Cada comprimido contiene 80 mg de febuxostat (como sales de magnesio).

Cada comprimido contiene 76,50 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido contiene 0,17 mmol (3,9 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimidos recubiertos con película (comprimidos).

Comprimidos de color amarillo claro a amarillo, recubiertos con película, en forma de cápsula, con el número “80” grabado en una de las caras, de 17,2 ± 0,2 mm de longitud, 6,2 ± 0,2 mm de ancho, 5,6 ± 0,2 mm de grosor.

Tratamiento de la hiperuricemia crónica en situaciones en las que ya se ha producido depósito de urato (incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa).

Gotaric está indicado en adultos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Ver también sección 4.8.

Enfermedades cardiovasculares

En pacientes con enfermedades cardiovasculares graves preexistentes (por ejemplo, infarto de miocardio, ictus o angina de pecho inestable), durante el desarrollo del producto y en un estudio posterior al registro (CARES), se observó un mayor número de eventos cardiovasculares mortales con febuxostat en comparación con alopurinol.

Sin embargo, en otro estudio subsiguiente posterior al registro (FAST), febuxostat no fue inferior a alopurinol en la incidencia tanto de eventos cardiovasculares mortales como de eventos cardiovasculares no mortales.

El tratamiento de este grupo de pacientes debe realizarse con precaución y deben ser monitorizados regularmente.

Para más detalles sobre la seguridad cardiovascular de febuxostat, ver la sección 4.8 y la sección 5.1.

Alergia/hipersensibilidad al medicamento

En la experiencia post-comercialización se han notificado raros casos de reacciones alérgicas/de hipersensibilidad graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson potencialmente fatal, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas/shock. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento con febuxostat. En algunos, pero no en todos estos pacientes, se notificó alteración de la función renal y/o hipersensibilidad previa a alopurinol. En algunos casos, estas reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés) se asociaron a fiebre, alteraciones hematológicas o de la función renal o hepática.

Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas, y controlar estrechamente la aparición de síntomas de reacciones alérgicas/de hipersensibilidad (ver sección 4.8). El tratamiento con febuxostat se debe interrumpir inmediatamente si aparecen reacciones alérgicas/de hipersensibilidad graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, ya que una retirada temprana del medicamento está asociada a un mejor pronóstico. Si el paciente ha desarrollado reacciones alérgicas/de hipersensibilidad incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y reacciones anafilácticas agudas/shock, no se debe reiniciar en ningún momento el tratamiento con febuxostat.

Ataques de gota agudos (brote de gota)

En caso de ataque de gota, el tratamiento con febuxostat no debe iniciarse hasta que dicho ataque de gota se haya resuelto por completo. Pueden producirse brotes de gota al inicio del tratamiento debido al cambio de la concentración de ácido úrico en suero, lo que provoca la movilización del urato de los depósitos tisulares (ver secciones 4.8 y 5.1). Se recomienda administrar al inicio del tratamiento con febuxostat una profilaxis contra las exacerbaciones de al menos 6 meses con un AINE o con colchicina (ver sección 4.2).

Si se produce un brote de gota durante el tratamiento con febuxostat, éste no debe interrumpirse. El brote de gota se tratará al mismo tiempo, del modo más adecuado para el paciente. El tratamiento continuo con febuxostat reduce la frecuencia y la intensidad de los brotes de gota.

Depósito de xantina

En pacientes en los que la producción de urato está muy incrementada (por ejemlo, tumo maligno y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan), la concentración absoluta de xantina en la orina podría, en casos raros, aumentar lo suficiente para que se produjesen depósitos en las vías urinarias. No se recomienda el tratamiento con febuxostat en estas poblaciones debido a la falta de experiencia.

Mercaptopurina/azatioprina

No se recomienda administrar febuxostat a pacientes tratados de forma concomitante con mercaptopurina/azatioprina ya que la inhibición de la xantina oxidasa por febuxostat puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de mercaptopurina/azatioprina que pueden dar lugar a toxicidad grave.

Si no se puede evitar la combinación, se recomienda reducir la dosis de mercaptopurina/azatioprina al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita para evitar posibles efectos hematológicos (ver las secciones 4.5 y 5.3).

Se debe realizar un control estricto de los pacientes y, posteriormente, realizar un ajuste de la dosis de mercaptopurina/azatioprina con base en la evaluación de la respuesta terapéutica y la aparición de efectos tóxicos eventuales.

Receptores de trasplantes de órganos

Dado que no hay experiencia en receptores de trasplantes de órganos, el uso de febuxostat no está recomendado en este tipo de pacientes (ver sección 5.1).

Teofilina

La administración conjunta de una dosis única de febuxostat 80 mg y teofilina 400 mg en sujetos sanos no mostró ninguna interacción farmacocinética (ver sección 4.5). Febuxostat 80 mg se puede utilizar en pacientes tratados de forma concomitante con teofilina sin riesgo de que aumente la concentración plasmática de teofilina.

No hay datos disponibles para febuxostat 120 mg.

