Cada cápsula contiene 100 mg de itraconazol.

Excipientes con efecto conocido:

Cada cápsula contiene 176,64 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Cápsula

El cuerpo de las cápsulas es rosa transparente y la tapa azul opaco y contienen pellets en su interior.

Hongoseril cápsulas está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas (ver sección 5.1):

- Tratamientos de corta duración

Candidiasis vulvovaginal, pitiriasis versicolor, dermatofitosis, queratitis fúngica y candidiasis oral.

- Tratamientos de larga duración

• onicomicosis causadas por dermatofitos y/o levaduras
• en la aspergilosis y candidiasis sistémicas
• criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica). En pacientes inmunocomprometidos con criptococosis y en todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central únicamente está indicado cuando el tratamiento de primera elección ha sido considerado inapropiado o se ha comprobado que es ineficaz
• histoplasmosis
• esporotricosis (incluyendo linfocutánea/cutánea y extracutánea)
• paracoccidioidomicosis
• blastomicosis y otras micosis sistémicas o tropicales menos frecuentes.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antifúngicos.

Posología y forma de administración

Forma de administración

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccion 6.1.

• Itraconazol no debe ser administrado a pacientes con evidencia de disfunción ventricular tales como insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o antecedente de ICC excepto para el tratamiento de infecciones en las que peligra la vida del paciente o en otras infecciones graves. (ver sección 4.4).

• Itraconazol no debe usarse durante el embarazo (excepto en casos que supongan una amenaza para la vida). Las mujeres en edad fértil que utilicen HONGOSERIL cápsulas deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Se debe evitar el embarazo hasta la siguiente menstruación después de la finalización del tratamiento (ver sección 4.6)

• La coadministración de Hongoseril cápsulas está contraindicada con un número de sustratos del CYP3A4 como los que figuran a continuación (ver secciones 4.4. y 4.5).
• Estos incluyen:

Hipersensibilidad cruzada

La información con respecto a la hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes antifúngicos del grupo de los azoles es limitada. Se debe de prescribir con precaución itraconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efectos cardíacos

En un estudio con itraconazol administrado de forma intravenosa en voluntarios sanos, se observó un descenso transitorio asintomático de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; esto desapareció antes de la siguiente perfusión. Se desconoce la importancia clínica de estos hechos en las formulaciones vía oral.

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo por lo que se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Las notificaciones espontáneas de insuficiencia cardiaca fueron más frecuentes con la dosis diaria total de 400 mg que con dosis diarias inferiores; sugiriendo que el riesgo de insuficiencia cardiaca podría aumentar con la dosis diaria total de itraconazol.

Hongoseril no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o con historia de la misma a menos que el beneficio supere claramente el riesgo. En esta valoración individual del beneficio/riesgo deben tenerse en cuenta factores tales como la gravedad de la indicación, régimen de dosificación (ej.: dosis diaria total) y factores de riesgo individuales para la insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen trastornos cardiacos, tales como isquemia, alteración valvular; enfermedad pulmonar importante, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal y otras alteraciones edematosas. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva, y deberán ser tratados con precaución y monitorizados durante el tratamiento para detectar los signos y síntomas de la misma. Si aparecen estos signos o síntomas durante el tratamiento debe interrumpirse la administración de itraconazol.

Los bloqueantes de los canales del calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede sumarse al del itraconazol; además itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueantes de los canales del calcio. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se administren itraconazol y bloqueantes de los canales del calcio conjuntamente debido a un incremento del riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. (Ver sección 4.5).

Efectos hepáticos

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda de desenlace mortal, con el uso de itraconazol. La mayor parte de estos casos se produjeron en pacientes con enfermedad hepática previa, que recibieron tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades importantes y/o que estaban tomando otros fármacos hepatotóxicos. Algunos pacientes no presentaban factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con itraconazol hay que considerar la monitorización de la función hepática. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente y realizar pruebas de la función hepática.

