1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 100 mg de metotrexato
5 ml de solución contienen 500 mg de metotrexato.
10 ml de solución contienen 1000 mg de metotrexato.
50 ml de solución contienen 5000 mg de metotrexato.
Excipientes con efecto conocido:
10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.
Solución amarilla, transparente con pH de 7,0 a 9,0.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Leucemia linfocítica aguda, linfomas no Hodgkin, sarcoma osteogénico,
tratamiento adyuvante en cáncer de mama avanzado, cáncer de cabeza y cuello metastásico o recidivante, coriocarcinoma y enfermedades trofoblásticas similares, cáncer de vejiga avanzado.

  4.2 - Posología y administración de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

 

  4.3 - Contraindicaciones de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

? Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
? Insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).
? Alcoholismo.
? Insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina inferior a 20 ml/min, ver sección 4.2).
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? Discrasias sanguíneas preexistentes, como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia importante.
? Infecciones graves, agudas o crónicas, como la tuberculosis y el VIH.
? Úlceras de la cavidad bucal y enfermedad ulcerosa digestiva activa conocida.
? Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
? Vacunas concomitantes con vacunas atenuadas.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Se ha descrito toxicidad mortal en relación con la administración intravenosa debido a un error de cálculo de la dosis. Deberá extremarse la cautela al calcular la dosis (ver sección 4.2).
Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves (que pueden ser mortales), el metotrexato deberá utilizarse únicamente en enfermedades neoplásicas potencialmente mortales. Se han descrito muertes durante el tratamiento de neoplasias malignas con metotrexato. El médico deberá informar al paciente de los riesgos del tratamiento y deberá supervisarlo constantemente.

Fertilidad

Se ha notificado que metotrexato causa alteraciones de la fertilidad, oligospermia, alteraciones de la menstruación y amenorrea en humanos, durante el tratamiento y durante un breve periodo después de la
interrupción del tratamiento, que afectan a la espermatogénesis y la ovogénesis durante el periodo de administración, efectos que parecen ser reversibles al suspender el tratamiento.

Teratogenicidad y riesgo para la reproducción

El metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y malformaciones fetales en humanos. Por lo tanto, se
debe comentar con las mujeres en edad fértil acerca de los posibles efectos sobre la reproducción, abortos y malformaciones congénitas (ver sección 4.6). En las indicaciones no oncológicas, se debe confirmar la ausencia de embarazo antes de utilizar Metotrexato Accord. Si se trata a mujeres sexualmente maduras, se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos seis meses después.
Para obtener información sobre los métodos anticonceptivos masculinos, ver sección 4.6.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con
metotrexato, principalmente en combinación con otros medicamentos inmunosupresores. La LMP puede ser mortal y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con aparición o empeoramiento de síntomas neurológicos.

Síndrome de lisis tumoral

Como sucede con otros citotóxicos, el metotrexato puede inducir el síndrome de lisis tumoral en pacientes con tumores de rápido crecimiento. El tratamiento complementario y las medidas farmacológicas
adecuadas pueden evitar o aliviar dichas complicaciones.

Metotrexato y AINEs

Se han descrito mielosupresión, anemia aplásica y toxicidad digestiva graves (incluso mortal) inesperadas en relación con el tratamiento concomitante con metotrexato (normalmente en una dosis alta) y
antiinflamatorios no esteroides (AINE) (ver sección 4.5).
El tratamiento con metotrexato y la radioterapia concomitantes pueden aumentar el riesgo de necrosis de los tejidos blandos y osteonecrosis.
La administración intravenosa de metotrexato puede dar lugar a encefalitis y encefalopatía agudas, posiblemente con un desenlace mortal.
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Metotrexato y derrame pleural/ascitis

El metotrexato se elimina lentamente a partir de acumulaciones de líquido (p. ej., derrame pleural, ascitis),
lo que da lugar a una semivida terminal prolongada y a una toxicidad inesperada. En pacientes con acúmulos importantes de líquido, se recomienda iniciar el drenaje del líquido antes del tratamiento y
supervisar la concentración plasmática de metotrexato.
En caso de estomatitis, diarrea, hematemesis o heces negras, deberá suspenderse el tratamiento con metotrexato debido al riesgo de enteritis hemorrágica o muerte por perforación intestinal o deshidratación (ver sección 4.8).
Las afecciones con deficiencia de ácido fólico pueden incrementar el riesgo de toxicidad por metotrexato. En tratamientos a dosis elevadas metotrexato no debe mezclarse con soluciones que contengan
conservantes (ver sección 6.6).
No se recomienda el uso de soluciones de metotrexato con el conservante alcohol bencílico para su uso en lactantes. Se han descrito casos de síndrome de jadeo con desenlace mortal en lactantes después del
tratamiento intravenoso con soluciones que contenían el conservante alcohol bencílico. Los síntomas
incluyen la aparición rápida de problemas respiratorios, hipotensión, bradicardia y fracaso cardiovascular.