Trastornos hepáticos

En ensayos clínicos combinados de fase 3 se observaron anomalías leves en las pruebas de la función hepática en los pacientes tratados con febuxostat (5,0 %). Se recomienda hacer pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con febuxostat, y repetirlas periódicamente a partir de entonces según el criterio clínico (ver sección 5.1).

Trastornos tiroideos

En la extensión a largo plazo de los estudios abiertos se han observado valores elevados de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (> 5,5 µIU/ml) en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con febuxostat (5,5 %). Febuxostat debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función tiroidea (ver sección 5.1).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

Mercaptopurina/azatioprina

Dado el mecanismo de acción de febuxostat sobre la inhibición de la XO, no se recomienda su uso concomitante. La inhibición de la XO por febuxostat puede ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a mielotoxicidad.

En caso de administración concomitante con febuxostat, la dosis de mercaptopurina/azatioprina se debe reducir al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (ver las secciones 4.4 y 5.3).

La adecuación del ajuste de dosis propuesto, que se basó en un análisis de modelización y simulación de datos preclínicos en ratas, fue confirmada por los resultados de un estudio clínico de interacción farmacológica en voluntarios sanos, que recibieron 100 mg de azatioprina sola y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostat (40 o 120 mg).

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas de febuxostat con otros quimioterápicos citotóxicos. No hay datos disponibles sobre la seguridad de febuxostat durante el tratamiento con otros citotóxicos.

Rosiglitazona/sustratos CYP2C8

Febuxostat demostró ser un inhibidor débil de CYP2C8 in vitro. En un estudio en sujetos sanos, la administración conjunta una vez al día de febuxostat 120 mg con una dosis única oral de rosiglitazona 4 mg, no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetil rosiglitazona, lo que demuestra que febuxostat no es un inhibidor de la enzima CYP2C8 in vivo. Por este motivo, no es de esperar que la administración conjunta de febuxostat con rosiglitazona u otros sustratos CYP2C8 requiera ningún ajuste de la dosis de estos medicamentos.

Teofilina

Se ha realizado un estudio de interacción con febuxostat en sujetos sanos para evaluar si la inhibición de la XO puede provocar un incremento de la concentración de teofilina circulante como se ha notificado con otros inhibidores de la XO. Los resultados del estudio mostraron que la administración conjunta una vez al día de febuxostat 80 mg con una dosis única de teofilina 400 mg no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética o la seguridad de teofilina. Por lo tanto, no se requiere tener especial precaución cuando se administran febuxostat 80 mg y teofilina de forma concomitante.

No hay datos disponibles para febuxostat 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación

El metabolismo del febuxostat depende de las enzimas uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT). Los medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los AINE o el probenecid, podrían teóricamente afectar la eliminación del febuxostat. En sujetos sanos, el uso concomitante de febuxostat y naproxeno 250 mg 2 veces al día se ha asociado con un aumento de la exposición al febuxostat (Cmax 28 %, AUC 41 % y t1/2 26 %). En ensayos clínicos, el uso de naproxeno u otros AINEs/inhibidores de la COX-2 no se ha relacionado con ningún aumento clínicamente significativo de los acontecimientos adversos.

Febuxostat puede administrarse junto con naproxeno sin necesidad de ajustar la dosis de ninguno de los dos principios activos.

Inductores de la glucuronidación

Los inductores potentes de las enzimas UGT podrían incrementar el metabolismo y reducir la eficacia de febuxostat. Por tanto, se recomienda controlar la concentración de ácido úrico en suero 1 o 2 semanas después de iniciar el tratamiento con un inductor potente de la glucuronidación. Y a la inversa, la interrupción del tratamiento con un inductor podría elevar la concentración plasmática de febuxostat.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina

Febuxostat puede administrarse junto con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar la dosis de ninguno de los principios activos.

Tampoco es necesario ajustar la dosis de febuxostat cuando se administra con hidroclorotiazida.

Asimismo, no es necesario ajustar la dosis de warfarina cuando se administra con febuxostat. La administración de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) con warfarina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de ésta en sujetos sanos. El INR y la actividad del Factor VII tampoco se vieron afectados por la administración conjunta con febuxostat.

Desipramina/sustratos de la CYP2D6

Se ha demostrado que febuxostat es un inhibidor débil de la CYP2D6 in vitro. En un ensayo con sujetos sanos, la administración de 120 mg de febuxostat al día provocaron un incremento medio del 22 % del AUC de desipramina, un sustrato de la CYP2D6, lo que indica que febuxostat podría ejercer un débil efecto inhibidor de la enzima CYP2D6 in vivo. Por lo tanto, no es de esperar que la administración conjunta de febuxostat con otros sustratos de la CYP2D6 requiera un ajuste de la dosis de estos compuestos.

Antiácidos

Se ha demostrado que la ingestión concomitante de un antiácido que contenga hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio retrasa la absorción de febuxostat (alrededor de 1 hora) y provoca una disminución de la Cmax del 32 %, aunque no se ha observado ningún cambio significativo del AUC. Por lo tanto, puede administrarse febuxostat aunque se usen antiácidos.

