Colistimetato de sodio Accord 1 millón de UI:

Cada vial contiene 1 millón de unidades internacionales (UI) que equivalen aproximadamente a 80 mg de colistimetato de sodio (DOE).

Colistimetato de sodio Accord 2 millones de UI:

Cada vial contiene 2 millones de unidades internacionales (UI) que equivalen aproximadamente a 160 mg de colistimetato de sodio (DOE).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Polvo para solución inyectable y para perfusión.

Polvo de color blanco a blanquecino.

• Vía intravenosa:

Colistimetato de sodio Accord está indicado en adultos y niños, incluidos los neonatos, para el tratamiento de las infecciones graves causadas por determinados patógenos aerobios Gram-negativos en pacientes con

opciones de tratamiento limitadas (ver secciones 4.2, 4.4, 4.8 y 5.1).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

• Vía inhalatoria:

Colistimetato de sodio Accord está indicado en adultos y pacientes pediátricos para el tratamiento de infecciones pulmonares crónicas causadas por Pseudomonas aeruginosa, en pacientes con fibrosis quística (ver sección 5.1).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Hipersensibilidad al colistimetato de sodio o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Siempre que sea posible, se debe considerar la administración intravenosa concomitante de colistimetato de sodio con otros agentes antibacterianos, teniendo en cuenta las demás susceptibilidades del patógeno o patógenos tratados. Puesto que se ha notificado el desarrollo de resistencia a la colistina intravenosa, especialmente cuando se utiliza como monoterapia, la administración concomitante de otro antibacteriano también se debe tener en cuenta con el fin de evitar la aparición de resistencia.

Los datos clínicos sobre la eficacia y la seguridad del colistimetato de sodio por vía intravenosa, son limitados. Las dosis recomendadas en todas las subpoblaciones también están basadas en datos (datos clínicos y de farmacocinética/farmacodinámica) limitados. En concreto, los datos de seguridad relativos al empleo de dosis elevadas (> 6MUI/día) y de dosis de carga, así como para las poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal y población pediátrica) son limitados. El colistimetato de sodio sólo se debe administrar cuando los antibióticos comúnmente prescritos no sean eficaces o apropiados.

Se han notificado pocos casos de pseudo-síndrome de Bartter en niños y adultos con el uso intravenoso de colistimetato sódico. Se debe iniciar la vigilancia de los electrolitos séricos en los casos sospechosos y se debe aplicar un tratamiento adecuado; sin embargo, es posible que no se logre la normalización del desequilibrio electrolítico sin la interrupción del colistimetato sódico.

Broncocoespasmo

La administración por nebulización de colistimetato de sodio puede provocar tos o broncoespasmo, motivo por el que es aconsejable administrar la primera dosis bajo supervisión médica. Se recomienda administrar previamente un broncodilatador de forma rutinaria, sobre todo si éste forma parte del régimen terapéutico actual del paciente. Debe evaluarse el VEF1 antes y después de la nebulización (ver sección 4.2). Si se observa que el colistimetato de sodio produce hiperreactividad bronquial en un paciente que no está recibiendo broncodilatadores, se deberá repetir la prueba empleando un broncodilatador. La evidencia de broncoespasmo en presencia de tratamiento broncodilatador puede indicar una respuesta alérgica debiéndose interrumpir el tratamiento con este medicamento. El broncoespasmo así producido debe tratarse a criterio médico.

El uso continuado de colistimetato de sodio puede dar lugar al desarrollo de hiperreactividad bronquial por lo que se recomienda la evaluación de los valores de VEF1 anteriores y posteriores al tratamiento durante las visitas clínicas regulares.

Hemoptisis

La hemoptisis es una complicación de la fibrosis quística y es más frecuente en adultos. La utilización de este medicamento en pacientes con hemoptisis clínicamente significativa se debe llevar a cabo o continuar únicamente si se considera que los beneficios del tratamiento superan a los riesgos de inducir nuevas hemorragias.

Nefrotoxicidad

Se ha comunicado alteración de la función renal, que suele ser posterior al uso de dosis intravenosas o intramusculares superiores a las recomendadas en pacientes con la función renal normal, o fallo al reducir la dosis intravenosa o intramuscular en pacientes con alteración de la función renal o cuando se utiliza de forma concomitante con otros medicamentos nefrotóxicos (ver sección 4.5). El efecto suele ser reversible al interrumpir la terapia.

