificadas geneticamente, que contiene linfocitos T trasducidos ex vivo mediante un vectos lentiviral no replicativo que codifica un receptor antigienico quimerico (CAR) contra el antigeno de maduracion de los linfocitos B (BCMA), que comprende dos anticuerpos de dominio unico unidos a un dominio 4-IBB y un dominio de señalizacion CD3-zeta

Composicion cualitativa y cuantitativa

Cada bolsa de perfusion de CARVYKTI especifica para el paciente contiene ciltacabtagen autoleucel a una concentracion dependiente del lote de linfocitos T autologos modificados geneticamente que expresan un receptor antigenico quimerico anti-BCMA (celulas T CAR positivas viables ) (ver seccion 4.2). El medicamento se envasa en una bolsa de perfusion que contiene una dispersion celular para perfusion de 3,2 x 10 a 1,0 x 10 celulas  T CAR positivas viables suspendidos en una solucion de criopreservacion.

Una bolsa de perfusion contiene 30 ml o 70 ml de dispersion para perfusion

La composicion celular y el numero de celulas final depende del peso corporal del paciente y varian entre loter de pacientes individuales. Ademas de los linfocitos T, puede haber presentes celulas citotoxicas naturales (natural killer, NK por sus siglas en ingles)

La informacion cuantitativa del medicamento, incluida la concentracion total de las celulas viables, el volumen de dispersion y el numero total de linfocitos CAR positivos por bolsa y la dosis suministrada se indican en la hoja de informacion del lote que se incluye con el contenedor criogenico utilizado para el transporte de CARVYKTI

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada dosis de CARVYKTI contiene 0,00 ml de dimetilsulfoxido (DMSO) por ml y kanamicina residual (ver seccion 4.4)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccion 6.1.

Dispersion para perfusion

Una dispersion de incolora a blanca, con tonalidades de blanco, amarillo y rosado.

CARVYKTI esta indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma multiple en recaida y refractario que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteosoma y un anticuerpo anti-CD38 y han presentado progresi6n de la enfermedad al ultimo tratamiento.

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la seccion 6.1.

Hay que tener en cuenta las contraindicaciones de la quimioterapia de linfodeplecion y el tratannento de soporte

Trazabilidad

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad para medicamentos de terapias celulares avanzadas.

Para garantizar la trazabilidad, tanto el nombre del medicamento como el numero de lote y el nombre del paciente tratado se deben conservar durante un plazo de 30 afios despues de la fecha de caducidad del medicamento.

General

Uso autologo

CARVYKTI esta destinado para un imico uso autologo y bajo ninguna circunstancia se debe administrar a otros pacientes. CARVYKTI no se debe perfundir si la informacion de las etiquetas del producto y de la hoja de informacion del lote no coincide con la identidad del paciente.

Evaluacion clinica previa a la perfusi6n de CARVYKTI

La perfusion de CARVYKTI se debe retrasar si el paciente presenta alguna de las siguientes situaciones:

•  Infeccion activa clinicamente significativa o trastornos inflamatorios,

•  toxicidades no hematological de grado > 3 a causa del regimen de linfodeplecion con

ciclofosfamida y fludarabina, excepto nauseas, vomitos, diarrea o estreliimiento de grado 3. La perfusion de CARVYKTI se debe retrasar hasta que estos acontecimientos se resuelvan a grado < 1,

•  enfermedad de injerto contra huesped activa.

Los pacientes con historia previa o patologias activas significativas del sistema nervioso central (SNC) o una funcion renal, hepatica, pulmonar o cardiaca inadecuada probablemente sean mas vulnerables a las consecuencias de las reacciones adversas que se describen a continuacion y que precisen atencion especial. No hay experiencia del uso de CARVYKTI en pacientes con afectacion del SNC por mieloma u otras patologias del SNC preexistentes y clinicamente relevantes. Se desconoce la eficacia/seguridad de CARVYKTI en pacientes previamente expuestos a otros tratamientos dirigidos contra el BCMA.

La evidencia disponible sobre la eficacia/seguridad de CARVYKTI en pacientes retratados es limitada.

Monitorizacion despues de la perfusion

Se debe monitorizar a los pacientes diariamente durante 14 dias despues de la perfusion de CARVYKTI en un centro cualificado y luego peri6dicamente durante otras 2 semanas adicionales despues de la perfusi6n de CARVYKTI para detectar signos y sintomas de SLC, acontecimientos neurologicos y otras toxicidades (ver seccion 4.4).

Se debe advertir a los pacientes que deben permanecer cerca de un centro cualificado durante al menos 4 semanas despues de la perfusion.

Sindrome de liberacion de citocinas

Despues de la perfusi6n de CARVYKTI se puede producir un sindrome de liberacion de citocinas (SLC), que incluye reacciones mortales o potencialmente mortales.

Casi todos los pacientes presentaron un SLC despues de la perfusion de CARVYKTI, siendo la mayoria de grado 1 o de grado 2 (ver seccion 4.8). La mediana de tiempo desde la perfusion de CARVYKTI (dia 1) hasta el inicio del SLC fue de 7 dias (intervalo: 1 a 12 dias). Aproximadamente el 90 % de los pacientes experimentaron la apariciOn de SLC despues del dia 3 tras recibir la perfusion de CARVYKTI.

En casi todos los casos, la duracion del SLC fue de 1 a 15 dias (mediana de duracion, 4 dias). El noventa por ciento de los pacientes tuvo una duracion del SLC de < 7 dias.

Los signos y sintomas clinicos del SLC pueden incluir, entre otros, fiebre (con o sin tiritona), escalofrios, hipotension, hipoxia y enzimas hepaticas aumentadas. Las complicaciones potencialmente

mortales del SLC pueden incluir disfuncion cardiaca, toxicidad neurologica y linfohistiocitosis hemofagocitica (HLH, por sus siglas en ingles). Los pacientes que desarrollan HLH pueden teller un mayor riesgo de desarrollar hemorragia grave. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos o sintomas de estos acontecimientos, fiebre incluida. Los factores de riesgo del SLC grave incluyen una carga tumoral elevada antes de la perfusion, infeccion activa y fiebre de inicio precoz o fiebre persistente despues de 24 horas de tratamiento sintomatico.

La perfusion de CARVYKTI se debe retrasar si el paciente muestra reacciones adversas graves no resueltas a causa del regimen de linfodeplecion previo o de la terapia puente (incluidas toxicidad cardiaca y toxicidad pulmonar), progresion rapida de la enfermedad e infeccion activa clinicamente significativa (ver seccion 4.2). Se debe proporcionar un tratamiento profilactico y terapeutico adecuado para las infecciones y garantizar la resolucion completa de cualquier infecci6n activa antes de realizar la perfusion de CARVYKTI. Las infecciones tambien se pueden producir al mismo tiempo que el SLC y pueden aumentar el riesgo de un acontecimiento mortal.

Antes de la perfusi6n se debe garantizar la disponibilidad de al menos una dosis de tocilizumab para usarla en caso de SLC. El centro cualificado debe poder acceder a otra dosis adicional de tocilizumab en las 8 horas posteriores a la dosis anterior. En el caso excepcional de que no hubiera tocilizumab debido a un desabastecimiento que apareciera en el listado de desabastecimientos de la Agencia Europea de Medicamentos, el centro de tratamiento debe tener acceso a medidas alternativas
adecuadas para el tratamiento del SLC en lugar de tocilizumab. Se debe supervisar a los pacientes a diario para detectar signos y sintomas de SLC durante 14 dias despues de la perfusion de CARVYKTI en un centro cualificado y despues periodicamente durante otras dos semanas adicionales despues de la perfusion de CARVYKTI.

