1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1 Descripción general

Etranacogén dezaparvovec es un medicamento de terapia génica que expresa el factor IX de coagulación humana. Es un vector recombinante, no replicativo, de un virus adenoasociado de serotipo 5 (AAV5), basado en un vector que contiene una secuencia de ADN codificante optimizada por codones de coagulación humana R338L (FIX-Padua) bajo el control de un promotor específico del hígado (LP1). Etranacogén dezaparvovec se produce en células de insectos mediante la tecnología de ADN recombinante.

2.2 Composición cualitativa y cuantitativa

Cada ml de etranacogén dezaparvovec contiene 1 x 1013 copias del genoma (cg).
Cada vial contiene un volumen extraíble de 10 ml de concentrado para solución para perfusión, que contiene un total de 1 x 1014 copias del genoma.
El número total de viales de cada envase corresponde a las dosis necesarias para cada paciente, en función de su peso corporal (ver las secciones 4.2 y 6.5).

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene 35,2 mg de sodio por vial (3,52 mg/ml). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril) Solución transparente e incolora.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Hemgenix está indicado para el tratamiento de la hemofilia B grave y moderadamente grave (deficiencia congénita del factor IX) en pacientes adultos sin antecedentes de inhibidores del factor IX.

  4.2 - Posología y administración de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

 

  4.3 - Contraindicaciones de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Infecciones activas, crónicas no controladas o agudas.
- Pacientes con fibrosis hepática avanzada conocida, o cirrosis (ver sección 4.4).

  4.4 - Advertencias y Precauciones de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Inicio del tratamiento con Hemgenix

Pacientes con anticuerpos preexistentes frente a la cápside del vector AAV5

Antes del tratamiento con Hemgenix se debe evaluar a los pacientes para determinar el nivel de
anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes.
La preexistencia de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 por encima de un nivel de 1:678 puede impedir la expresión del transgén en los niveles terapéuticos deseados y, por tanto, reducir la eficacia del tratamiento con Hemgenix.
Existen datos limitados en pacientes con anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 por encima de 1:678. En
1 paciente con un nivel de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes de 1:3212, en el estudio
clínico no se observó la expresión del factor IX y fue necesario reiniciar la profilaxis con factor IX
exógeno (ver sección 5.1).
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec, en el subgrupo de pacientes con anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes detectables hasta un nivel de 1:678, los niveles medios de actividad del factor IX se encontraban dentro del mismo rango, pero eran numéricamente más bajos que los del subgrupo de pacientes sin anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes detectables. No obstante, ambos grupos de pacientes, con y sin anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes detectables, demostraron una mejor protección hemostática que con la profilaxis estándar con factor IX tras la administración de etranacogén dezaparvovec (ver sección 5.1).

Función hepática basal

Antes del tratamiento con Hemgenix deben evaluarse las transaminasas hepáticas del paciente y realizarse una ecografía y una elastografía hepáticas. Esto incluye:
? Pruebas enzimáticas (alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y bilirrubina total). Deben obtenerse los resultados de las pruebas de ALT como muy tarde en los 3 meses anteriores al tratamiento, y repetirse las pruebas de ALT al
menos una vez antes de la administración de Hemgenix para establecer el valor basal de ALT del
paciente.
? Ecografía hepática y elastografía obtenidas, a más tardar, 6 meses antes de la administración de
Hemgenix.
En caso de anomalías hepáticas radiológicas y/o elevaciones sostenidas de las enzimas hepáticas, se recomienda considerar una consulta con un hepatólogo para evaluar la elegibilidad para la administración de Hemgenix (ver información sobre la función hepática y la monitorización del Factor IX más adelante).

Reacciones relacionadas con la perfusión - Durante o poco después de la perfusión de Hemgenix

Es posible que se produzcan reacciones relacionadas con la perfusión, incluyendo reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia (ver sección 4.8). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones a la perfusión durante todo el periodo de perfusión y, al menos, durante 3 horas después de finalizar la perfusión.
La velocidad de perfusión recomendada en la sección 4.2 debe respetarse estrictamente para asegurar la
tolerabilidad del paciente.
La sospecha de una reacción a la perfusión requiere la ralentización o interrupción de la perfusión (ver sección 4.2). Según el criterio clínico, puede considerarse el tratamiento con, por ejemplo, un corticosteroide o un antihistamínico para el manejo de una reacción a la perfusión.

Monitorización después del tratamiento con Hemgenix

Hepatotoxicidad

La administración intravenosa de un vector AAV dirigido al hígado puede provocar elevaciones de las transaminasas hepáticas (transaminitis). Se supone que la transaminitis se debe a una lesión inmunomediada de los hepatocitos transducidos y puede reducir la eficacia terapéutica de la terapia génica.
En estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec se observaron elevaciones transitorias, asintomáticas y predominantemente leves de las transaminasas hepáticas, con mayor frecuencia en los 3 primeros meses tras la administración de etranacogén dezaparvovec. Estas elevaciones de las transaminasas se
resolvieron de forma espontánea o con la administración de corticosteroides (ver sección 4.8).
Para mitigar el riesgo de hepatotoxicidad potencial se deben evaluar las transaminasas hepáticas del paciente y realizar una ecografía y una elastografía hepáticas antes del tratamiento (ver sección 4.2). Después de la administración de Hemgenix los niveles de transaminasas se deben monitorizar estrechamente; por ejemplo, una vez por semana durante al menos 3 meses. En caso de que la ALT aumente por encima del límite superior de la normalidad o duplique los niveles basales del paciente, se debe considerar la posibilidad de administrar una tanda de corticosteroides con reducción gradual de la dosis, además de analizar la actividad del factor IX humano (ver sección 4.4 "Monitorización de la función hepática y del factor IX"). Se recomienda monitorizar las transaminasas en todos los pacientes que hayan desarrollado elevaciones de las enzimas hepáticas de forma regular hasta que las enzimas hepáticas recuperen los valores basales.
No se ha estudiado la seguridad de etranacogén dezaparvovec en pacientes con insuficiencia hepática grave, incluyendo cirrosis, fibrosis hepática grave (p. ej., sugestiva de o igual a enfermedad en estadio 3
de METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis] o bien una puntuación ≥ 9 kPa en la elastografía hepática [FibroScan]), o hepatitis B y C no controladas (ver las secciones 4.3 y 5.2).

Ensayos del factor IX

Los resultados de las pruebas de actividad del factor IX son más bajos si se miden con el ensayo de sustratos cromogénicos (CSA) en comparación con el ensayo de coagulación de una etapa (OSA).
En los estudios clínicos, la actividad del factor IX posterior a la administración medida con CSA dio
valores más bajos con una relación media de la actividad del factor IX entre CSA y OSA que osciló entre 0,408 y 0,547 (ver sección 5.1).