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Se recomienda precaución cuando se administra este medicamento en esta población. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática en tratamiento con itraconazol. Se recomienda tener en cuenta la prolongación de la semivida de eliminación de itraconazol observada en el ensayo clínico de dosis única oral con itraconazol cápsulas en pacientes cirróticos cuando se decida iniciar el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4.

En pacientes con aumento o alteración de las enzimas hepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos, se desaconseja encarecidamente iniciar el tratamiento con Hongoseril a menos que la situación sea grave o amenace la vida del paciente y el balance beneficio/riesgo sea favorable. Se recomienda monitorizar la función hepática en pacientes con antecedentes de alteraciones en la función hepática o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos. (Ver sección 5.2)

Acidez gástrica disminuida

Es perjudicial para la absorción del itraconazol contenido en Hongoseril cápsulas una acidez gástrica disminuida. En pacientes con acidez gástrica disminuida, ya sea debido a una enfermedad (p.ej., pacientes con aclorhidria) como debido a medicación concomitante (p.ej.,  pacientes que están tomando medicamentos que reducen la acidez) se recomienda administrar Hongoseril cápsulas junto con alguna bebida ácida (como un refresco de cola). Se debe monitorizar la actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol según se estime necesario. (ver secciones 4.2 y 4.5).

Población pediátrica

Los datos clínicos sobre el uso de Hongoseril cápsulas en pacientes pediátricos son limitados, por lo que no se recomienda su uso en niños a menos que el balance beneficio/riesgo sea favorable.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos clínicos sobre el uso de Hongoseril cápsulas en pacientes de edad avanzada son limitados. Se recomienda el uso de itraconazol oral en estos pacientes solo si el posible beneficio supera el posible riesgo. En general, se recomienda que para elegir la dosis en un paciente de edad avanzada, se debe tener en cuenta que con gran frecuencia la función hepática, renal y cardiaca están disminuidas y también tener en cuenta las enfermedades y tratamientos concomitantes.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados. La exposición a itraconazol puede ser menor en algunos pacientes por lo que se debe tener precaución cuando se administre este medicamento en estos pacientes y se debe considerar adaptar la dosis.

Pérdida auditiva

Se ha notificado una pérdida transitoria o permanente de la audición en pacientes tomando un tratamiento con itraconazol. Varias de estas notificaciones incluyen la administración concomitante de quinidina que está contraindicada (ver secciones 4.3, 4.5 y 4.8). Generalmente, la pérdida auditiva se soluciona cuando se interrumpe el tratamiento, pero puede persistir en algunos pacientes.

Pacientes inmunocomprometidos

En algunos pacientes inmunocomprometidos (p. ej., neutropénicos, SIDA o pacientes trasplantados), la biodisponibilidad oral de itraconazol cápsulas puede estar disminuida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que supongan una amenaza para la vida

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2), no se recomienda itraconazol cápsulas para iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales de forma inmediata.

Pacientes infectados con VIH

En pacientes con SIDA que han recibido tratamiento para una infección fúngica sistémica como la esporotricosis, la blastomicosis, la histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea) y considerados con riesgo de recidiva, el médico responsable debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Neuropatía

Si se manifiesta neuropatía atribuible a itraconazol, se debe suspender el tratamiento (ver sección 4.8).

Resistencia cruzada

En casos de candidiasis sistémica, ante la sospecha de la existencia de cepas de especies de Candida resistentes al fluconazol, no se puede asumir que éstas sean sensibles al itraconazol, por lo tanto se debe comprobar su sensibilidad antes de empezar el tratamiento con itraconazol.

Intercambiabilidad

No se recomienda intercambiar itraconazol cápsulas e itraconazol solución oral. Esto se debe a que cuando se administra la misma dosis del medicamento, la exposición al medicamento es mayor con la solución oral que con las cápsulas.

Potencial de interacción

La coadministración de ciertos medicamentos con itraconazol puede dar lugar a cambios en la eficacia de itraconazol y/o el medicamento administrado conjuntamente, efectos que supongan una amenaza para la vida y/o muerte súbita. En la sección 4.3 y 4.5 están listados los medicamentos que están contraindicados, no se recomiendan o se recomiendan usar con precaución con itraconazol

No se debe usar itraconazol hasta 2 semanas después de la suspensión del tratamiento con agentes inductores del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, Hypericum perforatum  (Hierba de San Juan)). El uso de itraconazol con dichos medicamentos puede conducir a niveles plasmáticos subterapéuticos de itraconazol y de este modo al fracaso del tratamiento.