Embarazo

Los datos sobre un número muy limitado de embarazos no muestran reacciones adversas de febuxostat sobre el embarazo y la salud del feto/recién nacido. Los estudios en animales no muestran

efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal o parto (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Gotaric no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si febuxostat se excreta con la leche materna humana. Estudios con animales han demostrado la excreción de este principio activo en la leche materna y la alteración del desarrollo de las crías amamantadas. No puede excluirse el riesgo para el lactante. Gotaric no debe utilizarse durante el periodo de lactancia.

Fertilidad

En animales, los estudios de reproducción con dosis de hasta 48 mg/kg/día no mostraron efectos adversos dosis-dependientes en la fertilidad (ver sección 5.3). El efecto de febuxostat en la fertilidad humana se desconoce.

Se ha notificado somnolencia, mareos, parestesia y visión borrosa con el uso de febuxostat. El paciente debe ser prudente antes de conducir, utilizar máquinas o participar en actividades peligrosas hasta estar razonablemente seguro de que Gotaric no afecta perjudicialmente a su rendimiento.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos (4.072 sujetos tratados al menos con una dosis de entre 10 mg y 300 mg) , estudios de seguridad post-autorización (estudio FAST: 3.001 sujetos tratados al menos con una dosis desde 80 mg a 120 mg) y de la experiencia post-comercialización son brotes de gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, mareo, disnea, erupción, prurito, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, edema y fatiga. Estas reacciones adversas fueron en su mayor parte de intensidad leve o moderada. En la experiencia post-comercialización han ocurrido raros casos de reacciones de hipersensibilidad al febuxostat, algunos de los cuales se asociaron a síntomas sistémicos, y acontecimientos raros de muerte cardíaca súbita.

Lista tabulada de reacciones adversas

A continuación se recogen las reacciones adversas frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) observadas en los pacientes tratados con febuxostat.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas en estudios combinados de fase 3, de extensión a largo plazo, de seguridad post-autorización y en la experiencia post-comercialización.

* Reacciones adversas observadas en la experiencia post-comercialización.

**Diarrea de causa no infecciosa asociada al tratamiento y anomalías en las pruebas de la función hepática en los ensayos combinados de fase 3 son síntomas más frecuentes en pacientes tratados al mismo tiempo con colchicina.

*** Para las incidencias de brotes de gota en los ensayos individuales aleatorizados controlados de fase 3, ver sección 5.1.

# Reacciones adversas procedentes de estudios de seguridad post-autorización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En la experiencia post-comercialización han ocurrido raros casos de reacciones de hipersensibilidad graves al febuxostat, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/shock. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por erupciones cutáneas progresivas asociadas a vesículas o lesiones mucosas e irritación ocular. Las reacciones de hipersensibilidad al febuxostat pueden asociarse a los siguientes síntomas: reacciones cutáneas caracterizadas por erupciones máculo-papulares infiltrantes, erupciones generalizadas o exfoliativas, pero también a lesiones cutáneas, edema facial, fiebre, alteraciones hematológicas como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación mono o multiorgánica (hígado y riñón incluyendo nefritis túbulo-intersticial) (ver sección 4.4).

Comúnmente, los brotes de gota se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses. Posteriormente, la frecuencia de los brotes de gota disminuye de una manera tiempo-dependiente. Se recomienda profilaxis para los brotes de gota (ver secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es

Los pacientes con sobredosis deben recibir tratamiento sintomático y de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: Preparado antigotoso, preparados que inhiben la producción de ácido úrico, código ATC: M04AA03.

Mecanismo de acción

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en el hombre, y se produce en la cadena de hipoxantina ? xantina ? ácido úrico. Las dos transformaciones anteriores están catalizadas por la xantina oxidasa (XO). El febuxostat es un derivado 2-ariltiazol que ejerce su efecto terapéutico disminuyendo la concentración de ácido úrico en suero mediante la inhibición selectiva de la XO. Febuxostat es un inhibidor no purínico potente y selectivo de la XO con un valor de inhibición Ki in vitro inferior a un nanomol. Febuxostat ha demostrado que ejerce una inhibición potente sobre las formas oxidada y reducida de la XO. A concentraciones terapéuticas, el febuxostat no inhibe otras enzimas que intervienen en el metabolismo de la purina o la pirimidina, en particular la guanina desaminasa, la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, la orotato fosforribosiltransferasa, la orotidina monofosfato descarboxilasa o la purino nucleósido fosforilasa.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de febuxostat se demostró en tres ensayos pivotales de fase 3 (los dos ensayos pivotales APEX y FACT y el ensayo adicional CONFIRMS descritos a continuación) realizados con 4.101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de los ensayos pivotales de fase 3, febuxostat demostró una capacidad superior a alopurinol para reducir y mantener la concentración de ácido úrico en suero. La variable principal de eficacia en los ensayos APEX y FACT fue la proporción de pacientes con concentraciones séricas de ácido úrico en los tres últimos meses < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). En el ensayo adicional de fase 3 CONFIRMS, cuyos resultados estuvieron disponibles tras la obtención de la autorización de comercialización de febuxostat, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes cuyos niveles de urato en suero fueron de < 6,0 mg/dl en la última visita. En estos ensayos no se incluyó ningún paciente con un órgano trasplantado (ver sección 4.2).