Monitorización de la función hepática y del factor IX

En los primeros 3 meses siguientes a la administración de Hemgenix el objetivo de la monitorización
hepática y del factor IX consiste en detectar aumentos de ALT, que pueden ir acompañados de una disminución de la actividad del factor IX y pueden indicar la necesidad de iniciar tratamiento con corticosteroides (ver las secciones 4.2 y 4.8). Después de los primeros 3 meses de administración, la monitorización hepática y del factor IX pretende evaluar de forma rutinaria la salud hepática y el riesgo de hemorragia, respectivamente.
Antes de administrar Hemgenix se debe realizar una evaluación basal de la salud hepática (que incluya pruebas de la función hepática en un plazo de 3 meses y una evaluación reciente de la fibrosis mediante modalidades de diagnóstico por imagen, tales como la elastografía ecográfica, o evaluaciones analíticas, en un plazo de 6 meses). Se debe considerar la posibilidad de realizar, al menos, dos mediciones de ALT antes de la administración, o bien utilizar una media de las mediciones de ALT anteriores (por ejemplo, en un plazo de 4 meses) para establecer la ALT basal del paciente. Se recomienda evaluar la función hepática desde un enfoque multidisciplinario con la colaboración de un hepatólogo para ajustar mejor la monitorización a la condición individual de cada paciente.
Se recomienda (en la medida de lo posible) utilizar el mismo laboratorio para llevar a cabo las pruebas hepáticas en el momento basal y durante la monitorización a lo largo del tiempo, en particular durante el período de toma de decisiones sobre el tratamiento con corticosteroides, a fin de minimizar el impacto de la variabilidad entre los laboratorios.
Tras la administración se deben monitorizar los niveles de actividad de la ALT y del factor IX del paciente tal como se indica en la tabla 1. Para facilitar la interpretación de los resultados de la ALT, la monitorización de la ALT debe ir acompañada de una monitorización de la AST y de la creatina fosfocinasa (CPK) a fin de descartar causas alternativas de elevaciones de la ALT (por ejemplo, medicamentos, o agentes potencialmente hepatotóxicos, consumo de alcohol o ejercicio extenuante). En función de las elevaciones de la ALT del paciente, puede que esté indicado el tratamiento con corticosteroides (ver "Régimen de corticosteroides"). Se recomienda realizar una monitorización semanal y, si está clínicamente indicado, durante la reducción gradual de los corticosteroides.
Los médicos responsables del tratamiento deben garantizar que los pacientes están disponibles para someterse a una monitorización frecuente de los parámetros analíticos hepáticos y de la actividad del factor IX después de la administración.

Tabla 1. Monitorización de la función hepática y de la actividad del factor IX

	Mediciones	Plazo	Frecuencia de monitorizacióna
Antes de la administración	Pruebas de la función hepática Evaluación reciente de la fibrosis	En los 3 meses previos a la perfusión En los 6 meses previos a la perfusión	Medición basal
Después de la administración	ALTb y actividad del factor IX	Primeros 3 meses	Cada semana
Después de la administración	ALTb y actividad del factor IX	Meses 4 a 12 (año 1)	Cada 3 meses
Después de la administración	ALTb y actividad del factor IX	Año 2	? Cada 6 meses en pacientes con niveles de actividad del factor IX > 5 UI/dl (ver "Ensayos del factor IX") ? Se debe considerar realizar una monitorización más frecuente en los pacientes con niveles de actividad del factor IX ≤ 5 UI/dl y tener en cuenta la estabilidad de los niveles del factor IX y la evidencia de hemorragias.
		Después del año 2	? Cada 12 meses en pacientes con niveles de actividad del factor IX > 5 UI/dl (ver "Ensayos del factor IX") ? Se debe considerar realizar una monitorización más frecuente en los pacientes con niveles de actividad del factor IX ≤ 5 UI/dl y tener en cuenta la estabilidad de los niveles del factor IX y la evidencia de hemorragias.

a Se recomienda realizar una monitorización semanal o, si está clínicamente indicado, durante la

reducción gradual de los corticosteroides. El ajuste de la frecuencia de monitorización también puede estar indicado en función de la situación individual.

b La monitorización de la ALT debe ir acompañada de la monitorización de la AST y de la CPK, a fin de descartar causas alternativas de las elevaciones de la ALT (por ejemplo, medicamentos o agentes

potencialmente hepatotóxicos, consumo de alcohol o ejercicio extenuante).
Si un paciente vuelve a utilizar de forma profiláctica concentrados de factor IX/agentes hemostáticos
para el control hemostático, se debe considerar la posibilidad de seguir la monitorización y el tratamiento
de conformidad con las instrucciones de dichos agentes. La revisión médica anual debería incluir pruebas de la función hepática.

Régimen de corticosteroides

Tras la administración de etranacogén dezaparvovec se producirá una respuesta inmunitaria a la proteína de la cápside del AAV5. En algunos casos puede que se produzca una elevación de las transaminasas hepáticas (transaminitis) (ver arriba y sección 4.8). En caso de que los niveles de ALT se eleven por encima del límite superior de la normalidad o se duplique el valor basal del paciente en los primeros
3 meses siguientes a la administración, se debe considerar la posibilidad de administrar un tratamiento
con corticosteroides para amortiguar la respuesta inmunitaria, por ejemplo, empezando con 60 mg/día de prednisolona o prednisona (ver tabla 2).
Además, se recomienda evaluar las posibles causas alternativas de la elevación de la ALT incluyendo la administración de medicamentos, o agentes potencialmente hepatotóxicos, el consumo de alcohol o el ejercicio extenuante. Se debe considerar la posibilidad de volver a analizar los niveles de ALT en un plazo de 24 a 48 horas y, si está clínicamente indicado, realizar pruebas adicionales para excluir etiologías alternativas.

Tabla 2. Tratamiento recomendado con prednisolona como respuesta a las elevaciones de la ALT

Plazo	Dosis de prednisolona oral (mg/día)*
Semana 1	60
Semana 2	40
Semana 3	30
Semana 4	30
Dosis de mantenimiento hasta que el nivel de ALT vuelva al nivel basal	20
Reducción gradual de la dosis una vez alcanzado el nivel basal	Reducir la dosis diaria en 5 mg/semana

* También se pueden utilizar medicamentos equivalentes a prednisolona. También se puede considerar la posibilidad de administrar un régimen inmunosupresor combinado o el uso de otro tratamiento inmunosupresor, en caso de que el tratamiento con prednisolona fracase o esté contraindicado (ver sección 4.5). Además, se recomienda establecer una consulta multidisciplinaria en la que participe un hepatólogo para ajustar mejor la alternativa a los corticosteroides y la monitorización a la condición individual de cada paciente.

Riesgo de acontecimientos tromboembólicos

Los pacientes con hemofilia B presentan, en comparación con la población general, un potencial reducido de acontecimientos tromboembólicos (p. ej. tromboembolismo pulmonar o trombosis venosa profunda) debido a una deficiencia congénita en la cascada de la coagulación. Aliviar los síntomas de la hemofilia B mediante el restablecimiento de la actividad del factor IX puede exponer a los pacientes al riesgo
potencial de tromboembolismo, tal como se observa en la población general no hemofílica.
En los pacientes con hemofilia B con factores de riesgo preexistentes de acontecimientos tromboembólicos, como antecedentes de enfermedades cardiovasculares, o cardiometabólicas, arteriosclerosis, hipertensión, diabetes y edad avanzada, el riesgo potencial de trombogenicidad puede ser mayor.
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec no se notificaron acontecimientos tromboembólicos relacionados con el tratamiento (ver sección 5.1). Además, no se observaron niveles suprafisiológicos de actividad del factor IX.

Medidas anticonceptivas en relación con la diseminación de ADN del transgén por el semen

Se debe informar a los pacientes varones de la necesidad de que utilicen medidas anticonceptivas tanto para ellos como para sus parejas femeninas en edad fértil (ver sección 4.6).

Donación de sangre, órganos, tejidos y células

Los pacientes tratados con Hemgenix no deben donar sangre, órganos, tejidos ni células para trasplantes. Esta información se facilita en la tarjeta de información para el paciente que se debe entregar al paciente después del tratamiento.

Pacientes inmunodeprimidos

En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec no se enrolaron pacientes inmunodeprimidos, incluidos los que se sometieron a tratamiento inmunosupresor en los 30 días anteriores a la perfusión de etranacogén dezaparvovec. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de este medicamento en estos pacientes. El uso en pacientes inmunodeprimidos se basa en el criterio del profesional sanitario, teniendo en cuenta el estado de salud general del paciente y el posible uso de corticosteroides tras el tratamiento con etranacogén dezaparvovec.