Fibrosis quística

En pacientes con fibrosis quística, se observó variabilidad en los niveles terapéuticos de itraconazol en el estado estacionario con dosis de itraconazol solución oral utilizando 2,5 mg/kg dos veces al día. Se alcanzaron concentraciones en el estado estacionario de >250 ng/ml en aproximadamente el 50% de los sujetos mayores de 16 años de edad, pero en ninguno de los pacientes menores de 16 años. Si un paciente no responde a Hongoseril cápsulas, se debe considerar cambiarlo a otra alternativa terapéutica.

Advertencias sobre excipientes

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorcion a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Itraconazol se metaboliza principalmente a través del CYP3A4. Otros medicamentos que se metabolizan

por esta vía o que modifican la actividad del CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética de itraconazol.

Itraconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 y, un inhibidor de la glicoproteína-P y de la proteína de

resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Itraconazol puede modificar la farmacocinética de otros medicamentos que comparten esta ruta metabólica o estas rutas de transporte de proteínas.

En la tabla 1 a continuación se presentan ejemplos de medicamentos, por clase de medicamentos, que pueden afectar a la concentración plasmática de itraconazol. En la tabla 2 a continuación se presentan ejemplos de medicamentos cuya concentración plasmática puede verse afectada por itraconazol. 

Debido al número de interacciones, no se incluyen los posibles cambios en la seguridad o eficacia de los medicamentos que interaccionan. La lista de ejemplos de medicamentos que interaccionan que figuran en las siguientes tablas no es completa y, por tanto, debe consultar la ficha técnica de cada medicamento que se administre con itraconazol para conocer la información relacionada con la vía metabólica, las vías de interacción, los posibles riesgos y las medidas específicas que deben adoptarse en relación con la coadministración.

Las interacciones descritas en estas tablas se categorizan como contraindicado, no recomendado o usar con precaución con itraconazol teniendo en cuenta la magnitud del aumento de la concentración y el perfil de seguridad del medicamento que interacciona (para más información ver también las secciones 4.3 y 4.4). El potencial de interacción de los medicamentos listados se evaluó en base a estudios de farmacocinética en  humanos con itraconazol, y/o estudios de farmacocinética en humanos con otro inhibidor potente del CYP3A4 (p.ej.  ketoconazol) y/o en estudios in vitro:

• “Contraindicado”: bajo ninguna circunstancia se debe coadministrar este medicamento con itraconazol, y hasta dos semanas después de la suspensión del tratamiento con itraconazol.

• “No recomendado”: se debe evitar el uso de este medicamento durante el tratamiento con itraconazol y hasta las dos semanas siguientes tras la suspensión de dicho tratamiento, a no ser que los beneficios superen el posible aumento de riesgos de efectos secundarios. Si no se puede evitar la coadministración, se recomienda una monitorización clínica para detectar signos o síntomas de un aumento o prolongación en el efecto o efectos secundarios del medicamento coadministrado y, reducir su dosis o interrumpir su administración si se considera necesario. Cuando sea apropiado, se recomienda medir las concentraciones plasmáticas del medicamento coadministrado.

• “Usar con precaución”: se recomienda una monitorización estrecha cuando el medicamento se coadministra con itraconazol. Durante la coadministración, se recomienda una monitorización estrecha del paciente para detectar signos o síntomas de un aumento o prolongación en el efecto  o efectos secundarios del medicamento que interacciona y, reducir su dosis si se considera necesario. Cuando sea apropiado, se recomienda medir las concentraciones plasmáticas del medicamento coadministrado.

Las interacciones recogidas en estas tablas se han identificado en estudios realizados con las dosis recomendadas de itraconazol. Sin embargo, la magnitud de la interacción puede depender de la dosis de itraconazol administrada. Se puede producir una mayor interacción con una dosis más alta o con un intervalo de administración más corto. La extrapolación de los resultados con otras situaciones de administración o diferentes medicamentos se deben hacer con precaución.

