FOLINATO CALCICO KALCEKS 10 MG/ML SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION EFG   

Cada ml de solución contiene folinato cálcico hidratado, equivalente a 10 mg de ácido folínico.

Cada vial con 5 ml de solución contiene folinato cálcico hidratado, equivalente a 50 mg de ácido folínico.

Cada vial con 10 ml de solución contiene folinato cálcico hidratado, equivalente a 100 mg de ácido folínico.

Cada vial con 20 ml de solución contiene folinato cálcico hidratado, equivalente a 200 mg de ácido folínico.

Cada vial con 30 ml de solución contiene folinato cálcico hidratado, equivalente a 300 mg de ácido folínico.

Cada vial con 50 ml de solución contiene folinato cálcico hidratado, equivalente a 500 mg de ácido folínico.

Cada vial con 100 ml de solución contiene folinato cálcico hidratado, equivalente a 1000 mg de ácido folínico.

Cada 1 mg de ácido folínico es equivalente a 1,08 mg de folinato cálcico.

Excipiente con efecto conocido

Cada mililitro de solución contiene 3,15 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable y para perfusión (inyectable/para perfusión).

Solución transparente, incolora o amarillenta, sin partículas visibles.

pH entre 6,5 y 8,5

Osmolalidad 260?310 mOsmol/kg.

El folinato cálcico está indicado:

−              para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metrotexato en la terapia citotóxica y la sobredosis en adultos y niños. En la terapia citotóxica, este proceso es conocido habitualmente como “rescate con folinato cálcico”.

−              en combinación con el 5 fluorouracilo en la terapia citotóxica

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Anemia perniciosa u otras anemias debido a la deficiencia de vitamina B12.

Respecto al uso del folinato cálcico con metotrexato o con 5?fluorouracilo durante el embarazo y la lactancia, ver la sección 4.6 y la ficha técnica de los medicamentos que contienen metotrexato y 5?fluorouracilo

El folinato cálcico solo debe administrarse por inyección intramuscular o intravenosa, y no debe administrarse por vía intratecal. Se han notificado casos de muerte tras la administración intratecal de folinato cálcico, después de una sobredosis intratecal de metotrexato.

General

El folinato cálcico sólo debe utilizarse con metotrexato o 5?fluorouracilo bajo la supervisión directa de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos para el cáncer .

El tratamiento con folinato cálcico puede enmascarar una anemia perniciosa y otras anemias por insuficiencia de vitamina B12.

Muchos medicamentos citotóxicos, inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN, conducen a una macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina).  Dicha

macrocitosis no debe tratarse con folinato calcico.

En pacientes epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona y succinimidas existe un riesgo de aumento en la frecuencia de crisis epilépticas debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos. Se recomienda la supervisión clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de las dosis de los fármacos antiepilépticos durante y después de la administración del folinato cálcico (ver la sección 4.5).

Folinato cálcico/5?fluorouracilo

El folinato cálcico puede aumentar el riesgo de toxicidad del 5?fluorouracilo, en particular en pacientes de edad avanzada y enfermos debilitados. Las manifestaciones más frecuentes son leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea, que pueden ser limitantes de la dosis. Cuando el folinato cálcico y el 5?fluorouracilo se utilizan en combinación, en caso de toxicidad, la dosis de 5?fluorouracilo debe reducirse más que cuando el 5?fluorouracilo se utiliza solo.

El tratamiento combinado de 5?fluorouracilo/folinato cálcico no debe ser iniciado ni mantenido en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de la gravedad, hasta que todos estos síntomas hayan desaparecido por completo.

Como la diarrea puede ser una señal de toxicidad gastrointestinal, los pacientes que presenten diarrea deben ser cuidadosamente monitorizados hasta que los síntomas hayan desaparecido por completo, ya que puede producirse un rápido deterioro clínico que produzca la muerte. Si se presenta diarrea y/o estomatitis, se recomienda reducir la dosis del 5?fluorouracilo hasta que los síntomas hayan desaparecido por completo.

Las personas de edad avanzada y los pacientes con un bajo rendimiento físico debido a su enfermedad son especialmente propensos a estas toxicidades. Por tanto, debe ponerse especial cuidado al tratar a estos pacientes.

En pacientes de edad avanzada y pacientes que han sido sometidos a radioterapia preliminar, se recomienda empezar con una dosis reducida de 5?fluorouracilo.