Pacientes seropositivos

Se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con infección por VIH controlada y tratados con etranacogén dezaparvovec (ver las secciones 4.2 y 5.1).
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec no se estableció la seguridad y eficacia en pacientes con infección por VIH no controlada con tratamiento antirretroviral, según los recuentos de CD4+ ≤ 200/μl (ver sección 4.3).

Pacientes con infecciones crónicas activas o no controladas

No se dispone de experiencia clínica con la administración de etranacogén dezaparvovec en pacientes con infecciones agudas (como infecciones respiratorias agudas o hepatitis aguda) o infecciones crónicas no controladas (como la hepatitis B crónica activa). Es posible que estas infecciones agudas o no controladas afecten a la respuesta a Hemgenix y reduzcan su eficacia y/o causen reacciones adversas. En pacientes
con este tipo de infecciones el tratamiento con Hemgenix está contraindicado (ver sección 4.3).
Si hay signos o síntomas de infecciones agudas o crónicas activas no controladas, el tratamiento con
Hemgenix se debe posponer hasta que la infección se haya resuelto o esté controlada.

Pacientes con inhibidores del factor IX y monitorización del desarrollo de inhibidores del factor IX

No se tiene experiencia clínica con la administración de etranacogén dezaparvovec en pacientes que presentan o han presentado inhibidores del factor IX. Se desconoce si dichos inhibidores del factor IX preexistentes pueden afectar a la seguridad o la eficacia de Hemgenix y en qué medida. En pacientes con antecedentes de inhibidores del factor IX el tratamiento con Hemgenix no está indicado (ver sección 4.1).
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec los pacientes no presentaban inhibidores del factor IX detectables en el momento basal, y no se observó la formación de inhibidores de etranacogén dezaparvovec después del tratamiento (ver sección 5.1).
Los pacientes se deben monitorizar mediante observaciones clínicas y pruebas analíticas adecuadas para detectar el desarrollo de inhibidores del factor IX tras la administración de Hemgenix.

Uso de concentrados de factor IX o agentes hemostáticos después del tratamiento con etranacogén dezaparvovec

Tras la administración de etranacogén dezaparvovec:
? Se pueden utilizar concentrados de factor IX/agentes hemostáticos en caso de procedimientos invasivos, cirugía, traumatismos, o hemorragias, de conformidad con las guías de tratamiento actuales para el tratamiento de la hemofilia y en función de los niveles actuales de actividad del factor IX del paciente.
? Si los niveles de actividad del factor IX del paciente son sistemáticamente inferiores a 5 UI/dl y el paciente ha experimentado episodios recurrentes de hemorragias espontáneas, los médicos deben considerar la posibilidad de utilizar concentrados de factor IX para minimizar dichos episodios, de acuerdo con las guías actuales de tratamiento para el tratamiento de la hemofilia. Las articulaciones diana se deben tratar de acuerdo con las guías de tratamiento pertinentes.

Tratamiento repetido e impacto en otros tratamientos mediados por AAV

Todavía no se sabe si el tratamiento con Hemgenix se puede repetir o en qué condiciones, y hasta qué punto los anticuerpos endógenos de reacción cruzada desarrollados podrían interactuar con las cápsides de los vectores AAV utilizados por otras terapias génicas, lo que podría afectar a la eficacia de su tratamiento (ver sección 4.4 más arriba).

Riesgo de neoplasia maligna como resultado de la integración del vector

El análisis del lugar de integración se realizó en muestras de hígado de un paciente tratado con Hemgenix en estudios clínicos. Las muestras se recogieron un año después de la dosis. En todas las muestras se observó la integración del vector en el ADN genómico humano.
Hasta la fecha se desconoce la importancia clínica de los acontecimientos de integración individuales, pero se reconoce que la integración individual en el genoma humano podría contribuir al desarrollo de una neoplasia maligna.
En los estudios clínicos no se identificaron neoplasias malignas en relación con el tratamiento con etranacogén dezaparvovec (ver las secciones 5.1 y 5.3). En el caso de que se produzca una neoplasia maligna, el profesional sanitario responsable del tratamiento deberá ponerse en contacto con el titular de la autorización de comercialización para obtener instrucciones sobre la recogida de muestras del paciente para la evaluación de la posible integración del vector y el análisis del lugar de integración.
Se recomienda que los pacientes con factores de riesgo preexistentes de carcinoma hepatocelular (como fibrosis hepática, hepatitis C o B o enfermedad del hígado graso no alcohólico) se sometan a revisiones periódicas mediante ecografía hepática y se monitoricen regularmente para detectar elevaciones de la alfafetoproteína (AFP) (p. ej., cada año) durante al menos 5 años después de la administración de Hemgenix (ver también sección 4.3).

Seguimiento a largo plazo

Se espera que se incluyan pacientes en un estudio de seguimiento de pacientes con hemofilia durante
15 años para corroborar la seguridad y la eficacia a largo plazo de la terapia génica con Hemgenix.

Contenido de sodio y potasio

Este medicamento contiene 35,2 mg de sodio por vial equivalente al 1,8 % de la ingesta máxima diaria de
2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por vial; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Antes de administrar etranacogén dezaparvovec se deben revisar los medicamentos que el paciente esté recibiendo para determinar si se deben modificar para evitar las interacciones previstas descritas en esta sección.
Se debe controlar la medicación concomitante de los pacientes tras la administración de etranacogén dezaparvovec, especialmente durante el primer año, y se debe evaluar la necesidad de cambiar los medicamentos concomitantes en función del estado de salud y el riesgo hepático del paciente. Cuando se inicia una nueva medicación, se recomienda vigilar de cerca los niveles de actividad del factor IX y de
ALT (p. ej., cada semana o cada 2 semanas durante el primer mes) para evaluar los posibles efectos sobre ambos niveles.
No se han realizado estudios de interacciones in vivo. Medicamentos o sustancias hepatotóxicas
La experiencia con el uso de este medicamento en pacientes que reciben medicamentos hepatotóxicos o que utilizan sustancias hepatotóxicas es limitada. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de etranacogén dezaparvovec en estas circunstancias (ver sección 4.4).
Antes de administrar etranacogén dezaparvovec a pacientes que reciben medicamentos potencialmente hepatotóxicos o que utilizan otros agentes hepatotóxicos (incluyendo alcohol, medicamentos de plantas medicinales potencialmente hepatotóxicos y suplementos nutricionales), y a la hora de decidir sobre la aceptabilidad de dichos agentes después del tratamiento con etranacogén dezaparvovec, los médicos deben tener en cuenta que estos pueden reducir la eficacia de etranacogén dezaparvovec y aumentar el riesgo de reacciones hepáticas más graves, especialmente durante el primer año tras la administración de etranacogén dezaparvovec (ver sección 4.4).

Interacciones con agentes que pueden reducir o aumentar las concentraciones plasmáticas de corticosteroides

Los agentes que pueden reducir o aumentar la concentración plasmática de corticosteroides (p. ej., agentes que inducen o inhiben el citocromo P450 3A4) pueden disminuir la eficacia del régimen de corticosteroides o aumentar sus efectos adversos (ver sección 4.4).