Se debe realizar en todos los pacientes una evaluación de la función renal al inicio del tratamiento, así como regularmente durante el tratamiento. La dosis de colistimetato de sodio se debe ajustar de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (ver sección 4.2). Los pacientes hipovolémicos o que reciben otros fármacos potencialmente nefrotóxicos, presentan un mayor riesgo de nefrotoxicidad causada por la colistina (ver las secciones 4.5 y 4.8). En algunos estudios se ha referido una asociación entre la nefrotoxicidad y la dosis acumulada y la duración del tratamiento. El beneficio de una duración prolongada del tratamiento se debe sopesar frente al riesgo potencialmente mayor de toxicidad renal.

Se recomienda precaución cuando el colistimetato de sodio se administre a niños < 1 año, ya que en este grupo de edad la función renal no ha madurado completamente. Además, no se conoce el efecto que tiene la función renal y metabólica inmadura sobre la conversión del colistimetato de sodio a colistina.

Aunque es poco probable en el caso de tratamiento de forma inhalatoria, se recomienda controlar también la concentración en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, por si fuese necesario un ajuste de dosis.

Hipersensibilidad

En caso de reacción alérgica, se debe interrumpir el tratamiento con colistimetato de sodio e implementar las medidas adecuadas.

Neurotoxicidad

Se ha notificado que las concentraciones séricas elevadas de colistimetato de sodio, que pueden estar relacionadas con una sobredosis o con la falta de reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, provocan efectos neurotóxicos tales como parestesia facial, debilidad muscular, vértigo, habla mal articulada, inestabilidad vasomotora, alteraciones visuales, confusión, psicosis y apnea. Se debe vigilar la parestesia perioral y la parestesia en las extremidades, puesto que son signos de sobredosis (ver sección 4.9).

El uso concomitante con relajantes musculares no despolarizantes o antibacterianos con similares efectos neurotóxicos también puede producir neurotoxicidad.

Una reducción de la dosis de colistimetato de sodio puede aliviar los síntomas.

Miastenia gravis

El colistimetato de sodio disminuye la liberación de acetilcolina presináptica en la unión neuromuscular, por lo que en pacientes con miastenia gravis se debe utilizar con la máxima precaución y solamente si es claramente necesario.

Administración intramuscular

Se han notificado casos de paro respiratorio tras la administración intramuscular de colistimetato de sodio. La insuficiencia renal aumenta las posibilidades de padecer apnea y bloqueo neuromuscular después de la administración de colistimetato de sodio.

Administración intratecal o intraventricular

El colistimetato de sodio intravenoso no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado clínicamente relevante. El uso de la administración intratecal o intraventricular del colistimetato de sodio para el tratamiento de la meningitis no ha sido investigado sistemáticamente en los ensayos clínicos y sólo se sustenta en informes de casos. Los datos que respaldan la posología son muy limitados. La reacción adversa más frecuentemente observada debida a la administración de CMS fue la meningitis aséptica (ver sección 4.8).

Porfiria

El colistimetato de sodio se debe utilizar con suma precaución en pacientes con porfiria.

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

Se han notificado casos de colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa con prácticamente todos los agentes antibacterianos, y pueden presentarse también con el colistimetato de sodio. La gravedad puede oscilar de leve a potencialmente mortal. Es importante tener en cuenta este diagnóstico en los pacientes que desarrollen una diarrea durante o después de recibir colistimetato de sodio (ver sección 4.8). Se debe valorar la interrupción del tratamiento y la administración de un tratamiento específico para Clostridium difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiben el peristaltismo.

Resistencia microbiana

Se han comunicado casos de resistencia adquirida al colistimetato de sodio en Pseudomonas aeruginosa mucoide durante el uso clínico. Deben realizarse pruebas de sensibilidad en pacientes que se van a tratar durante periodos prolongados (ver sección 5.1), en sus revisiones periódicas y siempre que el paciente sufra una exacerbación de su enfermedad.

Si se emplea fisioterapia u otros tratamientos por inhalación, este medicamento se administrará después de éstos, ver sección 4.2.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

El uso concomitante de colistimetato de sodio intravenoso con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos o neurotóxicos se debe realizar con gran precaución.

También se debe tener precaución durante el uso concomitante de otras formulaciones de colistimetato de sodio, ya que se dispone de poca experiencia y existe la posibilidad de toxicidad sumatoria.

No se han realizado estudios de interacción in vivo. El mecanismo de conversión del colistimetato de sodio al principio activo, la colistina, no se ha descrito. El mecanismo de aclaramiento de la colistina, incluyendo su procesamiento renal, es también desconocido. El colistimetato de sodio y la colistina no indujeron la actividad de ninguna enzima P 450 (CYP) estudiada (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4/5) en los ensayos in vitro con hepatocitos humanos.