Se debe aconsejar a los pacientes que soliciten atencion medica de inmediato si en algnn momento presentan signos o sintomas de SLC. Al primer signo de SLC, se debe evaluar inmediatamente al paciente para ver si necesita hospitalizacion y tratamiento de soporte, se debe instaurar tocilizumab o tocilizumab y corticoides tal y como se indica en la tabla 1 mas abajo.

Se debe considerar la evaluacion de HLH en pacientes con SLC grave o que no respondan al tratamiento. En el caso de los pacientes con una carga tumoral elevada antes de la perfusion, fiebre de inicio precoz o fiebre persistente despues de 24 horas, se debe considerar el uso temprano de tocilizumab. El uso de factores de crecimiento mieloide, en particular el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos (GM-CSF), se debe evitar durante el SLC. Considere la posibilidad de reducir la carga de la enfermedad basal con un tratamiento puente antes de la perfusion con CARVYKTI en pacientes con una carga tumoral elevada (ver seccion 4.2).

Manejo del sindrome de liberacion de citocinas asociado a CARVYKTI

Si se sospecha de SLC, manejelo de acuerdo con las recomendaciones de la tabla 1. El tratamiento de soporte para el SLC (incluidos, entre otros, farmacos antipireticos, sueroterapia intravenosa, vasopresores, oxigeno complementario, etc.) se debe administrar como corresponda. Se deben tener en cuenta las pruebas analiticas para monitorizar la coagulacion intravascular diseminada, los parametros hematologicos y la funci6n pulmonar, cardiaca, renal y hepatica. Se pueden considerar otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra citocinas (por ejemplo, anti-IL1 y/o anti-TNFa), o el tratamiento dirigido a la reduccion y a la eliminacion de los linfocitos CAR-T, en pacientes que presentan SLC en un grado elevado y HLH que sigan siendo graves o potencialmente mortales despues de la administraci6n previa de tocilizumab y corticoides.

Si se sospecha de toxicidad neurologica concurrente durante el SLC, administrar:

•  Corticoides segnn la intervencion mas agresiva basada en los grados de la toxicidad del SLC y neurologica de las tablas 1 y 2,

•  Tocilizumab segim el grado del SLC de la tabla 1,

•  Medicacion anticonvulsiva segnn la toxicidad neurologica de la tabla 2.

Tabla1: Guia para la clasificacion y el manejo del SLC

1.                 Basado en el sistema de clasificacion ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019), modificado para incluir toxicidad organica.
2.                Consulte la ficha tecnica de tocilizumab para mas detalles. Considere medidas alternativas (ver sections 4.2 y 4.4).
3.                 Atribuido al SLC. Es posible que no siempre haya fiebre al mismo tiempo que hipotension o hipoxia, ya que puede estar enmascarada por interventions como los antipireticos o tratamiento con anticitocinas (p. ej.,tocilizumab o esteroides). La ausencia de fiebre no debe afectar a la decision que se tome para el manejo del SLC. En este caso, el manejo del SLC se debe realizar en funcion de la hipotension y/o la hipoxia y del sintoma mas grave que no sea atribuible a ninguna otra causa.
4.                Se puede considerar la administration de anticuerpos monoclonales dirigidos frente a citocinas (por ejemplo, anti-IL1 como anakinra) para el SLC que no responde al tratamiento, en base a la practica clinica del centro. La canula nasal de bajo flujo es de < 6 1/min; la canula nasal de alto flujo es de > 6 1/min.
5.                 Continuar administrando corticoides hasta que el acontecimiento sea de grado 1 o menos; reducir gradualmente los esteroides si la exposition total a corticoides es superior a 3 dias.

Toxicidades neurologicas

Con frecuencia se producen toxicidades neurologicas despues del tratamiento con CARVYKTI que pueden ser mortales o potencialmente mortales (ver secci6n 4.8). Las toxicidades neurologicas incluyeron ICANS, toxicidad motora y neurocognitiva con signos y sintomas de parkinsonismo, sindrome de Guillain-Barre, neuropatias perifericas y paralisis de los pares craneales. Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y sintomas de estas toxicidades neurologicas y sobre la naturaleza tardia en la aparicion de algunas de estas toxicidades. Se debe recomendar a los pacientes que busquen atencion media inmediata para una evaluation y manejo adicionales si se presentan signos o sintomas de alguna de estas toxicidades neurologicas en cualquier momento.

Sindrome de neurotoxicidad asociada a celulas inmunoefectoras (ICANS)

Los pacientes que reciben CARVYKTI pueden presentar ICANS mortal o potencialmente mortal despues del tratamiento con CARVYKTI, incluyendo antes de la aparicion del SLC, a la vez que el SLC, despues de solucionarse el SLC, o en ausencia de SLC. Los sintomas incluyeron afasia, habla enlentecida, disgrafia, encefalopatia, disminucion del nivel de consciencia y estado confusional.

Se deberia considerar la reduction de la carga de enfermedad inicial con un tratamiento puente antes de la perfusi6n con CARVYKTI en pacientes con una carga tumoral elevada, que podria mitigar el riesgo de desarrollar toxicidad neurologica (ver seccion 4.8). Durante cuatro semanas despues de la perfusion, se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos o sintomas de ICANS. Al primer signo de ICANS, es necesario evaluar al paciente de inmediato para valorar su hospitalization y el tratamiento de soporte, como se indica en la tabla 2 a continuation. La detection temprana y un tratamiento agresivo del SLC o del ICANS pueden ser importantes para prevenir que la toxicidad

neurologica se produzca o empeore. Siga supervisando a los pacientes para detectar signos y sintomas de toxicidad neurologica despues de la recuperacion del SLC y/o del ICANS.

Manejo de la toxicidad neurologica asociada con CARVYKTI

Al primer signo de toxicidad neurologica, incluido el ICANS, se debe considerar la evaluacion neurologica. Se deben descartar otras causas de los sintomas neurologicos. Proporcione cuidados intensivos y tratamiento de soporte para las toxicidades neurologicas graves o potencialmente mortales.

Si se sospecha de SLC concurrente durante el acontecimiento de la toxicidad neurologica, administrar:

•  Corticoides segfin la intervencion mas agresiva basada en los grados de la toxicidad de SLC y neurologica de las tablas 1 y 2,

•  Tocilizumab segfin el grado de SLC de la tabla 1,

•  Medicacion anticonvulsiva segiin la toxicidad neurolOgica de la tabla 2.