Vacunaciones

Antes de perfundir etranacogén dezaparvovec asegúrese de que las vacunas del paciente están al día. Puede que sea necesario ajustar el calendario de vacunación del paciente para adaptarlo a la terapia inmunomoduladora concomitante (ver sección 4.4). No se deben administrar vacunas con microorganismos vivos a los pacientes mientras estén recibiendo terapia inmunomoduladora.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Mujeres en edad fértil

No se han realizado estudios específicos de fertilidad/embriofetales en animales para corroborar si el uso en mujeres en edad fértil y durante el embarazo podría ser perjudicial para el feto (riesgo teórico de integración del vector vírico en las células fetales por transmisión vertical).
No se dispone de datos suficientes para recomendar una duración específica de las medidas anticonceptivas en mujeres en edad fértil. Por tanto, no se recomienda utilizar Hemgenix en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción después de la administración en varones

En estudios clínicos, tras la administración de etranacogén dezaparvovec, el ADN del transgén se detectó temporalmente en el semen (ver sección 5.2).
Durante los 12 meses siguientes a la administración de etranacogén dezaparvovec los pacientes tratados con potencial reproductivo y sus parejas femeninas en edad fértil deben evitar o posponer el embarazo utilizando métodos anticonceptivos de barrera.
Los varones tratados con Hemgenix no deben donar semen para minimizar el riesgo potencial de transmisión de la línea germinal paterna (ver sección 4.4).

Embarazo

No se dispone de experiencia sobre el uso de este medicamento durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción animal con Hemgenix. Se desconoce si este medicamento puede provocar daños fetales cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar a su capacidad reproductora. Hemgenix no se debe utilizar durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si etranacogén dezaparvovec se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Hemgenix no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

Se han evaluado los efectos sobre la fertilidad masculina en estudios con ratones. No se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

La influencia de la perfusión de etranacogén dezaparvovec sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debido a las posibles reacciones adversas, tales como mareos temporales, fatiga y cefalea, que se han producido poco después de la administración de etranacogén dezaparvovec, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución al conducir y manejar máquinas hasta que estén seguros de que este medicamento no les afecta negativamente (ver sección 4.8).

  4.8 - Reacciones Adversas de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec fueron dolores de cabeza (muy frecuentes; 31,6% de los pacientes), elevaciones de la ALT (muy frecuentes; 22,8 % de los pacientes), elevaciones de la ALT (muy frecuentes; 17,5% de los pacientes, y síndrome seudogripal (muy frecuente; 14 % de los pacientes)

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 se muestra un resumen de las RAM de los ensayos clínicos con etranacogén dezaparvovec en 57 pacientes. Las RAM se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia. Las RAM se clasifican siguiendo la convención siguiente para las categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 3. Reacciones adversas al medicamento observadas en estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC)	RAM (término preferente)	Frecuencia por paciente
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Muy frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Mareos	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Síndrome seudogripal	Muy frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga, malestar	Frecuente

Exploraciones complementarias	Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la proteína C reactiva	Muy frecuente
Exploraciones complementarias	Aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de la bilirrubina en sangre	Frecuente
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Reacción relacionada con la perfusión (hipersensibilidad, reacción en el lugar de la perfusión, mareos, prurito ocular, rubor, dolor en la parte superior del abdomen, urticaria, malestar torácico, pirexia)	Muy frecuente*

* La frecuencia depende del conjunto de reacciones relacionadas con la perfusión de un concepto médico

similar. Se produjeron reacciones individuales a la perfusión en 1 o 2 sujetos con una frecuencia común
(incidencia del 1,8 al 3,5 %).

Anomalías hepáticas de laboratorio

En la Tabla 4 se describen las anomalías hepáticas encontradas en el laboratorio tras la administración de
Hemgenix. Los aumentos de ALT se caracterizan aún más, ya que pueden ir acompañados de una disminución de la actividad del factor IX y pueden indicar la necesidad de iniciar el tratamiento con corticosteroides (ver sección 4.4).

Tabla 4. Anomalías hepáticas de laboratorio en pacientes a los que se les administró 2 x 1013 gc/kg de peso corporal de etranacogén dezaparvovec en estudios clínicos

Aumento de parámetros de laboratorioa	Número de pacientes (%) N = 57
ALT aumentos > LSNb	23 (40,4%)
> LSN – 3,0 x LSNc	21 (36.8%)
> 3,0 – 5,0 x LSNd	1 (1,8%)
> 5,0 – 20,0 x LSNe	1 (1,8%)
AST aumentos > LSNb	24 (42,1%)
> LSN – 3,0 x LSNc	18 (35,1%)
> 3,0 – 5,0 x LSNd	4 (7,0%)
Bilirrubina aumentos > LSNb	14 (24,6%)
> LSN – 1,5 x LSNc	14 (24,6%)

Abreviaturas: LSN = límite superior de la normalidad; CTCAE = Criterios terminológicos comunes para
acontecimientos adversos

aNo todos los pacientes con anomalías de laboratorio >LSN alcanzaron el Grado 1 de CTCAE debido a

niveles basales elevados

aSe presentan los grados de valores CTCAE más altos después de la dosis

bCTCAE Grado 1

cCTCAE Grado 2

dCTCAE Grado 3

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec, se han observado reacciones relacionadas con la perfusión de gravedad leve a moderada en 7 (12,3 %) de los 57 sujetos. La perfusión se interrumpió temporalmente en 3 pacientes y se reanudó a una velocidad de perfusión más lenta tras el tratamiento con antihistamínicos y/o corticosteroides. En 1 paciente la perfusión se interrumpió y no se reanudó (ver sección 5.1).

Transaminitis inmunomediada

En los estudios clínicos se produjeron reacciones adversas aparecidas durante el tratamiento de elevación de la ALT en 13 (22,8 %) de los 57 pacientes. El inicio de las elevaciones de ALT osciló entre los días 22
y 787 siguientes a la administración. Nueve de los 13 pacientes con elevaciones ALT recibieron una tanda de corticosteroides con reducción gradual. La duración media del tratamiento con corticosteroides en estos pacientes fue de 81,4 días. Nueve de los 10 pacientes con elevaciones de la ALT también experimentaron elevaciones de la AST. Todos los efectos adversos aparecidos durante el tratamiento de elevación de la ALT no fueron graves y se resolvieron en un plazo de 3 a 127 días.

Inmunogenicidad

En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec no se observó el desarrollo de inhibidores del factor IX.
En todos los pacientes tratados con etranacogén dezaparvovec se observó la respuesta inmunitaria humoral sostenida prevista frente a la cápside del AAV5 perfundida. Los niveles de anticuerpos anti- AAV5 aumentaron por encima del límite superior de cuantificación de 1:8748 en la semana 3 siguiente a la administración y permanecieron elevados por encima del límite superior de cuantificación, medido en el mes 24 siguiente a la administración.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

  4.9 - Sobredosificación de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

No existen datos procedentes de estudios clínicos relativos a la sobredosis con etranacogén dezaparvovec.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Grupo farmacoterapéutico: factores de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD16