Una vez finaliza el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen a una concentración casi indetectable en 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en pacientes que reciben inhibidores del CYP3A4, la disminución en las concentraciones plasmáticas puede ser todavía más gradual. Esto es especialmente importante cuando se inicia un tratamiento con medicamentos cuyo metabolismo está afectado por el itraconazol (ver sección 5.2).

Tabla 1: Ejemplos de medicamentos que pueden influir en la concentración plasmática de itraconazol, presentados por clase de medicamentos.

Tabla 2. Ejemplos de medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas se pueden ver afectadas por itraconazol, por clase de medicamento

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de itraconazol

Los medicamentos que reducen la acidez gástrica (p.ej., medicamentos que neutralizan la acidez como el hidróxido de aluminio, o supresores de la secreción ácida, como los antagonistas-H2 e inhibidores de la bomba de protones) limitan la absorción de itraconazol desde las cápsulas de itraconazol. Se recomienda usar con precaución estos medicamentos cuando se administren conjuntamente con itraconazol cápsulas:

• Se recomienda administrar itraconazol con una bebida ácida (p.ej., refresco de cola) cuando se usa en combinación con medicamentos que reducen la acidez gástrica.

• Se recomienda que los fármacos que neutralizan la acidez (p.ej., hidróxido de aluminio) se deben administrar por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de la administración de itraconazol cápsulas.

Después de la coadministración, se recomienda monitorizar la actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol según se considere necesario.

.

Itraconazol no se debe usar durante el embarazo excepto en casos que suponen una amenaza para la vida, en los que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto. (Ver sección 4.3) Debido al metabolismo del fármaco, se debe evitar el embarazo hasta la siguiente menstruación después de la finalización del tratamiento.

En estudios en animales, itraconazol ha demostrado toxicidad que afecta a la reproducción (ver sección 5.3).

Hay una información limitada sobre el uso de itraconazol durante el embarazo. Durante la experiencia post-comercialización, se han comunicado casos de anomalías congénitas. Entre estos casos hubo malformaciones esqueléticas, de vías urinarias, cardiovasculares y oftalmológicas, así como malformaciones cromosómicas y múltiples. No se ha establecido una relación causal con Hongoseril.

Los datos epidemiológicos sobre la exposición a itraconazol durante el primer trimestre del embarazo, fundamentalmente en pacientes que recibieron tratamiento a corto plazo para candidiasis vulvovaginal,  no mostraron un aumento de riesgo de malformaciones en comparación con los sujetos control no expuestas a ningún teratógeno conocido.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que tomen  Hongoseril cápsulas deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Se debe continuar la anticoncepción eficaz hasta el período menstrual siguiente después del final del tratamiento con Hongoseril.

Una pequeña cantidad de itraconazol se excreta en la leche materna. Antes de utilizar itraconazol deberán sopesarse los posibles beneficios del tratamiento con Hongoseril cápsulas frente a los posibles riesgos, en caso de lactancia. En caso de duda la paciente no debería de amamantar.

Ver la información sobre fertilidad animal con itraconazol en la sección 5.3.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe tener en cuenta que cuando se conduce vehículos y se maneja maquinaria, puede ocurrir  en algunos casos, la posibilidad de reacciones adversas como mareos, trastornos visuales y pérdida auditiva (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia en el tratamiento con Hongoseril cápsulas identificadas durante los ensayos clínicos y/o notificaciones espontáneas fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y náuseas. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones alérgicas graves, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar, pancreatitis, hepatotoxicidad grave (incluyendo casos de insuficiencia hepática aguda muy grave) y reacciones cutáneas graves. Ver la subsección listado tabulado de reacciones adversas para la frecuencia y otras reacciones adversas observadas. Ver sección 4.4 para información adicional acerca de otros efectos graves.