El potencial de interacciones entre medicamentos se debe tener presente cuando colistimetato de sodio se administra combinado con fármacos que se sabe que inhiben o inducen enzimas metabolizadoras de medicamentos, o con fármacos que se sabe que son sustratos de mecanismos de transportadores renales.

Debido a los efectos de la colistina sobre la liberación de la acetilcolina, los relajantes musculares no despolarizantes se deben utilizar con precaución en los pacientes que reciben colistimetato de sodio, dado que sus efectos se pueden prolongar (ver sección 4.4).

El tratamiento concomitante con colistimetato de sodio y macrólidos, tales como azitromicina y claritromicina, o con fluoroquinolonas como norfloxacino y ciprofloxacino, se debe realizar con precaución en pacientes con miastenia gravis (ver sección 4.4).

El uso concomitante de colistimetato de sodio inhalado con otros medicamentos nefrotóxicos o neurotóxicos (p.ej. cefalotina sódica, aminoglucósidos, relajantes musculares no despolarizantes) incluyendo aquellos que se administran por vía intravenosa o intramuscular sólo debe realizarse tomando las máximas precauciones (ver sección 4.4).

Fertilidad

Los estudios en animales son insuficientes en cuanto a los efectos para la reproducción. Este medicamento sólo debe administrarse en embarazadas si los beneficios compensan cualquier riesgo potencial.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad del uso de colistimetato de sodio en el embarazo. Existen datos que demuestran que el colistimetato de sodio atraviesa la barrera placentaria y consecuentemente existe riesgo de toxicidad fetal si se administra a pacientes embarazadas (ver sección 5.3).

Lactancia

El colistimetato de sodio se excreta por la leche materna, por lo que debe evitarse la lactancia durante el tratamiento.

La influencia de colistimetato de sodio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante, ya que se ha comunicado neurotoxicidad, caracterizada por mareos, confusión o alteraciones visuales, tras la administración parenteral de colistimetato de sodio.

Deberá advertirse a los pacientes para que no conduzcan ni utilicen maquinaria en caso de que apareciese algunos de estos efectos.

Las reacciones adversas se tabulan a continuación según el Sistema de Clasificación de Órganos y frecuencias MedDRA. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas que más comúnmente se han comunicado tras la administración por vía intravenosa en pacientes con una función renal normal cuando se utiliza concomitantemente con otros antibacterianos nefrotóxicos. El efecto es generalmente reversible si se interrumpe el tratamiento, y raramente se requiere intervención (diálisis).

Se ha notificado concentraciones séricas elevadas de colistimetato de sodio, las cuales pueden asociarse con sobredosis o fracaso al reducir la dosis en pacientes con alteración de la función renal, pueden producir efectos neurotóxicos tales como parestesia facial, debilidad muscular, vértigo, habla mal articulada, inestabilidad vasomotora, alteraciones visuales, confusión, psicosis y apnea. El uso concomitante con otros relajantes musculares no despolarizantes o antibacterianos con efectos neurotóxicos similares, también puede producir neurotoxicidad. Reducir la dosis de colistimetato de sodio puede aliviar los síntomas.

Se sabe que se producen reacciones de hipersensibilidad tales como erupciones cutáneas y angioedema. En el caso de producir estas reacciones el tratamiento con colistimetato de sodio debe interrumpirse.

* Ver sección 4.4.

Las reacciones adversas más comunes después de la nebulización de colistimetato de sodio son tos y broncoespasmo (que se manifiesta en forma de opresión en el pecho que se puede detectar mediante un descenso del VEF1) en aproximadamente el 10% de los pacientes (ver sección 4.4).

Los casos de dolor de garganta o irritación bucal que pueden ser debidos a hipersensibilidad o a sobreinfección con especies de Cándida.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

La sobredosificación puede dar lugar a apnea, debilidad muscular e insuficiencia renal.

No hay antídoto disponible.

El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas de soporte y otras medidas encaminadas a aumentar la tasa de eliminación de colistimetato de sodio, mediante inducción de la diuresis osmótica con manitol, diálisis peritoneal o hemodiálisis prolongada.

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos para uso sistémico, otros antibacterianos, polimixinas.

Código ATC: J01XB01

Mecanismo de acción

La colistina en un agente antibacteriano polipéptido cíclico que pertenece al grupo de las polimixinas. Las poliximinas actúan dañando la membrana celular, siendo los efectos fisiológicos resultantes letales para la bacteria. Las polimixinas son selectivas para bacterias aerobias Gram-negativas dotadas de membrana externa hidrofóbica.