Tabla 2: Guia para manejo de ICANS

EEG= Electroncefalograma; ICE= Encefalopatia asociada a celulas inmunoefectoras

Nota: El grado y el manejo del ICANS estan determinados por el acontecimiento mas grave (puntuacion ICE, nivel de consciencia, convulsiones, hallazgos motores, elevacion de la PIC/edema cerebral), no atribuible a ninguna otra causa

1.   Criterios de la ASTCT 2019 para la clasificacion de la toxicidad neurologica (lee et. Al 2019)
2.   Si el paciente se puede despertar y se le puede realizar la evaluacion de la encefalopatia asociada a celulas inminoefectoras (ICE), evaluar como se indica a continuacion en la tabla 3
3.   Todas las referencias a la administracion de dexametasona son dexametasona o equivalente
4.   La hemorragia intracraneal con o sin edema asociado no se considera una caracteristica de neurotoxicidad y se excluye de la clasificacion de ICANS. Se puede clasificar segun CTCAE v5.0
5. Los temblores y las mioclonias asociados a los tratamientos con celulas inmunoefectoras se pueden clasificar segun CTCAE v5.0, pero no influyen en la clasificacion ICANS

Tabla 3:  Evaluacion de la encefalopatia asociada a celulas inmunoefectoras (ICE)

•                Puntuacion de la herramienta ICE:
•                Puntuacion 10: sin deterioro
•                Puntuacion 7-9: ICANS de grado 1
•                Puntuacion 3-6: ICANS de grado 2
•                Puntuacion 0-2: ICANS de grado 3
•                Puntuacion 0: el paciente no se puede despertar y no se le puede realizar una evaluacion ICE: ICANS de grado 4

Toxicidad motora y neurocognitiva con signos y sintomas de parkinsonismo

En los ensayos con CARVYKTI se ha notificado toxicidad neurologica motora y neurocognitiva con signos y sintomas de parkinsonismo. Se observo un grupo de sintomas con un inicio variable, que abarcaba mas de un dominio de sintomas, incluyendo el movimiento (p. ej., micrografia, temblor, bradicinesia, rigidez, postura encorvada, marcha arrastrando los pies), cognitivos (p. ej., perdida de memoria, alteracion de la atencion, confusion) y cambios de personalidad (p. ej., expresion facial disminuida, afecto plano, facies parkinsoniania, apatia), a menudo con un inicio sutil (p. ej., micrografia, afecto plano), que en algunos pacientes progreso hasta la incapacidad para trabajar o cuidar de si mismos. Todos estos pacientes presentaban una combinacion de dos o mas factores, tales como una elevada carga tumoral al inicio (celulas plasmaticas de medula ()sea > 80 % o componente monoclonal serico > 5 g/dl o cadena ligera libre en suero > 5.000 mg/1), SLC de grado 2 o superior previo, ICANS previo y alta expansion y persistencia de celulas CAR-T. El tratamiento con levodopa/carbidopa (n = 2), no result() eficaz para mejorar la sintomatologia de estos pacientes.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y sintomas de parkinsonismo cuyo inicio se puede retrasar y manejarse con medidas de soporte.

Sindrome de Guillain-Barre

Despues del tratamiento con CARVYKTI se ha notificado sindrome de Guillain-Barre (SGB). Los sintomas notificados incluyen aquellos compatibles con la variante Miller-Fisher de SGB, debilidad motora, alteraciones del habla y polirradiculoneuritis (ver seccion 4.8).

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar SGB. Se debe evaluar a los pacientes que presenten neuropatia periferica para detectar SGB. En funcion de la gravedad de la toxicidad, se debe considerar el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) y el escalado a plasmaferesis.

Neuropada periferica

En los ensayos de CARVYKTI se ha notificado la aparicion de neuropatia periferica, incluyendo neuropatia sensitiva, motora o sensitivomotora.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y sintomas de neuropatias perifericas. En funcion de la gravedad y la progresion de los signos y sintomas, se debe considerar el manejo con corticoides sistemicos de corta duracion.

Paredisis de los pares craneales

En los ensayos con CARVYKTI se ha notificado la aparicion de paralisis de los pares craneales 7°, 3°, 5° y 6°, algunas de las cuales fueron bilaterales, el empeoramiento de la paralisis del par craneal despues de la mejoria y la aparicion de neuropatia periferica en pacientes con paralisis de los pares craneales.

Se deben vigilar a los pacientes para detectar signos y sintomas de paralisis de los pares craneales. En funcion de la gravedad y la progresion de los signos y sintomas, se puede considerar el manejo con corticoides sistemicos de corta duracion.

Citopenias prolongadas y recurrentes

Los pacientes pueden presentar citopenias durante varias semanas despues de la quimioterapia de linfodeplecion y de la perfusion de CARVYKTI y se deben manejar de acuerdo con las guias locales. En el estudio MMY2001, casi todos los pacientes presentaron una o mas reacciones adversas citopenicas de grado 3 o 4. La mediana de tiempo desde la perfusion a la primera aparicion de la citopenia de grado 3 6 4 para la mayoria de los pacientes fue de menos de dos semanas y la mayoria de ellos se recuperaron a grado 2 o menos para el dia 30 (ver seccion 4.8).

Se deben supervisar los recuentos celulares sanguineos antes y despues de la perfusion de CARVYKTI. Para la trombocitopenia, se debe considerar el tratamiento de soporte con transfusiones. La neutropenia prolongada se ha asociado con un mayor riesgo de infeccion. Los factores de
crecimiento mieloide, en particular GM-CSF, pueden empeorar los sintomas del SLC y no se recomiendan durante las primeras 3 semanas despues de administrar CARVYKTI o hasta que el SLC se haya resuelto.

Infecciones graves y neutropenia febril

Despues de la perfusion de CARVYKTI se produjeron infecciones graves, incluidas infecciones potencialmente mortales o mortales (ver seccion 4.8).

Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos y sintomas de infecci6n antes y durante el tratamiento con CARVYKTI y se les debe tratar adecuadamente. Se deben administrar antibioticos profilacticos de acuerdo con las guias locales. Se sabe que las infecciones complican el curso y el manejo del SLC concomitante. Los pacientes con una infecci6n activa clinicamente significativa no deben iniciar el tratamiento con CARVYKTI hasta que la infeccion este controlada.

En caso de neutropenia febril, se debe evaluar la infeccion y tratarla adecuadamente con antibioticos de amplio espectro, liquidos y otros tratamientos de soporte, como este medicamente indicado.

Los pacientes tratados con CARVYKTI pueden tener un riesgo mayor de presentar infecciones graves/mortales por COVID-19. Se debe recordar a los pacientes la importancia de las medidas de prevencion.

Reactivacion viral

En pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra los linfocitos B se puede producir una reactivacion del VHB, que en algunos casos produce hepatitis fulminante, insuficiencia hepatica y la muerte.

Actualmente no hay experiencia en la fabricacion de CARVYKTI para pacientes que dan positivo para el VIH, el VHB activo o el VHC activo. La deteccion de VHB, VHC y VIE y otros agentes infecciosos se debe realizar antes de obtener las celulas para la fabricacion (ver seccion 4.2).

Hipogammaglobulinemia

En pacientes a los que se administra CARVYKTI se puede producir hipogammaglobulinemia.

Los niveles de inmunoglobulina se deben monitorizar despues del tratamiento con CARVYKTI; se debe administrar IgIV para niveles de IgG < 400 mg/d1. Manejar de acuerdo con las guias estandares, incluyendo la profilaxis con antibioticos o antivirales y la vigilancia de infecci6n.

Neoplasias secundarias

Los pacientes tratados con CARVYKTI pueden desarrollar neoplasias malignas secundarias.Se ha notificado un caso de linfoma de celulas T-CAR positivas en un estudio en curso. Se debe vigilar al paciente de por vida para detectar neoplasias malignas secundarias. En caso de que se produzca una neoplasia maligna secundaria, se debe poner en contacto con la empresa para obtener instrucciones sobre la obtencion de muestras del paciente para analizar.