El folinato cálcico no debe mezclarse con el 5?fluorouracilo en la misma inyección o perfusión intravenosa.

Deben monitorizarse los niveles de calcio en pacientes que reciben un tratamiento combinado de 5- fluorouracilo/folinato cálcico, y debería proporcionarse un suplemento de calcio si los niveles de calcio son bajos .

Folinato cálcico/metotrexato

Para información específica sobre la reducción de la toxicidad de metotrexato consultar la Ficha Técnica de metotrexato.

El folinato cálcico no tiene efecto sobre los efectos tóxicos no hematológicos del metotrexato, como la nefrotoxicidad resultante del metotrexato y/o precipitación del metabolito en el riñón. Los pacientes que experimentan un retraso de la eliminación temprana del metotrexato tienen una mayor probabilidad de desarrollar un fallo renal reversible, y todas las toxicidades asociadas con el metotrexato (ver Ficha Técnica del metotrexato). La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por el metotrexato está asociada potencialmente con el retraso de la excreción de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis mayores o de un uso más prolongado del folinato cálcico.

Deben evitarse las dosis excesivas de folinato cálcico, ya podrían alterar la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del SNC en los que el folinato cálcico se acumula después de tratamientos repetidos.

La resistencia al metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también resistencia al rescate con folinato cálcico ya que ambos medicamentos comparten el mismo sistema de transporte.

Una sobredosis accidental con un antagonista de folatos, como el metotrexato, debe tratarse como una emergencia médica. Cuando el intervalo de tiempo entre la administración del metotrexato y el rescate con folinato cálcico aumenta, disminuye la efectividad del folinato cálcico en contrarrestar la toxicidad.

Cuando se observen anomalías laboratorio o toxicidad clínica, siempre debe considerarse la posibilidad de que el paciente esté tomando otros medicamentos que interaccionen con el metotrexato (por ejemplo, medicamentos que interfieran con la eliminación del metotrexato o la unión a la albúmina sérica).

Excipientes

Este medicamento contiene 3,15 mg de sodio por ml de solución, equivalente a 0,16 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Cuando el folinato cálcico se administra juntamente con un antagonista del ácido fólico (por ejemplo, el cotrimoxazol, la pirimetamina, otros antibióticos con efecto antifolato, metotrexato) es posible que la eficacia del antagonista del ácido fólico se reduzca o quede totalmente neutralizada.

El folinato cálcico puede disminuir el efecto de los antiepilépticos: fenobarbital, fenitoína, primidona y succinimidas, y puede aumentar la frecuencia de convulsiones (puede observarse una disminución de los niveles plasmáticos de los fármacos anticonvulsivantes inductores enzimáticos a causa de que el metabolismo hepático se incrementa cuando los folatos son uno de los cofactores) (ver sección 4.4).

La administración concomitante del folinato cálcico con el 5?fluorouracilo ha demostrado aumentar la eficacia y toxicidad del 5?fluorouracilo (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Embarazo

No existen suficientes estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sin embargo, no hay indicios de que el folinato cálcico induzca efectos dañinos si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, el metotrexato sólo debería administrarse con indicaciones estrictas en las que se habrá sopesado los beneficios que la administración del fármaco supone para la madre frente a los posibles riesgos para el feto. Si durante el embarazo o periodo de lactancia debiera realizarse un tratamiento con metotrexato u otros antagonistas del folato, no hay limitaciones respecto al uso de folinato cálcico para disminuir la toxicidad o contrarrestar los efectos.

El uso del 5?fluorouracilo está contraindicado por lo general durante el embarazo y el periodo de lactancia; por tanto, esta contraindicación aplica también al uso combinado del folinato cálcico con 5?fluorouracilo.

Ver las fichas técnicas de los medicamentos que contengan metotrexato, otros antagonistas del folato y 5?fluorouracilo.

Lactancia

Se desconoce si el folinato cálcico se excreta en la leche materna. El folinato cálcico puede utilizarse durante la lactancia cuando se considere necesario conforme a las indicaciones terapéuticas.

Fertilidad

El folinato cálcico es un producto intermedio en el metabolismo del ácido fólico y se encuentra de forma natural en el organismo. No se han realizado estudios de fertilidad con folinato cálcico en animales.

No hay evidencia de que el folinato cálcico tenga efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Las frecuencias están definidas conforme a la clasificación por órganos del sistema MedDRA de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Todas las indicaciones terapéuticas

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras: Reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilactoides/anafilácticas y urticaria.