Listado tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se han notificado en  los ensayos clínicos abiertos y doble ciego con Hongoseril cápsulas en los que han participado  8.499  pacientes  para el tratamiento de la dermatomicosis u onicomicosis y en notificaciones espontáneas.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas clasificadas por órgano y sistema. Dentro de cada clasificación por órgano y sistema, las reacciones adversas se presentan según la frecuencia, utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuente (? 1/10); Frecuente (? 1/100 a < 1/10); Poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100); Raras (? 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Ver sección 4.4

Descripción de determinadas reacciones adversas

A continuación se listan las reacciones adversas asociadas a itraconazol notificadas en los ensayos clínicos de itraconazol  solución oral y itraconazol  intravenoso, excluyendo la reacción adversa "inflamación en el lugar de inyección", ya que es específica para la vía de administración intravenosa.

Trastornos de la sangre y de sistema linfático: Granulocitopenia, Trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafilactoide

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperglucemia, Hiperpotasemia, Hipopotasemia, Hipomagnesemia

Trastornos psiquiátricos: Estado confusional

Trastorno del sistema nervioso: Neuropatía periférica*, Mareo, Somnolencia, Temblor

Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda, Taquicardia

Trastornos vasculares: Hipertensión, Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Edema pulmonar, Disfonía, Tos

Trastornos gastrointestinales: Trastorno gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática*, Hepatitis, Ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema eritematoso. Hiperhidrosis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia, Artralgia

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, Incontinencia urinaria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema generalizado, Edema facial, Dolor en el pecho, Pirexia, Dolor, Cansancio, Escalofríos

Exploraciones complementarias: Aumento de la alanino aminotransferasa, Aumento de la aspartato aminotransferasa, Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, Aumento de la urea en sangre, Aumento de la gamma-glutamiltransferasa, Aumento de las enzimas hepáticas, Análisis de orina anormal

La seguridad de Hongoseril cápsulas fue evaluada en 165 pacientes pediátricos de 1 a 17 años que participaron en 14 ensayos clínicos (4 estudios doble ciego, controlados con placebo, 9 ensayos abiertos, y 1 ensayo que tuvo una fase abierta seguida de una fase de doble ciego). Estos pacientes recibieron al menos una dosis de Hongoseril cápsulas para el tratamiento de infecciones  fúngicas y proporcionaron datos de seguridad.

En base a los datos de seguridad agrupados de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con más frecuencia en pacientes pediátricos fueron Dolor de cabeza (3,0%), Vómitos (3,0%), Dolor abdominal (2,4%), Diarrea (2,4%), Función hepática anormal (1,2%), Hipotensión (1,2%), Náuseas (1,2%), y Urticaria (1,2%). En general, la naturaleza de las reacciones adversas  en pacientes pediátricos es similar a la observada en pacientes adultos, pero la incidencia es mayor en los pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Signos y síntomas

En general, las reacciones adversas notificadas con sobredosis son consistentes con las notificadas durante el uso de itraconazol (ver sección 4.8)

Tratamiento

En caso de sobredosis, deberán tomarse medidas de apoyo .

Se aconseja contactar con un centro de control de toxicología para determinar las últimas recomendaciones en el tratamiento de sobredosis.

Itraconazol no puede eliminarse por hemodiálisis.

No existe ningún antídoto específico.

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados del triazol y tetrazoles, código ATC: J02AC02.

Modo de acción

El itraconazol inhibe la 14α-desmetilasa fúngica, dando lugar a una reducción drástica del ergosterol y una interrupción de la síntesis de la membrana por los hongos.

Relación PK/PD

La relación PK/PD de itraconazol, y de los triazoles en general, es escasamente conocida y complicada.

Mecanismo de resistencia

La resistencia de los hongos a los azoles parece desarrollarse lentamente y es frecuentemente el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos que han sido descritos son:

• La sobreexpresión de ERG11, gen que codifica 14alfa-desmetilasa (la enzima objetivo).
• Mutaciones concretas de ERG11 que da lugar a una disminución de la afinidad de la 14alfa-desmetilasa por el itraconazol.
• La sobreexpresión del transportador resultando en un aumento del flujo de itraconazol desde las células fúngicas (es decir, la eliminación de itraconazol desde su objetivo).
• Resistencia cruzada. Se ha observado en Candida spp una resistencia cruzada entre miembros de la clase de los azoles, aunque la resistencia a un miembro de la clase no confiere necesariamente resistencia a otros azoles.
• Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itraconazol.