Interferencia con las pruebas virologicas

Debido a los limitados y cortos tramos de informacion genetica identica entre el vector lentiviral utilizado para crear CARVYKTI y el VIH, algunas tecnicas de amplificacion de acidos nucleicos del VIH (TARN) pueden dar un resultado falso positivo.

Donacion de sangre, organs, tejidos y celulas

Los pacientes tratados con CARVYKTI no deben donar sangre, organs, tejidos ni celulas para trasplantes. Esta informacion se indica en la Tarjeta de Informacion para el Paciente que se debe entregar a este.

Hipersensibilidad

La perfusion de CARVYKTI puede producir reacciones alergicas. Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, a causa del dimetilsulfoxido (DMSO) o la kanamicina residual presente en CARVYKTI. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes durante 2 horas tras la perfusion para detectar signos y sintomas de una reaccion grave. Se debe tratar rapidamente y manejar a los pacientes de manera adecuada en funcion de la gravedad de la reaccion de hipersensibilidad.

Seguimiento a largo plazo

Los pacientes se deben inscribir en un registro y someterse a seguimiento para comprender mejor la seguridad y eficacia a largo plazo de CARVYKTI.

No se han realizado estudios de interacciones farmacocineticas o farmacodinamicas con CARVYKTI.

La administracion conjunta de farmacos que se sabe que inhiben la funcion de los linfocitos T no se ha estudiado formalmente. La administracion conjunta de farmacos que se sabe que estimulan la funcion de los linfocitos T no se ha investigado y los efectos son desconocidos.

Algunos pacientes en los ensayos clinicos con CARVYKTI necesitaron tocilizumab, corticoides y anakinra para tratar el SLC. CARVYKTI sigue expandiendose y persiste despues de la administracion de tocilizumab. Los pacientes tratados con tocilizumab (n = 68) tuvieron una C.a. y un AUC0_28d de CARVYKTI un 81 % y un 72 % superiores, respectivamente, en comparacion con los pacientes (n = 29) que no recibieron tocilizumab. Los pacientes que recibieron corticoides (n = 28) tuvieron una Cmax y un AUCo-nd un 75 % y un 112 % superiores, respectivamente, en comparacion con los pacientes que no recibieron corticoides (n = 69). Ademas, los pacientes que recibieron anakinra (n = 20) tuvieron una Cina.„ y un AUC0_28d un 41 % y un 72 % superiores, respectivamente, en comparacion con los pacientes que no recibieron anakinra (n = 77).

Vacunas con virus vivos

No se ha estudiado la seguridad de la inmunizacion con vacunas de virus vivos durante o despues del tratamiento con CARVYKTI. Como medida preventiva, no se recomienda la vacunacion con vacunas de virus vivos durante al menos 6 semanas antes del inicio de la quimioterapia de linfodeplecion, durante el tratamiento con CARVYKTI y hasta la recuperaci6n inmune despues del tratamiento con CARVYKTI.

Mujeres en edad fertil/anticoncepcion en varones y mujeres

Antes de iniciar el tratamiento con CARVYKTI se debe verificar el estado de embarazo en las mujeres en edad fertil.

No hay suficientes datos de exposici6n para recomendar la duraci6n de la anticoncepcion despues del tratamiento con CARVYKTI.

En los ensayos clinicos, se recomendo a las mujeres en edad feral que utilizaran un metodo anticonceptivo altamente eficaz, y a los varones con parejas en edad fedi' o que estaban embarazadas se les pidio que usaran un metodo anticonceptivo de barrera hasta un alio despues de que el paciente recibiera CARVYKTI.

Consulte la ficha tecnica de la quimioterapia de linfodeplecion para saber si es necesaria la anticoncepci6n en los pacientes que la reciben.

Embarazo

No hay datos disponibles sobre el use de CARVYKTI en mujeres embarazadas. No se han realizado con CARVYKTI estudios de toxicidad para la reproducci6n y el desarrollo en animales. No se conoce si CARVYKTI puede pasar al feto y causar toxicidad fetal.

Asi pues, CARVYKTI no se recomienda en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fertil que no utilicen metodos anticonceptivos. Se debe advertir a las mujeres embarazadas que puede haber riesgos para el feto. El embarazo despues del tratamiento con CARVYKTI se debe comentar con el medico responsable.

Las mujeres embarazadas que han recibido CARVYKTI pueden tener hipogammaglobulinemia. En los recien nacidos de madres tratadas con CARVYKTI se debe considerar la evaluacion de los niveles de inmunoglobulinas.

Lactancia

Se desconoce si CARVYKTI se excreta en la leche materna. Es necesario advertir a las mujeres que estan amamantando acerca del posible riesgo para el lactante.

Despues de la administracion de CARVYKTI, la decisi6n de amamantar se debe comentar con el medico responsable.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de CARVYKTI en la fertilidad. Los efectos de CARVYKTI sobre la fertilidad en ambos sexos no se han evaluado en los estudios con animales (ver seccion 5.3).

La influencia de CARVYKTI sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es importante. Debido a la posibilidad de acontecimientos neurologicos, los pacientes que reciben CARVYKTI corren el riesgo de sufrir alteracion o disminucion de la consciencia o coordinacion en las 8 semanas posteriores a la perfusi6n de CARVYKTI (ver secci6n 4.4). Se debe advertir a los pacientes que se abstengan de conducir y participar en tareas o actividades peligrosas, como manejar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante este periodo inicial, y en el caso de una nueva aparicion de cualquier sintoma neurologico.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de CARVYKTI se evaluo en 187 pacientes adultos con mieloma multiple a los que se perfundio CARVYKTI en dos ensayos clinicos abiertos: estudio MMY2001 (N = 106), que incluyo pacientes de la cohorte principal de la fase lb/2 (Estados Unidos; n = 97) y una cohorte adicional (Japon; n = 9), y el estudio MMY2003 (n = 81).

Las reacciones adversas Inas frecuentes de CARVYKTI (> 20 %) fueron neutropenia (94 %), SLC (89 %), pirexia (89 %), trombocitopenia (74 %), anemia (73 %), leucopenia (55 %), linfopenia (46 %), dolor musculoesqueletico (44 %), hipotension (42 %), fatiga (41 %), aumento de transaminasas (37 %), infecci6n del tracto respiratorio superior (35 %), diarrea (30 %), hipocalcemia (27 %), nauseas (27 %), cefalea (26 %), tos (26 %), hipofosfatemia (25 %), encefalopatia (23 %), edema (23 %), taquicardia (22 %), escalofrios (22 %), disminuci6n del apetito (21 %) e hipopotasemia (20 %).

Se produjeron reacciones adversas graves en e145 % de los pacientes; las reacciones adversas graves notificadas en 2 2 % de los pacientes fueron SLC (17 %), sepsis (6 %), ICANS (5 %), encefalopatia (5 %), neutropenia (5 %), neumonia (4 %), neutropenia febril (4 %), infecci6n bacteriana (3 %), infecci6n respiratoria de vias altas (3 %), HLH (3 %), trombocitopenia (3 %), paralisis de los pares craneales (3 %), insuficiencia renal (3 %), leucopenia (2 %), disfuncion motora (2 %), neuropatia periferica (2 %), neurotoxicidad (2 %), arritmias cardiacas (2 %), disnea (2 %), hipoxia (2 %).