Mecanismo de acción

Etranacogén dezaparvovec es un producto de terapia génica diseñado para introducir una copia de la secuencia de ADN codificante del factor IX humano en los hepatocitos con el fin de abordar la causa principal de la enfermedad en la hemofilia B. Etranacogén dezaparvovec consta de una secuencia de ADN codificante optimizada por codones de la variante con ganancia de función de Padua del factor IX humano (hFIXco-Padua), bajo el control del promotor LP1 específico del hígado, encapsulada en un vector vírico adenoasociado recombinante no replicativo de serotipo 5 (AAV5) (ver sección 2.1).
Tras una perfusión intravenosa única, etranacogén dezaparvovec se dirige preferentemente a las células hepáticas, donde el ADN del vector reside casi exclusivamente en forma episomal (ver sección 5.3 más adelante). Tras la transducción, etranacogén dezaparvovec dirige la expresión específica del hígado a largo plazo de la proteína del factor IX-Padua. Como resultado, etranacogén dezaparvovec mejora parcial o completamente la deficiencia de actividad procoagulante del factor IX circulante en pacientes con hemofilia B.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de etranacogén dezaparvovec se evaluaron en 2 estudios prospectivos, abiertos, de dosis única y de un solo grupo: un estudio de fase 2b realizado en los EE. UU. y en un estudio multinacional de fase 3 realizado en los EE. UU., el Reino Unido y la UE. En ambos estudios se incluyeron pacientes varones adultos (intervalo de peso corporal: de 58 a 169 kg) con hemofilia B moderadamente grave o grave (≤ 2 % de actividad del factor IX; N = 3 en la fase 2b y N = 54 en la
fase 3), que recibieron una única dosis intravenosa de 2 × 1013 cg/kg de peso corporal de etranacogén dezaparvovec y accedieron a un período de seguimiento de 5 años.
En el estudio pivotal de fase 3 un total de N = 54 pacientes varones con edades comprendidas entre los
19 y los 75 años en el momento de la inclusión (n = 47 ≥18 y < 65 años; n = 7 ≥ 65 años) y con hemofilia B moderadamente grave o grave completaron una fase de preinclusión observacional de
≥ 6 meses con la profilaxis rutinaria estándar con factor IX, tras la cual los pacientes recibieron una única dosis intravenosa de etranacogén dezaparvovec. Se realizaron visitas de seguimiento postratamiento con regularidad, y 53 de los 54 pacientes completaron al menos 18 meses de seguimiento. Un paciente, que
tenía 75 años en el momento de la selección, falleció por un choque cardiogénico en el mes 15 siguiente a
la administración, un acontecimiento que se confirmó que no estaba relacionado con el tratamiento. Los restantes 53 de los 54 pacientes permanecen en seguimiento hasta un total de 5 años después de la administración. De ellos, 1 paciente recibió una dosis parcial (10 %) de etranacogén dezaparvovec debido a una reacción a la perfusión durante la misma. Todos los pacientes recibieron tratamiento profiláctico de sustitución con factor IX antes de la administración de etranacogén dezaparvovec. 21 de los
54 pacientes (38,9 %) presentaban anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes en el momento basal.
El objetivo principal de eficacia del estudio de fase 3 fue evaluar la reducción de la tasa anualizada de hemorragias (ABR) entre los meses 7 y 18 siguientes a la administración, es decir, tras el establecimiento de una expresión estable del factor IX en el mes 6 siguiente a la administración, en comparación con el
período de preinclusión observacional. Para ello se tuvieron en cuenta todos los episodios hemorrágicos independientemente de la evaluación del investigador. Los resultados de eficacia mostraron la superioridad de etranacogén dezaparvovec frente a la profilaxis rutinaria continua con factor IX (ver tabla 5).

Tabla 5. Acontecimientos hemorrágicos y tasas anualizadas de hemorragias

Número	Período de preinclusión de ≥ 6 meses GAC (N = 54)	7-18 meses después de la administración GAC (N = 54)	Período de preinclusión de ≥ 6 meses (N = 53)***	7-18 meses después de la administración (N = 53)***
Número de pacientes con hemorragias	40 (74,1 %)	20 (37,0 %)	40 (75,5 %)	19 (35,8 %)
Número de pacientes sin hemorragias	14 (25,9 %)	34 (63,0 %)	13 (24,5 %)	34 (64,2 %)
Número de hemorragias	136	54	136	49
Número de años-persona para los acontecimientos hemorrágicos	33,12	49,78
ABR** ajustada* (IC del 95 %) para cualquier hemorragia	4,19 (3,22, 5,45)	1,51 (0,81, 2,82)	3,89 (2,93, 5,16)	1,07 (0,63, 1,82)
Reducción de la ABR (desde la preinclusión hasta después del tratamiento) IC de Wald bilateral del 95 % Valor de p unilateral****	-	64 % (36 %, 80 %) 0,0002		72 % (57 %, 83 %) p < 0,0001
Número de pacientes con hemorragias graves	10 (18,5 %)	7 (13 %)	-	-
Número de pacientes con hemorragias muy graves	3 (5,6 %)	2 (3,7 %)	-	-
ABR ajustada para las hemorragias espontáneas Valor de p unilateral	1,52	0,44 p = 0,0034	-	-
ABR ajustada para las hemorragias articulares	2,35	0,51	-	-

Valor de p unilateral		p < 0,0001
ABR ajustada para las hemorragias traumáticas Valor de p unilateral	2,09	0,62 p < 0,0001	-	-

Abreviaturas: ABR = tasa anualizada de hemorragias; GAC = grupo de análisis completo que incluye
todos los 54 pacientes tratados; IC = intervalo de confianza

* ABR ajustada: la tasa de ABR ajustada y la comparación de la ABR entre el período de preinclusión y

el período postratamiento se estimaron a partir de un modelo estadístico (es decir, a partir de un modelo
de regresión binomial negativa con ecuaciones de estimación generalizada de medidas repetidas que tiene en cuenta el diseño emparejado del estudio con un parámetro de compensación para tener en cuenta los períodos de recogida diferenciales. El período de tratamiento se incluyó como una covariable categórica).

** La ABR se midió entre el mes 7 y el mes 18 después de la perfusión de etranacogén dezaparvovec, asegurándose de que este período representaba la expresión del factor IX del transgén en estado

estacionario.

*** Los datos de la población incluyen a todos los pacientes a los que se les administró la dosis excepto a un paciente con un nivel de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistente de 1:3212 que no

respondió al tratamiento, es decir, que no mostró expresión y actividad del factor IX después de la
administración.
**** Se consideró estadísticamente significativo un valor de p unilateral ≤ 0,025 para el postratamiento/preinclusión < 1.
Tras una dosis única de etranacogén dezaparvovec, se observaron aumentos clínicamente relevantes de la actividad del factor IX, medidos mediante el ensayo de una etapa (basado en el TTPa) (ver tabla 6). También se midió la actividad del factor IX, entre el mes 6 y el mes 24 después de la administración, con un ensayo cromogénico, y los resultados fueron más bajos que los resultados del ensayo de una etapa (basado en el TTPa), cuya relación media entre la actividad cromogénica y la de una etapa del factor IX osciló entre 0,408 y 0,547.

Tabla 6. Actividad del factor IX sin contaminar2 a los 6, 12, 18 y 24 meses (GAC; ensayo de una etapa [basado en el TTPa])

	Momento basal1 (N = 54)2	6 meses después de la administración (N = 51)2	12 meses después de la administración (N = 50)2	18 meses después de la administración (N = 50)2	24 meses después de la administración5 (N = 50)2
Media porcentual (DE)	1,19 (0,39)	38,95 (18,72)	41,48 (21,71)	36,90 (21,40)	36,66 (18,96)
Mediana porcentual (mín., máx.)	1,0 (1,0, 2,0)	37,30 (8,2, 97,1)	39,90 (5,9, 113,0)	33,55 (4,5, 122,9)	33,85 (4,7, 99,2)
Cambio respecto al valor basal Media de los mínimos cuadrados (MC) (EE)3 IC del 95 % Valor de p unilateral4	NP	36,18 (2,432) 31,41, 40,95 p < 0,0001	38,81 (2,442) 34,01, 43,60 p < 0,0001	34,31 (2,444) 29,52, 39,11 p < 0,0001	34,13 (2,325) 29,57, 38,69 p < 0,0001

Abreviaturas: DE = desviación estándar; EE = error estándar; GAC = grupo de análisis completo que incluye todos

los 54 pacientes tratados; IC = intervalo de confianza; máx. = máximo; MC = mínimos cuadrados; mín. = mínimo; NP = no procede; TTPa = tiempo de tromboplastina parcial activada.