Infección o enfermedades inmunológicas

El metotrexato deberá utilizarse con gran cautela en relación con las infecciones activas y suele estar contraindicado en los pacientes con inhibición clara de la respuesta inmunitaria o en los casos en los que se
ha demostrado inmunodeficiencia en pruebas analíticas.
Puede producirse neumonía (que en algunos casos puede dar lugar a insuficiencia respiratoria). Pueden producirse infecciones oportunistas mortales, como la neumonía por Pneumocystis jirovecii, asociadas al
tratamiento con metotrexato. Cuando un paciente presenta síntomas pulmonares, deberá considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii (ver sección 4.8).

Inmunización

La inmunización después de la aplicación de una vacuna y la interferencia con resultados de pruebas
inmunológicas puede ser menos eficaz con el tratamiento con metotrexato. Deberá tenerse un cuidado especial en presencia de infecciones crónicas inactivas (p. ej., herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C), debido a la posible activación. Por lo general, no se recomienda la inmunización con virus atenuados.

Toxicidad cutánea: debido al riesgo de fototoxicidad, el paciente deberá evitar la luz solar y las lámparas solares.

Supervisión del tratamiento

Los pacientes tratados con metotrexato deberán someterse a una supervisión estricta para poder detectar los
efectos tóxicos inmediatamente. Los análisis previos al tratamiento deberán incluir un hemograma completo con fórmula leucocítica y recuentos de plaquetas, enzimas hepáticas, análisis de infecciones por hepatitis B y C, pruebas funcionales renales y radiografías torácicas. El metotrexato puede producir efectos tóxicos incluso en dosis bajas, por lo que es importante la supervisión estricta de los pacientes tratados. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan de forma temprana.
Tras el inicio del tratamiento o cuando se modifica la dosis, o durante períodos en los que hay un mayor riesgo de aumento de la concentración de metotrexato (p. ej., en caso de deshidratación), deberá realizarse un control.
Deberán realizarse biopsias de la médula ósea según necesidad.

El control de la concentración sérica de metotrexato puede reducir significativamente la toxicidad de este fármaco. Es necesario un control periódico de la concentración sérica de metotrexato en función de la posología o el protocolo del tratamiento.

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Por lo general, la leucopenia y la trombocitopenia se producen 4-14 días después de la administración de metotrexato. En casos aislados puede producirse recidiva de la leucopenia 12–21 días después de la administración de metotrexato. El tratamiento con metotrexato únicamente deberá continuarse cuando el beneficio supere el riesgo de mielosupresión grave (ver sección 4.2).

Supresión hematopoyética: puede producirse inhibición hematopoyética inducida por el metotrexato de forma repentina y con dosis aparentemente seguras. En caso de disminución significativa de los leucocitos o las plaquetas, el tratamiento deberá suspenderse inmediatamente y deberá instaurarse un tratamiento sintomático adecuado. Deberá informarse a los pacientes de que deben comunicar todos los signos y síntomas indicativos de infección. En los pacientes que tomen medicación hematotóxica (p. ej., leflunomida, trimetoprim/co-trimoxazol y citarabina) de forma concomitante, deberá controlarse estrictamente el hemograma completo y el recuento de plaquetas.

Pruebas funcionales hepáticas: deberá prestarse especial atención a la aparición de toxicidad hepática. No deberá iniciarse el tratamiento o deberá suspenderse en caso de cualquier anomalía en las pruebas funcionales hepáticas o las biopsias hepáticas, o en caso de que estas aparezcan durante el tratamiento. Estas anomalías deberán recuperar la normalidad en dos semanas, después de las cuales podrá reanudarse el tratamiento a discreción del médico. Se precisan más investigaciones para establecer si las pruebas de química hepática en serie o los propéptidos del colágeno de tipo III pueden detectar hepatotoxicidad de forma suficiente. Esta evaluación debería diferenciar entre los pacientes sin ningún factor de riesgo y los pacientes con factores de riesgo, como consumo previo excesivo de alcohol, aumento persistente de las enzimas hepáticas, antecedentes de hepatopatía, antecedentes familiares de trastornos hepáticos hereditarios, diabetes mellitus, obesidad y contacto previo con fármacos u otras sustancias químicas hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o dosis acumuladas de 1,5 g o más.