Trastornos psiquiátricos

Raras: Insomnio, agitación y depresión tras dosis elevadas.

Trastornos del sistema nervioso

Raras: Aumento en la frecuencia de ataques en epilépticos (ver sección 4.5).

Trastornos gastrointestinales

Raras: Trastornos gastrointestinales tras dosis elevadas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuencia no conocida: Síndrome de Stevens?Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET).

En pacientes a los que se les administró el folinato cálcico en combinación con otros fármacos conocidos por su relación con estos trastornos se han notificado casos mortales. No puede excluirse la contribución del ácido folínico en la aparición de estos acontecimientos de SSJ y NET.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: Fiebre.

Sólo con terapia combinada con 5?fluorouracilo

Generalmente, el perfil de seguridad depende del régimen aplicado del 5?fluorouracilo debido al aumento de la toxicidad inducida por este.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: Insuficiencia medular, incluidos casos mortales.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuencia no conocida: Hiperamonemia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Eritrodisestesia palmoplantar.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Mucositis, incluidas estomatitis y queilitis. Se han producido muertes como consecuencia de la mucositis.

Régimen mensual

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Náuseas, vómitos, y diarrea.

No hay incremento de otras reacciones adversas inducidas por el 5?fluorouracilo (como neurotoxicidad).

Régimen semanal

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Diarrea con grados mayores de toxicidad, y deshidratación, que dan lugar a un ingreso hospitalario para el tratamiento e incluso la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No se han reportado secuelas en pacientes que hayan recibido cantidades significativamente mayores de folinato cálcico que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de folinato cálcico pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.

Ante una sobredosis de la combinación del 5?fluorouracilo con el folinato cálcico deben seguirse las instrucciones de sobredosificación para el 5?fluorouracilo.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes desintoxicantes para el tratamiento antineoplásico; código ATC: V03AF03

El folinato cálcico es la sal de calcio del ácido 5?formil?tetrahidrofólico. Es un metabolito activo del ácido folínico y una coenzima esencial de la síntesis de ácido nucleico en la terapia citotóxica.

El folinato cálcico se utiliza habitualmente para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antifolatos, como el metotrexato. El folinato cálcico y los antifolatos comparten el mismo transportador de membrana y compiten por el transporte hacia las células, estimulando la salida de los antifolatos. También protege a las células de los efectos de los antagonistas de folato mediante la reposición de la reserva de folatos reducidos. El folinato cálcico sirve como fuente prerreducida de folato H4; por lo tanto, puede eludir el bloqueo de los antagonistas del folato y proporcionar una fuente para las diversas formas coenzimáticas del ácido fólico.

El folinato cálcico también se suele utilizar en la modulación bioquímica de la fluoropiridina (5?fluorouracilo) para potenciar su actividad citotóxica. El 5?fluorouracilo inhibe la timidilato sintasa, una enzima clave en la biosíntesis de pirimidina, y el folinato cálcico potencia la inhibición de la timidilato sintasa aumentando el depósito intracelular de folatos, estabilizando así el complejo 5?fluorouracilo?timidilato sintasa y aumentando la actividad.

Finalmente, el folinato cálcico intravenoso puede ser administrado para la prevención y tratamiento de deficiencia de folatos cuando no puede ser corregida por la administración oral del ácido fólico. Este puede ser el caso durante la nutrición parenteral total y los trastornos graves de malabsorción. También está indicado para el tratamiento de las anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de ácido fólico, cuando no es posible la administración oral.

Absorción

Después de la administración intramuscular de la solución acuosa, la disponibilidad sistémica es comparabler a una administración intravenosa. Sin embargo, se consiguen valores mas bajos de los niveles plasmáticos máximos (Cmáx).

Distribución

No se conoce el volumen de distribución del ácido folínico. Los niveles séricos máximos de la sustancia original (ácido D/L?5?formil?tetrahidrofólico, ácido folínico) se alcanzan 10 minutos después de la administración intravenosa.

El AUC para el L?5?formil?THF y el 5?metil?THF eran 28,4 ± 3,5 mg.min/l y 129 ± 112 mg.min/l después de una dosis de 25 mg. El isómero-D inactivo está presente en una mayor concentración que el L?5?formil?tetrahidrofolato.

Biotransformación

El folinato cálcico es un racemato donde la forma L (L?5?formil?tetrahidrofolato, L?5?formil?THF) es un enantiómero activo. El metabolito principal del ácido folínico es el ácido 5?metil?tetrahidrofólico (5?metil?THF), que se genera principalmente en el hígado y en la mucosa intestinal.