1 Momento basal: la actividad del factor IX en el momento basal se imputó en función de la gravedad histórica de la hemofilia B del sujeto documentada en el cuaderno de recogida de datos. Si el sujeto tenía una deficiencia grave de factor IX documentada (nivel plasmático de factor IX < 1%), su nivel de actividad de factor IX basal se imputó

como 1%. Si el sujeto tenía una deficiencia moderadamente grave de factor IX documentada (nivel plasmático de factor IX entre > 1% y ≤2 %), su nivel de actividad de factor IX basal se imputó como 2%.

2 Sin contaminar: se excluyeron las muestras de sangre obtenidas durante las 5 semividas de uso del factor IX exógeno. Para determinar la contaminación se tuvieron en cuenta tanto la fecha como la hora de uso del factor IX exógeno y de la extracción de la muestra de sangre. En los pacientes que no disponían de valores sin contaminar del laboratorio central después del tratamiento, se asignó un valor de cero al cambio respecto al nivel basal para este análisis y los valores posbasales se equipararon con su valor basal. El factor IX basal se imputó en función de la gravedad histórica de la hemofilia B de los pacientes documentada en el cuaderno de recogida de datos. El GAC

incluyó a 1 paciente que recibió solo el 10% de la dosis planificada, a 1 paciente que falleció en el mes 15 después

de la administración debido a una enfermedad concomitante no relacionada, a 1 paciente con un nivel de 1:3212 de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes que no respondió al tratamiento y a 1 paciente con contaminación con factor IX exógeno. Por consiguiente, los datos de la población incluyeron entre 54 y

50 pacientes con muestras no contaminadas.

3 Media de los mínimos cuadrados (EE): media del modelo lineal mixto de medidas repetidas con la visita como covariable categórica.

4 Se consideró estadísticamente significativo un valor de p unilateral ≤ 0,025 para el postratamiento por encima del nivel basal.

5 En el mes 24, los datos se basaron en un análisis ad-hoc y el valor de p no se ajustó por multiplicidad.

El inicio de la expresión de la proteína del factor IX después de la administración fue detectable desde la primera medición no contaminada en la semana 3. En general, aunque más variable, el perfil cinético de la proteína del factor IX durante el período postratamiento siguió una tendencia similar a la de la actividad del factor IX.
El análisis de durabilidad de la actividad del factor IX mostró niveles estables de factor IX desde los
6 meses hasta los 24 meses. El análisis de durabilidad mostró una tendencia similar de la actividad del
factor IX tras la administración entre etranacogén dezaparvovec y el predecesor, la terapia génica con rAAV5-hFIX que codifica el factor IX humano no mutado en un estudio clínico anterior, que mostró una actividad estable del factor IX tras la administración desde los 6 meses hasta los 5 años (ver sección 5.3).
Aunque se observó una actividad media del factor IX global numéricamente inferior en los pacientes con anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes, no se identificó ninguna correlación clínicamente significativa entre el nivel de anticuerpos anti-AAV5 preexistentes de los pacientes y su actividad del factor IX en los 18 meses siguientes a la administración (ver tabla 7). En 1 paciente con un nivel de
1:3212 de anticuerpos anti-AAV5 preexistentes en el momento de la selección, no se observó ninguna respuesta al tratamiento con etranacogén dezaparvovec, sin expresión y actividad del factor IX.

Tabla 7. Niveles de actividad del factor IX endógeno después de la administración en pacientes con y sin anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes (GAC; ensayo de una etapa [basado en el TTPa])

				Cambio respecto al valor basal
	Número de pacientes	Media de la actividad del factor IX (%) (DE)	Mediana de la actividad del factor IX (%) (mín., máx.)	Media de los mínimos cuadrados (EE)†	IC del 95 %	Valor de p unilateral
Con anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes
Momento basal	21	1,24 (0,44)	1,00 (1,0, 2,0)	NA	NA	NA
Mes 6	18	35,91 (19,02)	36,60 (8,2, 90,4)	30,79 (3,827)	23,26, 38,32	< 0,0001
Mes 12	18	35,54 (17,84)	39,95 (8,5, 73,6)	31,59 (3,847)	24,02, 39,16	< 0,0001
Mes 18	17	31,14 (13,75)	32,00 (10,3, 57,9)	26,83 (3,854)	19,24, 34,41	< 0,0001
Mes 24	17	32,98 (18,51)	33,50 (9,1, 88,3)	28,35 (3,928)	20,62, 36,08	< 0,0001

				Cambio respecto al valor basal
	Número de pacientes	Media de la actividad del factor IX (%) (DE)	Mediana de la actividad del factor IX (%) (mín., máx.)	Media de los mínimos cuadrados (EE)†	IC del 95 %	Valor de p unilateral
Sin anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes
Momento basal	33	1,15 (0,36)	1,00 (1,0, 2,0)	NA	NA	NA
Mes 6	33	40,61 (18,64)	37,30 (8,4, 97,1)	39,46 (3,172)	33,23, 45,69	< 0,0001
Mes 12	32	44,82 (23,21)	38,65 (5,9, 113,0)	43,07 (3,176)	36,83, 49,31	< 0,0001
Mes 18	33	39,87 (24,08)	35,00 (4,5, 122,9)	38,72 (3,172)	32,49, 44,95	< 0,0001
Mes 24	33	38,55 (19,19)	35,40 (4,7, 99,2)	37,40 (2,933)	31,64, 43,16	< 0,0001

Abreviaturas: DE = desviación estándar; EE = error estándar; GAC = grupo de análisis completo que
incluye todos los 54 pacientes tratados; IC = intervalo de confianza; máx. = máximo; MC = mínimos cuadrados; mín. = mínimo; NA = no aplicable; TTPa = tiempo de tromboplastina parcial activada.

† Media de los mínimos cuadrados (EE): media del modelo lineal mixto de medidas repetidas con la visita como covariable categórica.

El estudio también demostró la superioridad de etranacogén dezaparvovec a los 18 meses siguientes a la administración sobre la profilaxis rutinaria con factor IX exógeno en el período de preinclusión (ver tabla 8). La ABR de los episodios hemorrágicos tratados con factor IX durante el período posterior a la administración que va del mes 7 al mes 18 se redujo en un 77 % (ver tabla 5).

Tabla 8. Tasas anualizadas de hemorragias para episodios hemorrágicos tratados con factor IX

	Período de preinclusión de ≥ 6 meses GAC (N = 54)	7-18 meses después de la administración GAC (N = 54)
Número de pacientes con hemorragias tratadas con factor IX	37/54 (68,5 %)	15/54 (27,8 %)
Número de hemorragias tratadas con factor IX	118	30
ABR ajustada (IC del 95 %) para las hemorragias tratadas con factor IX	3,65 (2,82, 4,74)	0,84 (0,41, 1,73)
Proporción de ABR para las hemorragias tratadas con factor IX (del postratamiento a la preinclusión) IC de Wald bilateral del 95 % Valor de p unilateral	-	0,23 (0,12, 0,46) p < 0,0001
ABR ajustada (IC del 95 %) para las hemorragias espontáneas tratadas con factor IX	1,34 (0,87, 2,06)	0,45 (0,15, 1,39)
Proporción de ABR para las hemorragias espontáneas tratadas con factor IX (del postratamiento a la preinclusión) IC de Wald bilateral del 95 % Valor de p unilateral	-	0,34 (0,11, 1,00) p = 0,0254
ABR ajustada (IC del 95 %) para las hemorragias articulares tratadas con factor IX	2,13 (1,58, 2,88)	0,44 (0,19, 1,00)
Proporción de ABR para las hemorragias	-	0,20