Detección sistemática de enzimas hepáticas en el suero: con una frecuencia del 13%-20%, se ha descrito un aumento transitorio en la actividad de las transaminasas de hasta dos o tres veces el límite superior de la normalidad. En caso de aumento constante de las enzimas hepáticas, deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Diabetes insulinodependiente

Los pacientes con diabetes insulinodependiente deberán someterse a un control estricto debido al riesgo de
aparición de cirrosis hepática y al posible aumento de las transaminasas.
Debido al posible efecto tóxico sobre el hígado, no deberán administrarse medicamentos hepatotóxicos adicionales durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea claramente necesario, y el consumo de alcohol deberá evitarse o reducirse en gran medida (ver sección 4.5). Deberá realizarse un control más estricto de las enzimas hepáticas en los pacientes que tomen medicación hepatotóxica de forma concomitante (p. ej., leflunomida). Lo mismo sucede si se administran de forma concomitante medicamentos hematotóxicos.
Pueden aparecer linfomas malignos en los pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato, en cuyo caso deberá suspenderse el metotrexato. En caso de que los linfomas no remitan de forma espontánea, se precisa iniciar un tratamiento citotóxico.

Actividad renal: el tratamiento con metotrexato en los pacientes con alteración de la actividad renal deberá controlarse mediante la realización de pruebas funcionales renales y análisis de orina, puesto que la alteración de la actividad renal reduce la eliminación del metotrexato, lo que puede dar lugar a reacciones adversas graves.

En casos de posible insuficiencia renal (p. ej., en pacientes ancianos), se precisa un control estricto de la actividad renal. Esto se aplica especialmente en caso de administración concomitante de fármacos que afecten a la excreción de metotrexato, causen daño renal (p. ej., antiinflamatorios no esteroides) o que puedan dar lugar a trastornos hematopoyéticos. La deshidratación también puede potenciar la toxicidad del metotrexato. Se recomienda la alcalinización de la orina y el aumento de la diuresis.
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Sistema respiratorio: puede producirse neumonía atípica aguda o crónica, a menudo asociada a eosinofilia sanguínea, y se han notificado muertes. Los síntomas suelen incluir disnea, tos (especialmente una tos seca y no productiva) y fiebre, por lo que los pacientes deberán controlarse en todas las visitas de seguimiento. Deberá informarse a los pacientes sobre el riesgo de neumonitis y se les deberá aconsejar que se pongan en contacto con su médico inmediatamente en caso de tos o disnea persistentes.

Además, se ha notificado con metotrexato hemorragia alveolar pulmonar cuando se utiliza en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Este acontecimiento, también, se puede asociar a vasculitis y otras comorbilidades. Cuando se sospeche de hemorragia alveolar pulmonar se deben considerar pruebas complementarias rápidas para confirmar el diagnóstico.

Deberá retirarse el metotrexato a los pacientes con síntomas pulmonares y deberá llevarse a cabo un estudio minucioso (incluidas radiografías torácicas) para excluir la infección. Si se sospecha de enfermedad pulmonar inducida por el metotrexato, deberá iniciarse tratamiento con corticosteroides y no deberá reanudarse el tratamiento con metotrexato.
Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Puede producirse neumonitis con todas las dosis.

Los preparados vitamínicos u otros productos con ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

Niños

El metotrexato debe utilizarse con precaución en los pacientes pediátricos. El tratamiento deberá seguir los
protocolos de tratamiento publicados actualmente para niños. Se ha descrito neurotoxicidad grave, frecuentemente manifestada como convulsiones generalizadas o focales con un aumento inesperado de la
frecuencia entre los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda que recibieron tratamiento con
metotrexato intravenoso en dosis intermedia (1 g/m2). Se observó que los pacientes sintomáticos presentaron leucoencefalopatía o calcificaciones microangiopáticas en los estudios de imagen diagnósticos.

Personas de edad avanzada

Debido al deterioro de las actividades hepática y renal, así como a la reducción de las reservas de ácido fólico, deberán considerarse dosis relativamente bajas en los pacientes ancianos. Estos pacientes deberán someterse a un control estricto para la detección de signos tempranos de toxicidad.

Sodio

Este medicamento contiene 194 mg de sodio por dosis diaria máxima recomendada, equivalente al 9,7% de
la ingesta diaria máxima de 2 g recomendada por la OMS para un adulto.