Puntos de corte

Los puntos de corte para itraconazol han sido establecidos  por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) en el documento breakpoints for antifungal agents, versión 10.0, válido desde el 04-02-2022.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer puntos de corte clínicos para Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans, y puntos de corte no relacionados con la especie para Candida.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer puntos de corte clínicos para Aspergillus niger4,5 y puntos de corte no relacionados con la especie para Aspergillus spp5.

1 Se recomienda vigilar las concentraciones de azoles de los pacientes en tratamiento por una infección fúngica.

2 El área de incertidumbre técnica (ATU) es 2. Representada como R con el siguiente comentario: "En algunas situaciones clínicas (formas de infección no invasivas) se puede usar itraconazol siempre y cuando la exposición sea suficiente".

3 Los valores de corte epidemiológicos (ECOFF) de estas especies son, en general, más altos que los de C. albicans.

4 Los valores de corte epidemiológicos (ECOFF) de estas especies son, en general, una dilución 2 veces superior que para A. fumigatus.

5 Los valores de CIM para los aislados de A. niger y A. versicolor son en general más altos que para esos de A. fumigatus.

Se desconoce si esto conlleva una peor respuesta clínica.

Los puntos de corte interpretativos para itraconazol no se han establecido usando los métodos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2 ª edición, 2020, para las especies de Candida y hongos filamentosos.

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas, y sería interesante disponer de información local sobre resistencias especialmente cuando se están tratando infecciones graves. Si es necesario, se solicitará asesoramiento al experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

La sensibilidad in vitro del hongo al itraconazol depende del tamaño del inóculo, la temperatura de incubación, la fase de crecimiento del hongo y del medio de cultivo utilizado. Por estas razones, la concentración mínima inhibitoria de itraconazol puede variar ampliamente.

Absorción

Itraconazol se absorbe rápidamente después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco inalterado se alcanzan entre  las  2 y 5 horas después de la administración oral de la  cápsula. La biodisponibilidad oral absoluta de itraconazol es de alrededor del 55%. La biodisponibilidad por vía oral es máxima cuando las cápsulas se toman inmediatamente después de una comida completa.

La absorción de itraconazol es dependiente del pH gástrico y se  reduce cuando se toma junto a medicamentos antiácidos  o en  pacientes con aclorhidria (ver secciones 4.4 y 4.5). La absorción aumenta con comidas/bebidas ácidas  que reducen el PH (sección 4.5).

Cuando se administra la misma dosis la exposición a itraconazol es menor con la formulación en  cápsulas que con la solución oral (Ver sección 4.4).

Distribución

Ambos, itraconazol e hidroxi-itraconazol se unen en >99% a las proteínas plasmáticas. Itraconazol se distribuye en un gran volumen de distribución (> 700 l), lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos. Las concentraciones en los tejidos como la piel, pulmón, riñón, hígado, huesos, estómago, bazo y músculo superan a las del plasma. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son menores que en el plasma, pero se ha demostrado su eficacia contra las infecciones en el líquido cefalorraquídeo.

Biotransformación

Itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de metabolitos. Los estudios in vitro  han  demostrado que la CYP3A4 es la principal enzima que interviene en el metabolismo del itraconazol. El metabolito principal es el hidroxi-itraconazol, el cual posee una actividad antifúngica in vitro comparable a la de itraconazol; las concentraciones plasmáticas mínimas de este metabolito son aproximadamente el doble de las de itraconazol.

Eliminación

La vida media de itraconazol generalmente varía de 16 a 28 horas tras una dosis única. El aclaramiento plasmático total tras una administración intravenosa es de 278 ml/min. El aclaramiento disminuye a dosis altas debido a la saturación del metabolismo hepático. El itraconazol se excreta principalmente como un  metabolito inactivo en la orina (35%) y en heces (54%) durante  una semana tras una dosis de la  solución oral. La excreción renal  de itraconazol y su metabolito activo hidroxi-itraconazol representan menos del 1% de la dosis intravenosa. Tras la administración de una a una dosis oral radiomarcada, la excreción fecal de la fracción inalterada varía entre el 3 % y el 18 % de la dosis.