articulares tratadas con factor IX (del postratamiento a la preinclusión)
IC de Wald bilateral del 95 %
Valor de p unilateral
(0,09, 0,45)

p < 0,0001

Abreviaturas: ABR = tasa anualizada de hemorragias; GAC = grupo de análisis completo que incluye todos los 54 sujetos tratados; IC = intervalo de confianza
El consumo medio del tratamiento de sustitución con factor IX disminuyó significativamente en
248 825,0 UI/año/paciente (98,42 %; p unilateral < 0,0001), entre el mes 7 y el mes 18, y en
248 392,6 UI/año/paciente (96,52 %; p unilateral < 0,0001), entre el mes 7 y el mes 24, después del
tratamiento con etranacogén dezaparvovec al compararlo con la profilaxis rutinaria estándar con factor IX
durante el período de preinclusión. Desde el día 21 hasta los meses 7 a 24, 52 de los 54 (96,3 %)
pacientes tratados no recibieron profilaxis rutinaria continua con factor IX.
En general, se observaron resultados similares a los 24 meses siguientes a la administración en el estudio de fase 3. Cabe destacar que ninguno de los pacientes mostró evidencia de inhibidores neutralizantes del factor IX derivado de etranacogén dezaparvovec durante los 2 años posteriores a la administración. Asimismo, ninguno de los 3 pacientes incluidos en el estudio de fase 2b mostró evidencia de inhibidores neutralizantes durante el período de 3 años posterior a la administración. Los 3 pacientes demostraron aumentos clínicamente relevantes de la actividad del factor IX y suspendieron la profilaxis rutinaria de sustitución del factor IX durante el período de 3 años posterior a la administración.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Hemgenix en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hemofilia B (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aplicación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Distribución, biotransformación y eliminación

Se espera que la proteína del factor IX derivada de etranacogén dezaparvovec producida en el hígado presente una distribución y unas vías catabólicas similares a las de la proteína del factor IX nativo endógeno en personas sin deficiencia de factor IX (ver sección 5.1).

Farmacocinética clínica de la excreción

La farmacocinética de la excreción se describió tras la administración de etranacogén dezaparvovec utilizando un ensayo sensible de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) para detectar secuencias de ADN del vector en muestras de sangre y semen, respectivamente. Este ensayo es sensible al ADN del transgén, incluidos los fragmentos de ADN degradado. No indica si el ADN está presente en la cápside del vector, en las células, o en la fase fluida de la matriz (p. ej., el plasma sanguíneo o el líquido seminal), o si el vector está intacto.
En el estudio de fase 3 se observó ADN del vector detectable con una concentración máxima de ADN del vector tras la administración en sangre (n = 53/54) y semen (n = 42/54) en una mediana de tiempo (Tmáx.) de 4 horas y 42 días, respectivamente. Las concentraciones máximas medias fueron de
2,2 x 1010 copias/ml y de 3,8 x 105 copias/ml en sangre y semen, respectivamente. Tras alcanzar el
máximo en una matriz, la concentración de ADN del transgén disminuye de forma constante. El estado de excreción negativa en los pacientes se definió como la presencia de 3 muestras consecutivas con una concentración de ADN del vector por debajo del límite de detección (< LDD). Utilizando esta definición, un total del 56 % (30/54) de los pacientes presentaban ausencia de ADN del vector en sangre y del 69 % (37/54) en semen en el mes 24. La mediana del tiempo hasta la ausencia de excreción fue de
52,3 semanas en sangre y de 45,8 semanas en semen a los 24 meses siguientes a la administración. Varios
sujetos no devolvieron el número necesario de muestras de sangre y semen para evaluar el estado de la excreción según la definición. Teniendo en cuenta los resultados de excreción obtenidos en las 2 últimas muestras consecutivas disponibles, se identificó que un total de 40 (74 %) y 47 (87 %) de los 54 pacientes presentaban ausencia de ADN del vector en sangre y semen, respectivamente, a los 24 meses posteriores
a la administración.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

En el estudio de fase 3, la mayoría (n = 45) de los pacientes presentaba una función renal normal
(aclaramiento de creatinina [CLcr] = ≥ 90 ml/min definido por la ecuación de Cockcroft-Gault),
7 pacientes presentaban insuficiencia renal leve (CLcr = de 60 a 89 ml/min) y 1 paciente presentaba insuficiencia renal moderada (CLcr = de 30 a 59 ml/min).
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la actividad del factor IX entre estos pacientes.
Etranacogén dezaparvovec no se estudió en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr = de 15 a
29 ml/min) o con enfermedad renal terminal (CLcr < 15 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática

En el estudio de fase 3 los pacientes con distinto grado de esteatosis hepática no mostraron distintos niveles de actividad del factor IX clínicamente relevantes en el momento basal.
No se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave ni fibrosis avanzada (ver las secciones 4.2 y
4.4).

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Toxicidad general

Se iniciaron estudios preclínicos con un producto de terapia génica que emplea el virus adenoasociado recombinante de serotipo 5 (rAAV5) que expresa el tipo no mutado del factor IX de coagulación humano (rAAV5-hFIX). Etranacogén dezaparvovec (rAAV5-hFIX-Padua) se desarrolló posteriormente a partir del rAAV5-hFIX mediante la introducción de un cambio de 2 nucleótidos en el transgén del factor IX humano, generando así la variante natural de Padua del factor IX que presenta una actividad significativamente aumentada (ver sección 5.1).
El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) se observó con 9 x 1013 cg/kg de peso corporal en primates no humanos, que es aproximadamente 5 veces superior a la dosis de etranacogén dezaparvovec
en humanos de 2 x 1013 cg/kg de peso corporal.
Se evaluó la biodistribución de etranacogén dezaparvovec y de su predecesor, la terapia génica con factor IX humano no mutado, en ratones y primates no humanos tras su administración intravenosa (ver sección 5.3). Se confirmó la distribución preferencial dependiente de la dosis en el hígado para ambos vectores y su expresión transgénica.

Genotoxicidad

Se evaluaron los riesgos genotóxicos y reproductivos de rAAV5-hFIX. El análisis del sitio de integración en el ADN genómico del hospedador se realizó en tejido hepático de ratones y primates no humanos inyectados con rAAV5-hFIX hasta una dosis de 2,3 x 1014 cg/kg de peso corporal, que corresponde a una dosis aproximadamente 10 veces superior a la dosis clínica en humanos. Las secuencias de ADN del vector rAAV5-hFIX recuperadas representaban, casi exclusivamente, formas episómicas no integradas en el ADN huésped. El bajo nivel restante de ADN rAAV5-hFIX integrado se distribuyó por todo el genoma
del huésped sin integración preferente en genes asociados con la mediación de la transformación maligna en humanos (ver sección 4.4 "Riesgo de neoplasia maligna como resultado de la integración del vector").