Las reacciones adversas no hematologicas de grado > 3 mas frecuentes (> 5 %) fueron aumento de transaminasas (16 %), aumento de gamma-glutamiltransferasa (8 %), hipotension (7 %), hipofosfatemia (7 %), neumonia (7 %), sepsis (7 %), pirexia (6 %), fatiga (6 %), encefalopatia (5 %), disfuncion motora (5 %), hipocalcemia (5 %) e hipoxia (5 %).

Las anomalias hematologicas de grado > 3 Inas frecuentes (> 20 %) fueron neutropenia (93 %), anemia (57 %), leucopenia (54 %), trombocitopenia (51 %) y linfopenia (44 %).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 4 se resumen las reacciones adversas que se produjeron en los pacientes a los que se administro CARVYKTI.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, dentro de cada clasificacion por organs y sistemas. Dentro de cada grupo de frecuencia, cuando sea relevante, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente mediante la siguiente convencion: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a< 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a< 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 4:    Reaccion adversa en pacientes con mieloma multiple tratados con CARVYKTI (N= 187)

Las reacciones adversas se notifican utilizando la version 24.1 de MedDRA

#  Incluye desenlace(s) mortal(s)

*  Basado en termino agrupado

1.                       La sepsis incluye bacteriemia, sepsis bacteruaba, bacteriemia entericicuca, bacteriemia por pseudomonas, sepsis, shock septico, bacteriemia estafilococica y sepsis estreptococica
2.                       La Coagulopatia incluye tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, coagulopatia, coagulacion intravascular doseminada, aumento del dimero D de fibrina, aumento del ratio internacional normalizado, nivel de protrombina aumentado y tiempo de protrombina prolongado
3.                       El delirio incluye agitacion, delirio, estado de anumo euforico, alucinacion. Irritabilidad e inquietud
4.                       Los cambios de personalidad incluyen apatia, afecti plano, indiferencia, cambio en la personalidad y expresion facial reducida.
5.                       La encefalopatia incluye amnesia, bradifrenia, trastorno cofnitivo, estado confusional, nivel de consciencia disminuido, alteracion de la atencion, encefalopatia, hipersomnia, letargia, deterioro de la memoria.
6.                       La disfuncion motora incluye agrafia, bradicinesia, rigidez en rueda dentada, disgrafia, ptosis palpebral, micrografia, disfuncion motora, rigidez muscular, espasmos musculares, tension muscular, debelidad muscular, mioclonos, parkinsonimo, postira anormal y estereotipia
7.                       La neuropatia periferica incluye hipoestesia, neuralgia, parestesia, parestesia de la oreja, neuropatia motora periferica, neuropatia sensitivomotora periferica, neuropatia sensitiva periferica, polineuropatia y perdida sensorial.
8.                       La afasia incluye afasia, disartria, habla enlentecida y trastorno del habla.
9.                       La paralisis de los pares craneales incluyen la paralisis de Bell, la paralisis de par craneal, alteracion del nervio facial, la paralisis facial, la paresia facial y la paralisis del VI par
10.                   La paresia incluye hemiparesia, paresia y paralisis del nervio peroneo
11.                   La ataxia incluye ataxia, trastorno del equilibrio y alteracion de la marcha
12.                   Las arritmias cardiacas incluyen fibrilacion auricular, aleteo auricular, taquicardia supraventicular, extrasistoles ventriculares y taquicardia ventricular
13.                   La hemorragia incluye hemorragia conjuntival, epistaxis, hemoptisis, hemorragia postintervencion, hemorragia pulmonar. Hemorragia retiniana y hemorragia subaracnoidea
14.                   La disnea incluye insuficiencia respiratoria aguda, disnea de esfuerzo, insuficiencia respiratoria y sibilancias.
15.                   La insuficiencia renal incluye lesion renal aguda, creatinina en sangre elevada y enfermedad renal cronica.
16.                   El edema incluye edema facial, retencion de liquidos, edema generalizado, hipervolemia, hinchazon de las articulaciones, edema localizado, edema , edema periferico, edema del paladar, edema periobitario, hinchazon periferica, congestion pulmonar, edema pulmonar y edema escrotal

Descripcion de reacciones adversas seleccionadas

Sindrome de liberaciOn de citocinas

En el 89 % de los pacientes (n = 166) se comunico SLC; el 84 % (n = 157) de los pacientes tuvieron episodios de SLC que fueron de grado 1 o grado 2, el 4 % (n = 8) de los pacientes tuvieron episodios de SLC grado 3 o grado 4 y < 1 % (n = 1) de los pacientes tuvieron un episodio de SLC de grado 5. El 98 % de los pacientes (n = 163) se recupero del SLC.

La duracion del SLC fue de < 15 dias para todos los pacientes excepto uno, que tuvo una duracion del SLC de 97 dias, complicado por un HLH secundario con posterior desenlace mortal. Los signs o sintomas mas frecuentes (> 10 %) asociados con el SLC incluyeron pirexia (86 %), hipotensi6n (35 %), aspartato aminotransferasa (AST) elevada (18 %) y alanina aminotransferasa (ALT) elevada (13 %). Ver secci6n 4.4 para obtener orientacion sobre la monitorizaci6n y el manejo.

Toxicidades neurologicas

Se produjo toxicidad neurologica en el 23 % de los pacientes (n = 42); el 7 % (n = 14) de los pacientes tuvieron toxicidad neurologica grado 3 o grado 4 y el 2 % (n = 3) de los pacientes tuvieron toxicidad neurologica de grado 5 (uno debido a ICANS, uno debido a la toxicidad neurologica con
parkinsonismo en curso y uno debido a encefalopatia). Ademas, seis pacientes tuvieron desenlaces mortales con toxicidad neurologica en curso en el momento de la muerte; cinco muertes se debieron a infeccion, incluyendo dos muertes en pacientes con signos y sintomas en curso de parkinsonismo, como se analiza a continuacion, y una muerte se debio a una insuficiencia respiratoria. Ver seccion 4.4 para conocer las guias de monitorizaci6n y manejo.

Sindrome de neurotoxicidad asociada a celulas inmunoefectoras (ICANS)

En los estudios agrupados (n = 187), se produjo ICANS en el 16 % de los pacientes (n = 29) con un 3 % (n = 5) presentando ICANS de grado 3 o 4 y < 1 % (n = 1) ICANS de grado 5. Los sintomas incluyeron afasia, habla lenta, disgrafia, encefalopatia, nivel de consciencia disminuido y estado confusional. La mediana de tiempo desde la perfusion de CARVYKTI hasta la primera aparicion de ICANS fue de 8 dias (intervalo: 2 a 13 dias, excepto 1 paciente con aparicion a los 26 dias) y la mediana de duracion fue de 4 dias (intervalo: 1 a 29 dias, excepto 1 paciente que tuvo un desenlace mortal posterior a los 40 dias).

Toxicidad motora y neurocognitiva con signos y sintomas de parkinsonismo

De los 42 pacientes en los estudios agrupados (n = 187) que experimentaron alguna neurotoxicidad, seis pacientes varones experimentaron toxicidad neurologica con varios signos y sintomas de parkinsonismo distinto del ICANS. Los grados maximos de toxicidad del parkinsonismo fueron: grado 2 (n = 1), grado 3 (n = 5). La mediana de aparicion del parkinsonismo fue de 32,5 dias
(intervalo: 14 a 108 dias) desde la perfusion de CARVYKTI. Un paciente (grado 3) fallecio por toxicidad neurologica con parkinsonismo en curso 247 dias despues de la administracion de CARVYKTI, y dos pacientes (grado 2 y grado 3) con parkinsonismo en curso fallecieron a causa de infeccion 162 y 119 dias despues de la administracion de CARVYKTI. En los 3 pacientes restantes (grado 3), los sintomas de parkinsonismo continuaron hasta 530 dias despues de la administracion de CARVYKTI. Todos los 6 pacientes tenian antecedentes de SLC previo (n = 4 grado 2; n = 1 grado 3; n = 1 grado 4), mientras que 4 de los 6 pacientes tenian ICANS previo (n = 4 grado 1).