Ensayo APEX: El ensayo de eficacia de febuxostat controlado con alopurinol y placebo (APEX) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de fase 3 con una duración de 28 semanas. Se aleatorizaron 1.072 pacientes: placebo (n = 134), febuxostat 80 mg 1 vez al día (n = 267), febuxostat 120 mg 1 vez al día (n = 269), febuxostat 240 mg 1 vez al día (n = 134) o alopurinol (300 mg 1 vez al día [n = 258] en pacientes con un valor basal de creatinina en suero ? 1,5 mg/dl; o 100 mg 1 vez al día [n = 10] en pacientes con un valor basal de creatinina en suero > 1,5 mg/dl y ? 2,0 mg/dl). Para evaluar la seguridad se utilizó una dosis de febuxostat de 240 mg (dos veces la dosis máxima recomendada).

El ensayo APEX demostró la superioridad estadísticamente significativa de febuxostat 80 mg 1 vez al día y 120 mg 1 vez al día frente a las dosis habituales de alopurinol de 300 mg (n = 258) o 100 mg (n = 10) en la reducción del ácido úrico a menos de 6 mg/dl (357 µmol/l) (ver tabla 2 y figura 1).

Ensayo FACT: El ensayo de febuxostat controlado con alopurinol (FACT) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de fase 3 con una duración de 52 semanas. Se aleatorizaron 760 pacientes: febuxostat 80 mg 1 vez al día (n = 256), febuxostat 120 mg 1 vez al día (n = 251) o alopurinol 300 mg 1 vez al día (n = 253).

El ensayo FACT demostró la superioridad estadísticamente significativa de febuxostat 80 mg y 120 mg 1 vez al día frente a la dosis habitual de alopurinol de 300 mg sobre la reducción y el mantenimiento del ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

La tabla 2 resume los resultados de la variable principal de eficacia:

Tabla 2

Proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Tres últimas visitas mensuales

La capacidad de febuxostat para reducir la concentración de ácido úrico en suero fue rápida y persistente. La reducción de la concentración sérica de ácido úrico a < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) se observó en la visita de la semana 2, y se mantuvo durante todo el tratamiento. La figura 1 muestra las concentraciones séricas medias de ácido úrico a lo largo del tiempo para cada grupo de tratamiento en los dos ensayos pivotales de fase 3.

Figura 1. Concentración sérica media de ácido úrico en los ensayos pivotales de fase 3 combinados

Nota: 509 pacientes recibieron alopurinol 300 mg 1 vez al día; 10 pacientes con creatinina en suero > 1,5 y ≤ 2,0 mg/dl recibieron 100 mg 1 vez al día (10 pacientes de 268 en el ensayo APEX).

Se utilizaron 240 mg de febuxostat para evaluar la seguridad del principio activo al doble de la dosis máxima recomendada.

Ensayo CONFIRMS: El ensayo CONFIRMS fue un ensayo de fase 3, aleatorizado, controlado, de 26 semanas para evaluar la seguridad y eficacia de febuxostat 40 mg y 80 mg comparado con alopurinol 300 mg o 200 mg, en pacientes con gota e hiperuricemia. Se aleatorizaron dos mil doscientos sesenta y nueve (2.269) pacientes: febuxostat 40 mg 1 vez al día (n = 757), febuxostat 80 mg 1 vez al día (n = 756) o alopurinol 300 mg/200 mg 1 vez al día (n = 756). Al menos un 65 % de los pacientes tenían insuficiencia renal de leve a moderada (con aclaramiento de creatinina de 30-89 ml/min). Durante el periodo de 26 semanas era obligatorio realizar profilaxis contra los brotes de gota.

La proporción de pacientes con niveles de urato en suero de < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue de un 45 % para 40 mg de febuxostat, 67 % para 80 mg de febuxostat y 42 % para 300/200 mg de alopurinol, respectivamente.

Variable principal en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal

En el ensayo APEX se evaluó la eficacia en 40 pacientes con insuficiencia renal (es decir, con un valor basal de creatinina en suero > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). En los sujetos con insuficiencia renal asignados aleatoriamente a alopurinol, la dosis se limitó a 100 mg 1 vez al día. Febuxostat alcanzó la variable principal de eficacia en el 44 % (80 mg 1 vez al día), el 45 % (120 mg 1 vez al día) y el 60 % (240 mg 1 vez al día) de los pacientes, frente al 0 % en los grupos de alopurinol 100 mg 1 vez al día y placebo.