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad específicos con etranacogén dezaparvovec.
Aunque no existen modelos animales totalmente adecuados para determinar el potencial tumorígeno y carcinógeno de etranacogén dezaparvovec en humanos, los datos toxicológicos no sugieren preocupación por la tumorigenicidad.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

No se han realizado estudios específicos de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, incluidas evaluaciones embriofetales y de la fertilidad, con etranacogén dezaparvovec, ya que los varones constituyen la mayoría de la población de pacientes que recibirán tratamiento con Hemgenix. Se evaluó, en ratones, el riesgo de transmisión de la línea germinal tras la administración de 2,3 x 1014 cg/kg de peso corporal de rAAV5-hFIX, es decir, una dosis aproximadamente 10 veces superior a la recomendada en humanos. La administración de rAAV5-hFIX permitió detectar ADN del vector en los órganos reproductores y en el esperma de los animales macho. No obstante, tras el apareamiento de estos ratones con hembras no tratadas 6 días después de la administración, no se detectó ADN del vector rAAV5-hFIX en los tejidos reproductivos de las hembras ni en su descendencia, lo que indica que no hay transmisión
de la línea germinal paterna.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Sacarosa
Polisorbato 20
Cloruro potásico Fosfato de potasio Cloruro de sodio Fosfato de sodio
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) Agua para preparaciones inyectables

  6.2 - Incompatibilidades de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

  6.3 - Período de validez de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

24 meses

Después de la dilución

Una vez diluido con la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio (ver sección 6.6), Hemgenix se puede conservar a una temperatura de entre 15 °C y 25 °C en la bolsa de perfusión protegido de la luz. Sin embargo, la administración de la dosis de etranacogén dezaparvovec al paciente debe completarse en las 24 horas siguientes a la preparación de la dosis.
Se estableció la estabilidad después de la dilución de las bolsas de perfusión de copolímero de polietileno/polipropileno (PE/PP) sin cloruro de polivinilo (PVC) con una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Diluir antes de usar.
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Solución de 10 ml en un vial de vidrio de tipo I con un tapón (caucho de clorobutilo) y sello de aluminio con una cápsula de cierre extraíble.
Hemgenix se suministra en un vial que contiene 10 ml.
El número total de viales de cada envase terminado corresponde a las dosis necesarias para cada paciente, en función de su peso corporal, y se indica en el envase.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de HEMGENIX 1x10E13 copias del genoma/ml Concentrado para sol.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente (OMG).
Durante la preparación y administración de etranacogén dezaparvovec se debe utilizar equipo de protección individual, como guantes, gafas de seguridad, ropa de protección y máscaras.

Preparación de etranacogén dezaparvovec antes de su administración

1. Utilice técnicas asépticas durante la preparación y administración de etranacogén dezaparvovec.
2. Utilice el(los) vial(es) de etranacogén dezaparvovec solo una vez (vial[es] de un solo uso).
3. Verifique la dosis necesaria de etranacogén dezaparvovec en función del peso corporal del paciente.
El número total de viales de cada envase terminado corresponde a las dosis necesarias para cada paciente en función del peso corporal.
4. Etranacogén dezaparvovec debe diluirse con una solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio antes de su administración.
- Extraiga el volumen de la dosis calculada de Hemgenix (en ml) de la(s) bolsa(s) de perfusión de
500 ml que contienen una solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio. El
volumen a extraer variará en función del peso corporal del paciente.

o Para los pacientes < 120 kg de peso corporal extraiga el volumen de solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio correspondiente a la dosis total de Hemgenix (en ml) de una bolsa de perfusión de 500 ml.

o Para los pacientes ≥ 120 kg de peso corporal extraiga el volumen de solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio correspondiente a la dosis total de

Hemgenix (en ml) de dos bolsas de perfusión de 500 ml, extrayendo la mitad del volumen de cada una de las dos bolsas de perfusión de 500 ml.
- Posteriormente, añada la dosis de etranacogén dezaparvovec necesaria a la(s) bolsa(s) de perfusión para que el volumen total de cada bolsa de perfusión sea de 500 ml.
5. Añada la dosis de Hemgenix directamente a la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio. Durante la dilución, no añada la dosis de Hemgenix en la parte con aire de la bolsa de perfusión.
6. Gire con cuidado la(s) bolsa(s) de perfusión al menos 3 veces para mezclar la solución y garantizar
una distribución uniforme del producto diluido.
7. Para evitar la formación de espuma:
- No agite el (los) vial(es) de etranacogén dezaparvovec ni la(s) bolsa(s) de perfusión
preparada(s).
- No utilice agujas de filtro durante la preparación de etranacogén dezaparvovec.
8. Para reducir el riesgo de derrame y/o formación de aerosoles la(s) bolsa(s) de perfusión debe(n) estar conectada(s) a un tubo de perfusión precargado con una solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio estéril.
9. El tubo de perfusión precargado con la solución de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio estéril se debe conectar a la línea principal de perfusión intravenosa también cebada con solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio estéril antes de su uso.
10. Utilice únicamente la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio ya que la estabilidad de etranacogén dezaparvovec no se ha determinado con otras soluciones y diluyentes.
11. No perfunda la solución diluida de etranacogén dezaparvovec en la misma vía intravenosa con ningún otro producto.
12. No utilice una línea ni un puerto central.

Administración

13. La solución diluida de etranacogén dezaparvovec se debe inspeccionar visualmente antes de su administración. La solución diluida de etranacogén dezaparvovec debe ser transparente e incolora. Si se observan partículas, enturbiamiento, o decoloración en la bolsa de perfusión, no utilice
etranacogén dezaparvovec.
14. Tras la dilución, utilice el producto lo antes posible. No debe exceder el tiempo de conservación del producto diluido más allá del tiempo previsto en la sección 6.3.
15. Utilice un filtro integrado (en línea) de 0,2 µm fabricado con polietersulfona (PES).
16. La solución diluida de etranacogén dezaparvovec se debe administrar en una vena periférica mediante una línea de perfusión intravenosa independiente a través de un catéter venoso periférico.
17. La solución de etranacogén dezaparvovec se debe perfundir siguiendo estrictamente la(s) velocidad(es) de perfusión que se proporcionan en la sección 4.2. La administración se debe completar durante las ≤ 24 horas siguientes a la preparación de la dosis (ver sección 4.2).
18. Después de perfundir todo el contenido de la(s) bolsa(s) de perfusión, se debe lavar la línea de
perfusión a la misma velocidad de perfusión con solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio para garantizar que se administra todo el contenido de etranacogén dezaparvovec.

Medidas que se deben tomar en caso de exposición accidental

En caso de exposición accidental, se deben seguir las directrices locales sobre residuos farmacéuticos.

o En caso de exposición accidental en los ojos, lávelos inmediatamente con agua durante al menos

15 minutos. No utilice una solución alcohólica.

o En caso de exposición accidental a un pinchazo de aguja, favorezca el sangrado de la herida y lave bien la zona de inyección con agua y jabón.

o En caso de exposición accidental en la piel, se debe limpiar a fondo la zona afectada con agua y jabón durante al menos 15 minutos. No utilice una solución alcohólica.

o En caso de inhalación accidental, traslade la persona al aire libre.

o En caso de exposición oral accidental, enjuague abundantemente la boca con agua.

o En todo caso, posteriormente solicite atención médica.

Las superficies de trabajo y los materiales que puedan haber estado en contacto con etranacogén dezaparvovec se deben descontaminar con un desinfectante adecuado con actividad viricida (p. ej., un desinfectante que libere cloro, como hipoclorito que contenga cloro disponible al 0,1 % [1000 ppm]) después de su uso.

Precauciones que se deben tomar para desechar el medicamento

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Los cuidadores deben recibir asesoramiento sobre cómo deben manipular correctamente el material de
desecho generado por los componentes médicos contaminados durante el uso de Hemgenix.
Las superficies de trabajo y los materiales que puedan haber estado en contacto con etranacogén dezaparvovec se deben descontaminar con un desinfectante adecuado con actividad viricida (p. ej., un desinfectante que libere cloro, como hipoclorito que contenga cloro disponible al 0,1 % [1000 ppm]) después de su uso y esterilizar en autoclave, si es posible.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Alemania

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/22/1715/001

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:20 febrero 2023
Fecha de la primera renovación: 07 diciembre 2023

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).