La concentración en la piel persiste de 2 a 4 semanas después de la suspensión de un tratamiento de 4 semanas y en la queratina de las uñas  durante al menos seis meses después del final de un tratamiento de 3 meses.

Dosis múltiples

Itraconazol se acumula en el plasma durante una dosis múltiple. Generalmente, se alcanza concentraciones estables en el equilibrio en unos 15 días, con valores de Cmax de 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml y 2,0 μg/ml tras una administración oral de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg 2 veces al día, respectivamente. La vida media del itraconazol generalmente oscila entre 34 y 42 horas en una administración de dosis repetida. Una vez que se suspende el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen hasta niveles indetectables en un plazo de  entre  7 y 14 días.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En pacientes cirróticos  a los que se le administró una dosis única de 100 mg  de itraconazol en cápsulas hubo  una reducción significativa en la de la Cmax media (47 %) y se duplicó  la semivida de eliminación de itraconazol (37 ± 17 horas frente a 16 ± 5 horas) frente a sujetos sanos. Sin embargo, la exposición total a itraconazol, basada en el área bajo la curva  ( AUC, por sus siglas en inglés),  fue similar en ambos grupos. No hay datos disponibles  sobre el uso de itraconazol a largo plazo en pacientes cirróticos.

Insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados. Se deberá tener cuidado cuando se administre este fármaco en estos pacientes.

Itraconazol

Itraconazol no es un carcinógeno primario en ratas a dosis de hasta 13 mg/kg/día (machos) y 52 mg/kg/día (hembras) o en ratones a dosis de hasta 80 mg/kg/día (1 vez la DMRH determinada en mg/m2/día).

Los datos preclínicos sobre itraconazol no revelaron indicios de genotoxicidad, carcinogenicidad primaria o alteraciones en la fertilidad.

A altas dosis, de 40 y 80 mg/kg/día en ratas (de 1 a 2 veces a DMRH determinada en mg/m2/día), se observaron efectos en la corteza suprarrenal, el hígado y el sistema mononuclear fagocítico, pero parecen tener poca relevancia para el uso clínico propuesto. En cachorros de perro se observó una densidad mineral ósea global menor tras la administración crónica de itraconazol (no se observó toxicidad hasta una dosis de 20 mg/kg/día (2 veces la DMRH determinada en mg/m2/día), y en ratas se obsevó reducción de la actividad de la placa ósea, disminución de la zona compacta de los huesos largos y aumento de la fragilidad ósea.

Toxicidad en la reproducción

Itroconazol provoca un aumento dosis dependiente de la toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicidad en ratas a dosis a partir de 40 mg/kg/día (1 vez la DMRH determinada en mg/m2/día) y ratones a dosis a partir de 80mg/kg/día (1 vez la DMRH determinada en mg/m2/día) (1 vez la DMRH determinada de mg/m2/día). La teratogenicidad en ratas consistió principalmente en defectos esqueléticos; en ratones, consistió en encefalocele y macroglosia. No se observaron efectos teratogénicos en conejos a dosis de hasta 80 mg/kg/día (4 veces la DMRH determinada en mg/m2/día).

Esferas de azúcar (sacarosa, almidón de maíz), hipromelosa y macrogol.

Los componentes de la cápsula son: dióxido de titanio (E171), indigotindisulfonato sódico (E132), eritrosina sódica y gelatina.

No procede.

3 años

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Hongoseril 100 mg cápsulas se presenta en cápsulas conteniendo 100 miligramos de itraconazol en una formulación en pellet, en envases con blíster con  7 ó 14 cápsulas.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Isdin SA

Provençals 33

08019 Barcelona

España

Número de registro: 59.591

Fecha de la última revalidación: Abril de 2007

02/2024

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) https://www.aemps.gob.es