Resistencia

Las bacterias resistentes se caracterizan por la modificación de los grupos fosfato de los liposacáridos que se sustituyen por etanolamina o aminoarabinosa. Las bacterias Gram-negativas intrínsecamente resistentes, tales como Proteus mirabilis y Burkholderia cepacia, muestran una sustitución completa de su lipofosfato por etanolamina o aminoarabinosa.

Resistencia cruzada

Cabe esperar encontrar resistencia cruzada entre la colistina (polimixina E) y las polimixinas B. Puesto que el mecanismo de acción de las polimixinas es diferente al de otros agentes antibacterianos, la resistencia a la colistina y a la polimixina solamente por el mecanismo anterior, no se espera que redunde en una resistencia a otras clases de fármacos.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

Se ha referido que las polimixinas muestran un efecto bactericida dependiente de la concentración sobre las bacterias sensibles. El cociente fAUC/ MIC se considera relacionado con la eficacia clínica.

Puntos de corte EUCAST (v.11.1 enero 2021).

a Los puntos de corte son aplicables a dosificaciones de 2-3 MUI x 3. Puede necesitarse una dosis de carga (9 MUI).

Sensibilidad

La prevalencia de la resistencia adquirida para determinadas especies puede variar según el área geográfica y con el tiempo, por lo que es deseable disponer de información local especialmente cuando se están tratando infecciones graves. Si es necesario, se debe buscar el consejo de un experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, sea cuestionable.

La información sobre la farmacocinética del colistimetato de sodio (CMS) y la colistina es limitada. Hay indicios de que la farmacocinética de los pacientes en estado crítico es diferente de la de los pacientes con trastornos fisiológicos menos graves o de la farmacocinética de los voluntarios sanos. Los siguientes datos se basan en estudios que utilizaron HPLC para determinar las concentraciones plasmáticas de CMS y colistina.

Absorción

Después de la perfusión del colistimetato de sodio, el profármaco inactivo se convierte en colistina activa. En los pacientes en estado crítico, las concentraciones plasmáticas máximas de colistina han demostrado aparecer con un retardo de hasta 7 horas desde la administración de colistimetato de sodio.

Distribución

En sujetos sanos, el volumen de distribución de la colistina es bajo y se corresponde aproximadamente al líquido extracelular (LEC). El volumen de distribución es notablemente mayor en los pacientes en estado crítico. La unión a proteínas es moderada y disminuye a concentraciones más elevadas. En ausencia de inflamación meníngea, la penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es mínima, si bien aumenta en presencia de inflamación meníngea.

Tanto el CMS como la colistina muestran una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis clínicamente relevante.

Eliminación

No se dispone de información sobre la eliminación de colistimetato de sodio tras nebulización.

Se estima que aproximadamente el 30% del colistimetato de sodio se convierte en colistina, en los sujetos sanos. Su aclaramiento depende del aclaramiento de creatinina y a medida que disminuye la función renal, una parte mayor de CMS se convierte en colistina. En pacientes con una función renal muy deficiente (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), el grado de conversión puede ser de incluso el 60% al 70%. El CMS se elimina predominantemente por los riñones a través de la filtración glomerular. En sujetos sanos, del 60% al 70% del CMS se excreta sin cambios en la orina en un plazo de 24 horas.

La eliminación de la colistina activa ha sido descrita de forma incompleta. La colistina sufre una extensa reabsorción tubular renal y puede, o bien aclararse no renalmente, o metabolizarse en el riñón con una posible acumulación renal. El aclaramiento de la colistina disminuye en caso de insuficiencia renal, posiblemente debido a una mayor conversión del CMS.

Según se ha referido, la semivida de la colistina en sujetos sanos y en pacientes con fibrosis quística se encuentra en torno a 3 h y 4 h respectivamente, con un aclaramiento total de alrededor de 3 L/h. En los pacientes en estado crítico, la semivida se prolonga hasta unas 9 h a 18 h.

La cinética del colistimetato de sodio parece ser similar en todos los grupos de edad, siempre y cuando la función renal sea normal.

No se han llevado a cabo estudios de mutagenicidad ni de carcinogenicidad.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o reproducción en ratas a dosis de 9,3 mg/kg/día (0,30 veces la dosis humana diaria máxima expresada como mg/mm2). Sin embargo, los estudios animales son insuficientes para evaluar los efectos sobre la reproducción.