Sindrome de Guillain-Barre

En los estudios agrupados (n = 187), se notifico un paciente que desarrollo SGB despues del

tratamiento con CARVYKTI. Aunque los sintomas de SGB mejoraron despues de recibir tratamiento con esteroides e IgIV, el paciente murio 139 dias despues de la administracion de CARVYKTI debido a una encefalopatia posterior a una gastroenteritis con sintomas de SGB en curso.

Neuropatia periferica

En los estudios agrupados (n = 187), 12 pacientes desarrollaron neuropatia periferica, que se presento como neuropatia sensitiva, motora o sensitivomotora. La mediana de tiempo de aparicion de los sintomas fue de 62 dias (intervalo: 4 a 315 dias), la mediana de duracion de las neuropatias perifericas fue de 139 dias (intervalo: 2 a 465 dias), incluyendo los pacientes con neuropatia en curso. De estos

12 pacientes, 4 experimentaron neuropatia periferica de grado 3 o 4 (que se resolvio en 2 pacientes, ya sea sin tratamiento notificado o despues de una intervencion incluyendo duloxetina, metamizol, prednisona y pregabalina, y que continuo en los otros 2 pacientes, incluyendo un paciente que habia mejorado despues del tratamiento con dexametasona); de los 8 restantes con neuropatia periferica
< grado 2, esta se resolvio sin tratamiento notificado en 2 pacientes y despues del tratamiento con duloxetina en 1 paciente y continuo en los otros 5 pacientes.

Paralisis de los pares craneales

En los estudios agrupados (n = 187), 10 pacientes experimentaron paralisis de los pares craneales. La mediana de tiempo hasta la aparici6n fue de 24 dias (intervalo: 20 a 101 dias) despues de la perfusi6n de CARVYKTI y la mediana de tiempo hasta la resolucion fue de 51 dias (intervalo: 1 a 128 dias) despues de la aparicion de los sintomas.

Citopenias prolongadas y recurrentes

Las citopenias de grado 3 o 4 en el dia 1 despues de la administracion que no se resolvieron a grado 2 o menor el dia 30 despues de la perfusion de CARVYKTI, incluyeron trombocitopenia (36 %), neutropenia (31 %) y linfopenia (21 %). El dia 60 despues de la administracion de CARVYKTI, el

28 %, el 17 % y e13 % de los pacientes presentaron linfopenia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 o 4, respectivamente, despues de la recuperacion inicial de su citopenia de grado 3 o 4.

En la tabla 5 se enumeran las incidencias de citopenias de grado 3 o grado 4 que se produjeron despues de la administracion y que no se resolvieron a grado 2 o menor el dia 30 y el dia 60, respectivamente.

Tabla 5 :   Incidencias de citopenias prolongadas y recurrentes despues del tratamiento con CARVYKTI (N= 187)

a  El resultado ana itico con el peor grado de toxicidad se utiliza para un dia natural. Definicion de recuperacion: debe haber 2 resultados consecutivos de grado < 2 en dias diferentes si el periodo de recuperaci6n es de < 10 dias.

Notas: En el analisis se incluyen los resultados analiticos evaluados despues del dia 1 hasta el dia 100.

Trombocitopenia: grado 3/4: recuento de plaquetas < 50.000 celulas/gl.

Neutropenia: grado 3/4: recuento de neutrofflos < 1.000 celulas/gl.

Linfopenia: grado 3/4: recuento de linfocitos < 0,5 x 109 celulas/1.

Los porcentajes se basan en el nnmero de pacientes tratados.

Infecciones graves

Se produjeron infecciones en el 48 % de los pacientes (n = 89); el 16 % de los pacientes (n = 29) presento infecciones de grado 3 o grado 4 y se produjeron infecciones mortales en el 3 % de los pacientes (n = 5): absceso pulmonar, sepsis, shock septic°, neumonia por COVID-19 y colitis por Clostridium difficile. Las infecciones de grado 3 o superiores notificadas con mas frecuencia (> 2 %) fueron neumonia y sepsis. Se observo neutropenia febril en el 10 % de los pacientes con el 4 % presentando neutropenia febril grave.

Ver seccion 4.4 para obtener orientacion sobre la monitorizacion y el manejo.

Hipogammaglobulinemia

En los estudios agrupados (n = 187), en el 11 % de los pacientes se produjo hipogammaglobulinemia, con el 1 % de los pacientes presentando hipogammaglobulinemia de grado 3. Los niveles de laboratorio de IgG cayeron por debajo de 500 mg/dl despues de la perfusi6n en el 88 % (165/187) de los pacientes tratados con CARVYKTI. La hipogammaglobulinemia, ya sea como una reaccion adversa o como un nivel de IgG en la analitica por debajo de 500 mg/dl, se produjo en el 90 % (168/187) de los pacientes despues de la perfusion. El 36 % de los pacientes recibieron IgIV despues de la administracion de CARVYKTI a causa de una reaccion adversa o como profilaxis. Ver secci6n 4.4 para obtener orientaci6n sobre la monitorizacion y el manejo.

Inmunogenicidad

Se ha evaluado la inmunogenicidad de CARVYKTI mediante un ensayo validado para la deteccion de anticuerpos de union contra CARVYKTI antes de administrar la dosis y en diferentes momentos despues de la perfusion. En los estudios agrupados (N = 187), 46 de 187 (25 %) pacientes con muestras adecuadas resultaron positivos a los anticuerpos anti-CAR surgidos durante el tratamiento. No hubo pruebas claras de que los anticuerpos anti-CAR observados tuvieran repercusion en la seguridad de CARVYKTI.

Ademas, el analisis del estudio MMY2001 (n = 97) no mostro ninguna prueba clara que sugiriera que los anticuerpos anti-CAR observados afectaran a la cinetica de expansion inicial y persistencia, eficacia o seguridad de CARVYKTI.

Notificacion de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizaci6n. Ello permite una supervision continuada de la relacion beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a traves del sistema nacional de notificacion incluido en el Apendice V.

No hay datos sobre los signs o las secuelas de una sobredosis de CARVYKTI.

Grupo farmacoterapeutico: otros agentes antineoplasicos, codigo ATC: LOXX

Mecanismo de acci6n

CARVYKTI es una inmunoterapia de linfocitos T autologos modificados geneticamente dirigidos contra BCMA, que requiere la reprogramacion de los linfocitos T del propio paciente con un transgen que codifica un receptor antigenic° quimerico (CAR) que identifica y elimina las celulas que expresan el BCMA. El BCMA se expresa principalmente en la superficie de las celulas de linea B malignas del mieloma multiple, asi como en los linfocitos B y en las celulas plasmaticas en fase tardia. La proteina CAR de CARVYKTI presenta dos anticuerpos de dominio unico dirigidos al BCMA que se han diseriado para conferir una alta avidez contra el BCMA humano, un dominio coestimulador 4-1BB y un dominio citoplasmico de sefializacion de CD3-zeta (CD3c). Al unirse a las celulas que expresan BCMA, el CAR promueve la activacion y expansion de los linfocitos T y la eliminacion de las celulas con expresion de BCMA.