Eliminación

La semivida de eliminación es 32?35 minutos para la forma-L activa y 352?485 minutos para la forma-D inactiva, respectivamente. La semivida terminal total de los metabolitos activos es de unas 6 horas (tras la administración intravenosa e intramuscular). El 80?90 % se excreta por la orina (metabolitos 5? y 10?formil?tetrahidrofolatos inactivos) y el 5?8 %, con las heces.

No se han realizado estudios de genotoxicidad, carcinogenicidad, fertilidad y desarrollo pre y posnatal con folinato cálcico.

Se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción embriofetal en ratas y conejos. Se administraron dosis de hasta 1.800 mg/m2 a ratas, equivalente a 9 veces la dosis máxima recomendada en humanos, y dosis de hasta 3.600 mg/m2 a conejos, equivalente a 18 veces la dosis máxima recomendada en humanos. No se observó toxicidad embriofetal en ratas. A la dosis máxima en conejos, se produjo un aumento de la reabsorción embrionaria y no se observaron otros efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal. No se observaron reabsorciones en los grupos que recibieron 6 veces superior a la dosis máxima recomendada en humanos.

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

Se han comunicado incompatibilidades entre formas inyectables del folinato cálcico y las formas inyectables del droperidol, 5?fluorouracilo, foscarnet y metotrexato.

Droperidol

• Droperidol 1,25 mg/0,5 ml con folinato cálcico 5 mg/0,5 ml, precipitación inmediata tras la mezcla directa en jeringa durante 5 minutos a 25 °C seguido de 8 minutos de centrifugación.
• Droperidol 2,5 mg/0,5 ml con folinato cálcico 10 mg/0,5 ml, precipitación inmediata cuando los fármacos se inyectan secuencialmente en un equipo en Y sin haber aclarado un brazo del equipo entre inyecciones.

Fluorouracilo

El folinato cálcico no se debe mezclar en la misma perfusión que el 5?fluorouracilo porque se puede formar un precipitado. 50 mg/ml de fluorouracilo con 20 mg/ml de folinato cálcico, con o sin solución inyectable de glucosa al 5% (50 mg/ml), han demostrado ser incompatibles cuando se mezclan en distintas cantidades y se almacenan a 4 °C, 23 °C o 32 °C en envases de policloruro de vinilo.

Foscarnet

Se ha observado la formación de una solución amarilla turbia al mezclar 24 mg/ml de Foscarnet con 20 mg/ml de folinato cálcico.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

2 años

Una vez abierto el vial: el producto debe usarse inmediatamente.

Periodo de validez tras la dilución

La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 4 días a 25 °C (protegida de la luz) y de 2 a 8 °C tras la dilución con una solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg/ml).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 24 horas a 2 a 8 °C tras la dilución con una solución inyectable de glucosa al 5% (50 mg/ml).

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/dilución impida el riesgo de contaminación microbiana, el medicamento debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml o 100 ml de solución envasada en viales de vidrio transparente cerrados con tapones de goma de bromobutilo y sellados con sellos de aluminio despegables (flip?off). Los viales se envasan en cajas de cartón.

Presentaciones:

1, 5 o 10 viales de 5 ml

1 o 10 viales de 10 ml

1 o 10 viales de 20 ml

1 o 10 viales de 30 ml

1 o 10 viales de 50 ml

1 o 10 viales de 100 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Para un solo uso.

Debe inspeccionarse visualmente la solución antes de su uso. No utilizar si presenta signos visibles de deterioro (p. ej., partículas). Sólo debe utilizarse si la solución es transparente y sin partículas.

Dilución para perfusión intravenosa

Para administrar la dosis a un paciente determinado, debe extraer asépticamente del vial la cantidad adecuada de Folinato cálcico Kalceks 10 mg/ml solución inyectable y para perfusión y, luego, diluirla con cualquiera de las soluciones compatibles mencionadas a continuación.

Para las condiciones de conservación y periodo de validez tras la dilución, ver sección 6.3.

Para la perfusión intravenosa, puede diluirse con:

• solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% (9 mg/ml);
• solución inyectable de glucosa al 5% (50 mg/ml).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

AS KALCEKS

Krustpils iela 71E,

Riga, LV?1057,

Letonia

Tel.: +371 67083320

E?mail: [email protected]

89.372

Febrero 2024

Noviembre 2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/