El colistimetato de sodio administrado por vía intramuscular durante la organogénesis a conejos a dosis de 4,15 y 9,3 mg/kg se tradujo en pie equino varo en 2,6% y 2,9% de los fetos respectivamente. Estas dosis son 0,25 y 0,55 veces la dosis humana diaria máxima expresada como mg/mm2. Además, se produjo un aumento de la resorción a 9,3 mg/kg. El colistimetato de sodio no fue teratógeno en ratas a 4,15 o 9,3 mg/kg. Estas dosis son 0,13 y 0,30 veces la dosis humana diaria máxima expresada como mg/mm2.

Ninguno.

Debe evitarse mezclar soluciones que contengan colistimetato de sodio con otras infusiones, soluciones inyectables o soluciones para nebulización.

La adición a soluciones de colistimetato de sodio de otros antibióticos tales como eritromicina, tetraciclina o cefalotina puede producir precipitación.

Sin abrir:

3 años

La hidrolisis del colistimetato aumenta significativamente tras su reconstitución y dilución por debajo de su concentración micelar crítica de 80.000 IU por ml.

Las soluciones por debajo de esta concentración deben usarse inmediatamente.

Las soluciones reconstituidas para inyección mediante bolus o para nebulización, con una concentración de ≥ 80.000 IU/ml, son estables química y físicamente en el vial original durante 24h a 2ºC-8ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, a no ser que el método de apertura/reconstitución/dilución descarte el riesgo de contaminación microbiológica, el producto debe ser usado inmediatamente. Si no usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación hasta el uso del producto son responsabilidad del usuario.

Las soluciones para inyección que hayan sido diluidas con más volumen del volumen original del vial y/o con una concentración < 80.000 IU/ml, deben ser usadas inmediatamente.

El volumen administrado de solución para la administración intratecal o intraventricular no debe exceder 1 ml (concentración reconstituida de 125.000 IU/ml). La solución reconstituida debe administrarse inmediatamente.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución/dilución del medicamento, ver sección 6.3.

No utilizar este medicamento ante cualquier signo de deterioro.

El producto se suministra en viales de vidrio transparente de 10 ml de tipo I sellados con un tapón de goma de clorobutilo siliconado de tipo I y protegidos por una tapa desprendible de aluminio de 20 mm que incluye un recubrimiento central de plástico de color rojo que se quita tirando hacia arriba. El producto se suministra en envases de 10 viales.

Para inyección en bolus:

Reconstituir los componentes del vial con no más de 10 ml de agua para preparaciones inyectables o de cloruro sódico al 0,9%.

La dosis máxima que se puede administrar en forma de inyección intravenosa es de 2 MUI diluido en 10 ml administrados en un tiempo mínimo de 5 minutos.

Para perfusión:

El contenido del vial reconstituido puede diluirse, normalmente con 50 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Colistimetato de sodio se administra por vía intravenosa como una infusión lenta durante 30-60 minutos. 

La solución después de la reconstitución debe ser una solución transparente y libre de partículas en suspensión. En caso de que se observen partículas en suspensión la solución debe ser desechada.

Para inhalación por nebulizador:

Este medicamento puede ser administrado de forma inhalatoria utilizando un nebulizador adecuado.

Reconstituir el contenido del vial tanto con agua para preparaciones inyectables para producir una solución hipotónica o con una mezcla 50:50 de agua para preparaciones inyectables y cloruro de sodio de 0,9% para producir una solución isotónica o con cloruro de sodio al 0,9% para producir una solución hipertónica.

El volumen de reconstitución estará en función a las instrucciones de uso del aparato de administración del nebulizador, y normalmente no excede de los 4 ml.

La solución después de la reconstitución debe ser transparente y estar libre de partículas. Si se observan partículas, la solución debe desecharse.

Los nebulizadores convencionales funcionan sobre una base de flujo continuo y es probable que algo del medicamento nebulizado sea liberado al medio ambiente. Cuando se utilice con un nebulizador convencional, Colistimetato de sodio debe ser administrado en una habitación bien ventilada, especialmente en hospitales donde varios pacientes pueden estar usando nebulizadores al mismo tiempo.

Deben utilizarse tubos o filtros para evitar que el aerosol desechado pase al medio ambiente.

Para administración intratecal e intracerebroventricular:

El volumen administrado no debe exceder 1 ml (concentración reconstituida 125,000 IU/ml).

El producto reconstituido debe administrarse inmediatamente.

Durante la reconstitución agitar suavemente para evitar la aparición de espuma

La solución es para un único uso. Desechar la solución no utilizada. Los residuos deben desecharse de acuerdo con la normativa local.

Accord Healthcare, S.L.U.

Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est 6ª planta

08039 Barcelona

Mayo 2016

Junio 2023