Efectos farmacodinamicos

Los experimentos de cocultivo in vitro demostraron que la citotoxicidad mediada por ciltacabtagen autoleucel y la liberacion de citocinas (interferon-gamma, [IFN-y], factor de necrosis tumoral alfa [TNF-a], interleucina [IL] -2) eran dependientes del BCMA.

Eficacia clinica y seguridad

MMY2001 fue un estudio de fase lb/2, multicentrico, de un solo grupo, abierto, que evaluaba la eficacia y la seguridad de CARVYKTI en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma multiple en recaida y refractario que habian recibido con anterioridad al menos 3 lineas de tratamiento contra el mieloma, incluido un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38, y cuya enfermedad habia progresado durante o en un plazo de 12 meses despues de la Ultima linea de tratamiento. Se excluyeron del ensayo los pacientes con antecedentes conocidos o activos de enfermedad importante del sistema nervioso central (SNC), incluido mieloma multiple con afectacion del SNC, pacientes previamente expuestos a otros tratamientos dirigidos contra el BCMA, trasplante hematopoyetico alogenico en los 6 meses anteriores a la aferesis o tratamiento activo con inmunosupresores, aclaramiento de creatinina < 40 ml/min, concentracion absoluta de linfocitos < 300/0, transaminasas hepaticas > 3 veces el limite superior de la normalidad, fraccion de eyeccion cardiaca < 45 % o con una infeccion grave activa.

En total, 113 pacientes se sometieron a leucaferesis; se fabrico CARVYKTI para todos los pacientes. La mediana de tiempo desde el dia posterior a la recepci6n del material de leucaferesis en la planta de fabricacion hasta la liberacion del medicamento para la perfusion fue de 29 dias (intervalo: 23 a 64 dias) y la mediana de tiempo desde la leucaferesis inicial hasta la perfusi6n de CARVYKTI fue de

47 dias (intervalo: 41 a 167 dias).

Despues de la leucaferesis y antes de la administraci6n de CARVYKTI, 73 de los 97 pacientes (75 %) recibieron un tratamiento puente. Los farmacos mas comunmente utilizados como tratamiento puente (> 20 % de los pacientes) incluyeron dexametasona: 62 pacientes (63,9 %), bortezomib: 26 pacientes (26,8 %), ciclofosfamida: 22 pacientes (22,7 %) y pomalidomida: 21 pacientes (21,6 %).

CARVYKTI se administro como una Unica perfusion intravenosa de 5 a 7 dias despues del inicio de la quimioterapia de linfodeplecion (300 mg/m2 de ciclofosfamida por via intravenosa al dia y 30 mg/m2 de fludarabina por via intravenosa al dia, durante 3 dias). Noventa y siete pacientes recibieron CARVYKTI con una mediana de dosis de 0,71 x 106 celulas T CAR positivas viables/kg (intervalo: 0,51 a 0,95 x               106 celulas/kg). Se hospitalize) a todos los pacientes para la perfusion de CARVYKTI y durante un minimo de 10 dias despues de la misma. Dieciseis pacientes no recibieron tratamiento con CARVYKTI (n = 12 despues de la leucaferesis y n = 4 despues del tratamiento de linfodeplecion), debido al abandono del estudio por el paciente (n = 5), a progresion de la enfermedad (n = 2) o a la muerte (n = 9).

Tabla 6:    Resumen de las caracteristicas demograficas y basales de los pacientes

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; ISS = International Staging System (Sistema internacional de estadificacion); IP = inhibidor del proteasoma; IMiD = farmaco inmunomodulador; TPH = trasplante de progenitores hematopoyeticos; NA = no procede.

a   Los plasmocitomas no se evaluaron hasta antes de la linfodeplecion.

Los resultados de la eficacia se basaron en la tasa global de respuesta, segim to determinado por la evaluacion del Comite de Revision Independiente utilizando los criterion del IMWG (ver tabla 7).

Tabla 7:   Resultados de eficacia del estudio MMY2001

IC=Intervalo de confianza; EMR= Enfermedad minima residual; NC= no calculable

Notas: Basado en una mediana de duracion de seguimiento de 18 meses

1.                     Todas las respuestas completas fueron Rce estrictas
2.                     Solo se tienen en cuenta las evaluaciones de la EMR (umbral de prueba de 10) durante los 3 meses posteriores de alcanzar la RC/Rce hasta la muerte/progresion/tratamiento posterior (exclusivo). Todas las respuestas completas fueron Rce estrictas. La tasa de EMR negativa (IC del 95%) en pacientes evaluables (n= 61) fue del 91,8% (81,9; 97,3)

Poblacion pediatrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligacion de presentar los resultados de los ensayos realizados con CARVYKTI en todos los grupos de la poblacion pediatrica en mieloma multiple (ver seccion 4.2 para consultar la informacion sobre el use en la poblacion pediatrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobacion condicional». Esta modalidad de aprobacion significa que se espera obtener mas informacion sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisard la informacion nueva de este medicamento al menos una vez al afio y esta ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del producto (RCP) se actualizard cuando sea necesario.

La farmacocinetica (FC) de CARVYKTI se evaluo en 97 pacientes con mieloma multiple que recibieron una (mica perfusion de CARVYKTI con una mediana de dosis de 0,71 x 106 celulas T CAR positivas viables/kg (intervalo: 0,51 x 106 a 0,95 x 106 celulas/kg).

Despues de la perfusion (mica, CARVYKTI most() una fase de expansion inicial seguida de una disminucion rapida y luego una disminuciem mas lenta. Sin embargo, se observe) una alta variabilidad entre personas.

Despues de la expansion celular, en todos los pacientes se observe) una fase de persistencia de CARVYKTI. En el momento del analisis (n = 65), la mediana del tiempo para que los niveles del transgen CAR en la sangre periferica volvieran al nivel inicial previo a la perfusion fue de aproximadamente 100 dias (intervalo: 28-365 dias) despues de la perfusion.

Las exposiciones a CARVYKTI detectables en la medula osea indican que la distribucion de CARVYKTI se produce desde la circulacion sistemica hasta la medula osea. Al igual que ocurre con los niveles del transgen en sangre, los niveles del transgen en la medula osea disminuyeron con el tiempo y mostraron una gran variabilidad entre personas.

Poblaciones especiales

La farmacocinetica de CARVYKTI (Cmax y el AUC0_28d) no se vio afectada por la edad (intervalo: 43-78 allos, incluidos pacientes de < 65 afios (n = 62; 63,9 %), de 65-75 afios (n = 27; 27,8 %) y de > 75 afios (n = 8; 8,2 %).

Igualmente, la farmacocinetica de CARVYKTI (Cmax y AUC0_28d) no se vio afectada por el sexo, el peso corporal, ni la raza.

Insuficiencia renal

No se realizaron estudios de insuficiencia renal con CARVYKTI. Los valores de Cmax y AUCo-28d de CARVYKTI fueron similares en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [ACr] < 60 y < 90 ml/min) y pacientes con funcion renal normal (ACr > 90 ml/min).

Insuficiencia hepatica

No se han realizado estudios de insuficiencia hepatica con CARVYKTI. Los valores de Cmax y AUC0_28d de CARVYKTI fueron similares en pacientes con disfuncion hepatica leve [(bilirrubina total < limite superior de la normalidad (LSN) y aspartato aminotransferasa > LSN) o (LSN < bilirrubina total < 1,5 veces el LSN)] y en pacientes con funcion hepatica normal.