No hubo diferencias clínicamente significativas en la reducción porcentual de la concentración sérica de ácido úrico en sujetos sanos, independientemente de su función renal (58 % en el grupo con la función renal normal y 55 % en el grupo con insuficiencia renal grave).

En el ensayo CONFIRMS se definió prospectivamente un análisis en pacientes con gota e insuficiencia renal y se demostró que febuxostat era significativamente más eficaz en la reducción de los niveles de urato en suero por debajo de 6 mg/dl comparado con alopurinol 300 mg/200 mg en pacientes que tenían gota e insuficiencia renal de leve a moderada (65 % de los pacientes estudiados).

Variable principal en el subgrupo de pacientes con ácido úrico ≥ 10 mg/dl

Alrededor del 40 % de los pacientes (estudios APEX y FACT combinados) tenían un valor basal de ácido úrico en suero ≥ 10 mg/dl. En este subgrupo, febuxostat alcanzó la variable principal de eficacia (ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl en las 3 últimas visitas) en el 41 % (80 mg 1 vez al día), el 48 % (120 mg 1 vez al día) y el 66 % (240 mg 1 vez al día) de los pacientes, frente al 9 % en los grupos de alopurinol 300 mg/100 mg 1 vez al día y el 0 % en los de placebo.

En el ensayo CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzaron la variable principal de eficacia (ácido úrico en suero < 6 mg/dl en la última visita) para pacientes con un valor basal de los niveles de urato en suero ≥ 10 mg/dl tratados con febuxostat 40 mg 1 vez al día fue del 27 % (66/249), con febuxostat 80 mg 1 vez al día del 49 % (125/254) y con alopurinol 300 mg/200 mg 1 vez al día del 31 % (72/230), respectivamente.

Resultados clínicos: proporción de pacientes que necesitaron tratamiento por un brote de gota

Ensayo APEX: Una mayor proporción de pacientes del grupo de tratamiento de febuxostat 120 mg (36 %) requirió tratamiento para brotes de gota durante el periodo de profilaxis de 8 semanas en comparación con febuxostat 80 mg (28 %), alopurinol 300 mg (23 %) y placebo (20 %). Las crisis aumentaron tras el periodo de profilaxis y disminuyeron gradualmente con el tiempo. Entre el 46 % y el 55 % de los pacientes recibieron tratamiento para los brotes de gota entre la semana 8 y la 28. Se observaron crisis agudas de gota en el 15 % (febuxostat 80, 120 mg), el 14 % (alopurinol 300 mg) y el 20 % (placebo) de los pacientes durante las 4 últimas semanas de ensayo (semanas 24-28).

Ensayo FACT: Una mayor proporción de pacientes del grupo de tratamiento de febuxostat 120 mg (36 %) requirió tratamiento para crisis agudas de gota durante el periodo de profilaxis de 8 semanas en comparación con los grupos de tratamiento de febuxostat 80 mg (22 %) y de alopurinol 300 mg (21 %). Después del periodo de profilaxis de 8 semanas, la incidencia de crisis aumentó y, con el tiempo, disminuyó gradualmente (el 64 % y el 70 % de los pacientes recibieron tratamiento para las crisis agudas de gota de la semana 8 a la 52). Se observaron brotes de gota en un 6-8 % de los pacientes (febuxostat 80 mg, 120 mg) y en un 11 % de los pacientes (alopurinol 300 mg) durante las 4 últimas semanas del ensayo (semanas 49-52).

La proporción de sujetos que necesitaron tratamiento por una exacerbación de la gota (estudios APEX y FACT) fue numéricamente inferior en los grupos que alcanzaron una concentración sérica media de urato después del momento basal < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl que en el grupo que alcanzó una concentración sérica media de urato después del momento basal ≥ 6,0 mg/dl durante las últimas 32 semanas del periodo de tratamiento (intervalos de la semana 20-24 a la 49-52).

Durante el ensayo CONFIRMS, el porcentaje de pacientes que requirió tratamiento para crisis agudas de gota (Día 1 al Mes 6) fueron del 31 % y del 25 % para los grupos de febuxostat 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observó ninguna diferencia en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para crisis agudas de gota entre los grupos de febuxostat 80 mg y 40 mg.

Estudios abiertos de extensión a largo plazo

Estudio EXCEL (C02-021): El estudio Excel de fase 3, de 3 años, abierto, multicéntrico, aleatorizado, controlado con alopurinol es un estudio de extensión de los estudios pivotales de fase 3 (APEX o FACT). Se reclutaron un total de 1.086 pacientes: febuxostat 80 mg 1 vez al día (n = 649), febuxostat 120 mg 1 vez al día (n = 292) y alopurinol 300/100 mg 1 vez al día (n = 145). Alrededor del 69 % de los pacientes no requirió un cambio de tratamiento para conseguir un tratamiento final estable. Los pacientes que tuvieron los niveles de ácido úrico en suero por encima de 6,0 mg/dl tres veces consecutivas, fueron rechazados.