CARVYKTI contiene linfocitos T humanos modificados geneticamente, por lo tanto, no hay ensayos in vitro, modelos ex vivo o modelos in vivo representativos que puedan abordar con precision las caracteristicas toxicologicas del producto humano. En consecuencia, no se han realizado los estudios de toxicologia tradicionales que se utilizan en el desarrollo de medicamentos.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se han realizado estudios de genotoxicidad ni de carcinogenesis.

El riesgo de mutagenesis insercional durante la producci6n de CARVYKTI despues de la transduccion de linfocitos T humanos autologos con un vector lentiviral (VL) integrante se evaluo mediante la evaluacion del patron de integracion del vector en CARVYKTI antes de la perfusion. Este analisis del sitio de insercion genomico se realizo en productos CARVYKTI de 7 muestras de 6 pacientes con mieloma multiple y de 3 muestras de 3 donantes sanos. No hubo pruebas de integracion preferencial cerca de los genes de interes.

Toxicologia reproductiva

No se han realizado estudios de toxicidad en animales respecto a la reproduccion y al desarrollo con CARVYKTI.

No se han realizado estudios para evaluar los efectos de CARVYKTI sobre la fertilidad.

Cryostor CS5 (contiene dimetilsulfoxido)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

9 meses.

Una vez descongelado: maximo 2,5 horas a temperatura ambiente (20 °C a 25 °C). La perfusion de CARVYKTI se debe administrar inmediatamente despues de la descongelacion y finalizarse en 2,5 horas.

CARVYKTI se debe conservar y transportar en la fase vapor del nitr6geno liquido (< -120 °C) y debe permanecer congelado hasta que el paciente este preparado para el tratamiento, con el fin de garantizar que haya celulas viables disponibles para su administracion al paciente.

El medicamento descongelado no se debe agitar, volver a congelar o refrigerar.

Conservar la bolsa de perfusion en el contenedor criogenico de aluminio.

Para las condiciones de conservacion tras la descongelacion del medicamento, ver seccion 6.3.

Bolsa de perfusion de etilvinilacetato (EVA) con tubo de adicion sellado y dos puertos disponibles perforables que contienen 30 ml (bolsa de 50 ml) o 70 ml (bolsa de 250 ml) de dispersion celular. Cada bolsa de perfusion va envasada en un contenedor criogenico de aluminio.

CARVYKTI no se debe irradiar, ya que la irradiaci6n podria inactivar el medicamento.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

CARVYKTI se debe transportar dentro del centro en contenedores cerrados, a prueba de roturas y a prueba de fugas.

Este medicamento contiene celulas sanguineas humanas. Los profesionales sanitarios que manipulen CARVYKTI deben tomar las precauciones adecuadas (usar guantes, ropa protectora y proteccion ocular) para evitar la posible transmision de enfermedades infecciosas.

CARVYKTI debe permanecer todo el tiempo a < -120 °C, hasta el momento de descongelar el contenido de la bolsa para la perfusion.

Preparaci6n previa a la administracion

El momento de descongelacion y de la perfusion de CARVYKTI se deben coordinar; la hora de la perfusion se debe confirmar con antelacion y la hora de inicio de la descongelacion se debe ajustar de forma que CARVYKTI este disponible para la perfusion cuando el paciente este preparado. Una vez descongelado, el medicamento se debe administrar inmediatamente y la perfusion debe finalizar en 2,5 horas.

•   Antes de preparar CARVYKTI, se debe confirmar la identidad del paciente comparandola con los identificadores del paciente del contenedor criogenico de CARVYKTI y de la hoja de informacion del lote. La bolsa de perfusion de CARVYKTI no se debe sacar del contenedor criogenico si la informacion especifica del paciente de la etiqueta no coincide con el paciente previsto.

•   Una vez confirmada la identificacion del paciente, la bolsa de perfusion de CARVYKTI se saca

del contenedor criogenico.

•   La bolsa de perfusion se debe inspeccionar para comprobar que no haya

ningun dafio en la integridad del envase tales como roturas o grietas tanto antes como tras la descongelacion. No administre el producto si la bolsa presenta claims y pongase en contacto con Janssen-Cilag International NV.

Descongelacion

•   Antes de descongelarse, la bolsa de perfusion se debe colocar dentro de una bolsa de plastic°

con cierre hermetic°.

•   CARVYKTI se debe descongelar a 37 °C ± 2 °C mediante un bario maria o un dispositivo de

descongelacion en seco, hasta que no se yea hielo en la bolsa de perfusion. El tiempo total desde el inicio de la descongelacion hasta su finalizacion no debe superar los 15 minutos.

•   La bolsa de perfusion se debe sacar de la bolsa de plastic° con cierre hermetic° y secarse con un patio. El contenido de la bolsa de perfusion se debe mezclar suavemente para dispersar el material celular aglomerado. Si se observan celulas aglomeradas, siga mezclando suavemente el contenido de la bolsa. Las pequefias aglomeraciones de material celular se deben dispersar manualmente con suavidad. CARVYKTI no debe ser prefiltrado en un recipiente diferente, lavado, centrifugado y/o vuelto a suspender en nuevos medios antes de la perfusion.

•   Una vez descongelado, el medicamento no se debe volver a congelar ni refrigerar.

Administracion

•  CARVYKTI es exclusivamente para un unico use autologo.

•  Antes de la perfusion y durante el periodo de recuperacion, asegnrese de que haya disponible tocilizumab y un equipo de emergencia.

•   Confirme la identidad del paciente con los identificadores del paciente de la bolsa de perfusion de CARVYKTI y de la hoja de informacion del lote. No perfunda CARVYKTI si la informacion en la etiqueta especifica del paciente no coincide con el paciente previsto.

•   Una vez descongelado, se debe administrar el contenido integro de la bolsa de CARVYKTI mediante perfusion intravenosa en un plazo de 2,5 horas a temperatura ambiente (20 °C a 25 °C), utilizando equipos de perfusi6n equipados con un filtro en Linea. La perfusion suele durar menos de 60 minutos.

•  NO utilice un filtro de leucodeplecion.

•   Mezcle suavemente el contenido de la bolsa durante la perfusi6n de CARVYKTI para dispersar los agregados celulares.

•   Una vez perfundido todo el contenido de la bolsa del producto, enjuague la via de

administracion, incluido el filtro en linea, con una solucion inyectable de cloruro sodico de 9 mg/ml (0,9 %) para garantizar que se administra todo el medicamento.

Precauciones que se deben tomar para la eliminacion del medicamento

La manipulacion y eliminacion del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con CARVYKTI (desechos solidos y liquidos) se realizard como si se tratara de residuos potencialmente infecciosos y de acuerdo con la normativa local sobre manipulacion de material de origen humano.

Medidas a adoptar en caso de exposicion accidental

En caso de exposicion accidental, se debe seguir la normativa local para la manipulacion de material de origen humano. Las superficies de trabajo y los materiales que hayan podido estar en contacto con CARVYKTI se deben descontaminar con un desinfectante adecuado.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgica

EU/1/22/1648/001

Fecha de la primera autorizacion: 25/mayo/2022

Fecha de la ultima renocavion 24/marzo/2023

La informacion detallada de este medicamento esta disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.