Los niveles de urato en suero se mantuvieron con el tiempo (por ejemplo el 91 % y el 93 % de los pacientes con un tratamiento inicial de febuxostat 80 mg y 120 mg, respectivamente, tenían el ácido úrico en suero < 6 mg/dl al mes 36).

Los datos de tres años demuestran una reducción de la incidencia de exacerbaciones gotosas de los pacientes que requieren tratamiento para una exacerbación hasta menos del 4 % (esto es, más del 96 % de los pacientes no requirieron tratamiento para una exacerbación) entre los meses 16 y 24, y entre los meses 30-36.

El 46 % y 38 % de los pacientes con un tratamiento final estable de febuxostat 80 mg y 120 mg una vez al día, respectivamente, tuvieron una remisión completa de los principales tofos palpables desde el estado basal hasta la última visita.

El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio a 5 años de extensión del estudio de fase 2 de febuxostat doble ciego de 4 semanas, TMX-00-004. El estudio FOCUS, abierto y multicéntrico, incluyó a los pacientes que habían participado en el estudio de fase 2.

Se reclutaron 116 pacientes, e inicialmente recibieron febuxostat 80 mg 1 vez al día. El 62 % de los pacientes no requirió un ajuste de la dosis para mantener los niveles de ácido úrico en suero por debajo de 6 mg/dl, y el 38 % de los pacientes requirió un ajuste de la dosis para conseguir una dosis final estable.

La proporción de pacientes con niveles de urato en suero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue superior al 80 % (81 - 100 %) en cada dosis de febuxostat.

Durante los ensayos clínicos de fase 3, se observaron anomalías leves en las pruebas de la función hepática en pacientes tratados con febuxostat (5,0 %). Esta tasa fue similar a la notificada durante el tratamiento con alopurinol (4,2 %) (ver sección 4.4). Se observaron valores elevados de TSH (>5,5 µIU/ml) en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con febuxostat (5,5 %) y en pacientes tratados con alopurinol (5,8 %) en la extensión a largo plazo de los ensayos abiertos (ver sección 4.4).

Estudios post-comercialización a largo plazo

El estudio CARES fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de no inferioridad que comparó los resultados cardiovasculares (CV) de febuxostat, comparado con alopurinol, en pacientes con gota y antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, lo que incluye infarto de miocardio (IM), hospitalización por angina de pecho inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, ictus, hospitalización por accidente isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes mellitus con indicios de enfermedad micro o macrovascular. Para conseguir niveles de ácido úrico en suero inferiores a 6 mg/dl, la dosis de febuxostat fue titulada de 40 mg a 80 mg (independientemente de la función renal), y la dosis de alopurinol, con incrementos de 100 mg, de 300 mg a 600 mg, en pacientes con una función renal normal e insuficiencia renal leve y de 200 mg a 400 mg en el caso de pacientes con insuficiencia renal moderada.

El criterio de valoración principal del estudio CARES fue el tiempo hasta la primera aparición de acontecimientos adversos cardiovasculares graves (AACG), que era una variable compuesta por IM no mortal, ictus no mortal, muerte cardiovascular (CV) y angina de pecho inestable con revascularización coronaria urgente.

Los criterios de valoración (principal y secundarios) se analizaron según el análisis de la población con intención de tratar (IT) que incluyó a todos los pacientes que fueron aleatorizados y que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio doble ciego.

En términos generales, el 56,6 % de los pacientes abandonaron el tratamiento anticipadamente y un 45 % de los pacientes no realizó todas las visitas del estudio.

En total, 6.190 pacientes fueron sometidos a seguimiento durante una mediana de 32 meses y la mediana de la duración de la exposición fue de 728 días en el caso de los pacientes del grupo de tratamiento con febuxostat (n = 3.098) y de 719 días en el del grupo de alopurinol (n = 3.092).

La variable principal AACG se produjo con unas tasas semejantes en los grupos de tratamiento con febuxostat y con alopurinol (10,8 %, frente al 10,4 % de los pacientes, respectivamente; cociente de riesgos [HR]: 1,03; intervalo de confianza [IC] del 95 % bilateral repetido: 0,89-1,21).

En el análisis de cada uno de los componentes de los AACG, la tasa de muertes CV fue superior en el grupo de tratamiento con febuxostat que en el grupo de alopurinol (4,3 %, frente a 3,2 % de los pacientes; HR: 1,34; IC del 95 %: 1,03-1,73). Los porcentajes de otros AACG fueron semejantes en los grupos de tratamiento con febuxostat y con alopurinol, es decir, IM no mortal (3,6 %, frente al 3,8 % de los pacientes; HR: 0,93; IC del 95 %: 0,72-1,21), ictus no mortal (2,3 %, frente al 2,3 % de los pacientes; HR: 1,01; IC del 95 %: 0,73-1,41) y revascularización urgente debida a una angina de pecho inestable (1,6 %, frente al 1,8 % de los pacientes; HR: 0,86; IC del 95 %: 0,59-1,26). El índice de mortalidad por todas las causas también fue superior con febuxostat que con alopurinol (7,8 %, frente al 6,4 % de los pacientes; HR: 1,22; IC del 95 %: 1,01-1,47), debido principalmente a una mayor tasa de muertes CV en ese grupo (ver sección 4.4).

Las tasas de hospitalizaciones adjudicadas a insuficiencia cardíaca, ingresos hospitalarios por arritmias no asociadas a una isquemia, acontecimientos tromboembólicos venosos y hospitalización por accidentes isquémicos transitorios fueron comparables entre febuxostat y alopurinol.

El estudio FAST fue un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego que comparó el perfil de seguridad CV de febuxostat frente a alopurinol en pacientes con hiperuricemia crónica (en condiciones en las que ya se había producido el depósito de urato) y factores de riesgo CV (es decir, pacientes de 60 años o más y con al menos otro factor de riesgo CV). Los pacientes elegibles recibieron tratamiento con alopurinol antes de la aleatorización, y se requirieron ajustes de dosis cuando fue necesario, según el criterio clínico, las recomendaciones de la EULAR y la posología aprobada. Al final de la fase de introducción del alopurinol, los pacientes con un nivel de ácido úrico en suero de < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o que recibían la dosis máxima tolerada o la dosis máxima autorizada de alopurinol fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir tratamiento con febuxostat o con alopurinol. La variable principal del estudio FAST fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de cualquier acontecimiento incluido en la variable compuesta de la Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), que incluía: i) hospitalización por IM no mortal/síndrome coronario agudo (SCA) con biomarcador; ii) accidente cerebrovascular no mortal; iii) muerte debida a un acontecimiento CV. El análisis primario se basó en el enfoque durante el tratamiento (OT).

En total, se aleatorizaron 6.128 pacientes, 3.063 con febuxostat y 3.065 con alopurinol.

En el análisis primario de OT, febuxostat no fue inferior a alopurinol en la incidencia de la variable principal, que se produjo en 172 pacientes (1,72/100 pacientes-años) con febuxostat en comparación con 241 pacientes (2,05/100 pacientes-años) con alopurinol, con un HR ajustado de 0,85 (IC del 95 %: 0,70- 1,03), p < 0,001. El análisis de OT para la variable principal en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, ictus o SCA no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento: hubo 65 (9,5 %) pacientes con eventos en el grupo de febuxostat y 83 (11,8 %) pacientes con eventos en el grupo de alopurinol; HR ajustado 1,02 (IC 95 %: 0,74-1,42); p = 0,202.

El tratamiento con febuxostat no se asoció a un aumento de muertes CV ni de muertes por cualquier causa, ni en general ni en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, ictus o SCA. En general, hubo menos muertes en el grupo de febuxostat (62 muertes CV y 108 muertes por todas las causas), que en el grupo de alopurinol (82 muertes CV y 174 muertes por cualquier causa).

Hubo una mayor reducción de los niveles de ácido úrico en el tratamiento con febuxostat en comparación con el tratamiento con alopurinol.

En sujetos sanos, la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentración en plasma a lo largo del tiempo (AUC) de febuxostat aumentan de forma proporcional a la dosis después de una y varias dosis de 10 mg a 120 mg. Para dosis comprendidas entre 120 mg y 300 mg, se observa un aumento de la AUC de febuxostat superior al proporcional a la dosis. No se aprecia acumulación cuando se administran dosis de 10 mg a 240 mg a intervalos de 24 horas. Febuxostat tiene una semivida media aparente de eliminación terminal (t1/2) de 5 a 8 horas aproximadamente.

Se han llevado a cabo análisis poblacionales de farmacocinética y farmacodinamia en 211 pacientes con hiperuricemia y gota tratados con febuxostat 40-240 mg 1 vez al día. En general, los parámetros farmacocinéticos de febuxostat estimados por medio de estos análisis son coherentes con los obtenidos en sujetos sanos, lo que indica que éstos son representativos para la evaluación farmacocinética y farmacodinámica en la población de pacientes con gota.

Absorción

Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax de 1,0-1,5 h) y bien (al menos el 84 %). Después de una o de varias dosis orales de 80 y 120 mg una vez al día, la Cmax es de aproximadamente 2,8-3,2 µg/ml y de 5,0-5,3 µg/ml, respectivamente. No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de la formulación en comprimidos de febuxostat.

Después de varias dosis orales de 80 mg una vez al día o de una sola dosis de 120 mg con una comida rica en grasas, se observó una disminución del 49 % y el 38 % de Cmax y del 18 % y el 16 % del AUC, respectivamente. Sin embargo, no se observó ningún cambio clínicamente significativo de la disminución porcentual de la concentración de ácido úrico en suero (varias dosis de 80 mg). Por tanto, Gotaric puede administrarse con o sin comida.

Distribución

El volumen aparente de distribución en estado estacionario (VEE/F) de febuxostat oscila entre 29 y 75 L después de dosis orales de 10 a 300 mg. La unión de febuxostat con las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99,2 % (principalmente con la albúmina), y se mantiene constante en todo el intervalo de concentraciones que se alcanzan con dosis de 80 y 120 mg. La unión de los metabolitos activos con las proteínas plasmáticas oscila entre el 82 % y el 91 %, aproximadamente.

Biotransformación

Febuxostat se metaboliza ampliamente por conjugación mediante el sistema enzimático uridina difosfato glucuroniltransferasa (UDPGT) y por oxidación por la vía del citocromo P450 (CYP). Se han identificado cuatro metabolitos hidroxilo con actividad farmacológica, de los que tres se encuentran en el plasma humano. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que los metabolitos oxidativos se forman primordialmente por la vía de los sistemas CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, y que el glucurónido de febuxostat se forma sobre todo por medio de las UGT 1A1, 1A8, y 1A9.

Eliminación

El febuxostat se elimina por las rutas hepática y renal. Después de una dosis oral de 80 mg de febuxostat marcado con 14C, alrededor del 49 % de la dosis se recuperó en la orina en forma de febuxostat inalterado (3 %), del acil glucurónido del principio activo (30 %), de sus metabolitos oxidativos y sus conjugados conocidos (13 %) y de otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción urinaria, alrededor del 45 % de la dosis se recuperó en las heces en forma de febuxostat inalterado (12 %), del acil glucurónido del principio activo (1 %), de sus metabolitos oxidativos y sus conjugados conocidos (25 %) y de otros metabolitos desconocidos (7 %).

Insuficiencia renal

Después de varias dosis de 80 mg de febuxostat a pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, la Cmax de febuxostat no cambió respecto a los sujetos con función renal normal. El AUC media total de febuxostat se multiplicó aproximadamente por 1,8 y pasó de 7,5 ?g?h/ml en el grupo con función renal normal a 13,2 ?g?h/ml en el grupo con disfunción renal grave. Los valores de Cmax y AUC de los metabolitos activos se multiplicaron por 2 y por 4, respectivamente. Sin embargo, no es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

Después de varias dosis de 80 mg de febuxostat a pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de Cmax y AUC de febuxostat y sus metabolitos no cambian significativamente respecto a los obtenidos en sujetos con función hepática normal. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Edad

No se han observado cambios significativos del AUC de febuxostat o de sus metabolitos después de varias dosis orales de febuxostat en ancianos en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos más jóvenes.

Sexo

Después de varias dosis orales de febuxostat, los valores de Cmax y AUC fueron un 24 % y un 12 % más elevados en mujeres que en varones, respectivamente. Sin embargo, los valores de Cmax y AUC corregidos para el peso fueron similares en los dos sexos. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

En los estudios no clínicos se observaron reacciones generalmente con exposiciones superiores a la máxima humana.

Los modelos farmacocinéticos y la simulación de datos en ratas sugieren que, cuando se administra conjuntamente con febuxostat, la dosis clínica de mercaptopurina/azatioprina se debe reducir al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita, para evitar posibles efectos hematológicos (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

En ratas macho se ha observado un aumento estadísticamente significativo de los tumores de vejiga (papiloma y carcinoma de células transicionales) sólo en asociación con cálculos de xantina en el grupo de dosis elevadas, con una exposición unas 11 veces superior a la humana. No se ha observado aumento significativo de ningún otro tipo de tumor ni en ratas ni en ratones machos o hembras. Estas observaciones se consideran consecuencia de un metabolismo de la purina y una composición de la orina específicos de la especie, y carecen de relevancia en el uso clínico.

Una batería estándar de pruebas de genotoxicidad con febuxostat no reveló ningún efecto genotóxico de importancia biológica.

Se ha observado que dosis orales de febuxostat de hasta 48 mg/kg/día no provocan ningún efecto sobre la fertilidad ni sobre la función reproductora de ratas machos y hembras.

No hay indicios de la alteración de la fertilidad, efectos teratógenos o lesiones en el feto provocados por febuxostat. Con una exposición unas 4,3 veces superior a la humana se ha observado toxicidad materna elevada acompañada de reducción del índice de destete y reducción del desarrollo de la progenie en ratas. Estudios de teratología realizados en ratas gestantes con una exposición unas 4,3 veces superior a la humana, y en conejas gestantes unas 13 veces superior a la humana, no revelaron ningún efecto teratógeno.

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa

Croscarmelosa sódica

Óxido de magnesio

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Medio de recubrimiento (amarillo) que contiene:

Alcohol polivinílico-parcialmente hidrolizado

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Talco

Óxido de hierro amarillo (E172)

No procede.

30 meses.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Una caja de cartón con el número adecuado de blísteres transparentes de PVC / PCTFE-Aluminio (Aclar) con un prospecto.

Gotaric se comercializa en envases de 28 y 84 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

Especialidades Farmacéuticas Centrum, S.A.

C/ Sagitario, 14

03006 Alicante (España)

Grupo Asacpharma

83769

Fecha de la primera autorización: 31 Enero 2019

Marzo 2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)