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Ciprofloxacino

Posible reducción de la excreción de metotrexato (aumento del riesgo de toxicidad).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

No deberán proporcionarse preparados de AINEs antes o de forma concomitante con las dosis altas de metotrexato utilizadas en el tratamiento de afecciones como el osteosarcoma. Con la administración concomitante de AINEs y metotrexato en dosis altas se han descrito concentraciones séricas de metotrexato altas y prolongadas, que causaron fallecimientos por toxicidad hematológica y digestiva graves. Se ha descrito que los preparados de AINEs y los salicilatos redujeron la secreción tubular de metotrexato en modelos animales y pueden incrementar su toxicidad mediante el aumento de la concentración de metotrexato. Por tanto, el tratamiento concomitante con AINEs y dosis bajas de metotrexato deberá administrarse con cautela.
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Óxido nitroso

El uso del óxido nitroso potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del folato, lo que aumenta la toxicidad en forma de mielosupresión grave e impredecible y estomatitis y, en caso de administración
intratecal, aumenta la neurotoxicidad grave e impredecible. Si bien este efecto se puede reducir con la administración de folinato cálcico, se debe evitar el uso concomitante.

Leflunomida

El metotrexato combinado con leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia.

Probenecid

El probenecid reduce el transporte de los túbulos renales y deberá evitarse su uso junto con el metotrexato.

Penicilinas

Las penicilinas pueden reducir la eliminación por vía renal del metotrexato. Se ha observado toxicidad hematológica y digestiva en combinación con metotrexato en dosis altas y bajas.

Antibióticos orales

Los antibióticos orales como la tetraciclina, el cloranfenicol y los antibióticos no absorbibles de amplio espectro pueden reducir la absorción intestinal del metotrexato o interferir en la circulación enterohepática mediante la inhibición de la flora intestinal y, por tanto, la metabolización del metotrexato por parte de las bacterias. En casos aislados, se ha descrito un aumento de la mielosupresión con trimetoprima/sulfametoxazol en los pacientes tratados con metotrexato, probablemente debido a la reducción de la secreción tubular o a un efecto antifolato aditivo.

Productos antineoplásicos

Puede observarse un aumento en la toxicidad renal cuando se administran dosis altas de metotrexato en combinación con fármacos antineoplásicos potencialmente nefrotóxicos (p. ej., el cisplatino).

Radioterapia

El tratamiento con metotrexato y la radioterapia concomitantes pueden aumentar el riesgo de necrosis de los tejidos blandos y osteonecrosis.

Citarabina

El tratamiento concomitante con citarabina y metotrexato puede incrementar el riesgo de efectos secundarios neurológicos graves que van desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios de tipo ictus.

Productos hepatotóxicos

No se ha estudiado el riesgo de aumento de la hepatotoxicidad con la administración concomitante de metotrexato con otros productos hepatotóxicos. Sin embargo, se ha descrito hepatotoxicidad en esos casos. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con fármacos con efecto hepatotóxico conocido (p. ej., leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deberán someterse a un control estricto para la detección de signos de cualquier aumento de la hepatotoxicidad.

Teofilina

El metotrexato puede reducir la eliminación de la teofilina. Por tanto, la concentración de teofilina deberá controlarse durante el tratamiento concomitante con metotrexato.

Mercaptopurina

El metotrexato aumenta el contenido plasmático de mercaptopurina. Por tanto, la combinación de metotrexato y mercaptopurina puede precisar un ajuste de la dosis.

Fármacos con gran unión plasmática a las proteínas

El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica. Otros fármacos de gran unión, como los salicilatos, la fenilbutazona, la fenitoína y las sulfonamidas pueden incrementar la toxicidad del metotrexato por desplazamiento.
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Furosemida

La administración concomitante de furosemida y metotrexato puede dar lugar al aumento de la concentración de metotrexato debido a la inhibición competitiva de la secreción tubular.

Vitaminas

Los preparados vitamínicos con ácido fólico o sus derivados pueden provocar una reducción de la respuesta al metotrexato administrado por vía sistémica, aunque las afecciones en las que exista una deficiencia de ácido fólico pueden incrementar el riesgo de toxicidad por metotrexato.

Inhibidores de la bomba de protones

Los datos de literatura indican que la administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones y metotrexato, en especial a altas dosis, puede dar lugar a elevados y prolongados niveles en plasma de metotrexato y/o su metabolito, posiblemente resultando en toxicidad por metotrexato.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción femenina

Las mujeres no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento con metotrexato y deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con metotrexato y durante al menos 6 meses después (ver sección 4.4). Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a las mujeres en edad fértil del riesgo de malformaciones asociadas al metotrexato y se debe descartar, con certeza, la existencia de un embarazo tomando las medidas adecuadas, por ejemplo, una prueba de embarazo. Durante el tratamiento se repetirán las pruebas de embarazo cuando este clínicamente indicado (p. ej., tras cualquier posible interrupción de la anticoncepción). Se debe asesorar a las mujeres en edad fértil sobre la prevención y la planificación del embarazo.

Anticoncepción masculina

Se desconoce si metotrexato pasa al semen. En estudios en animales se ha demostrado que el metotrexato es genotóxico, de manera que no se puede descartar por completo el riesgo de efectos genotóxicos en los
espermatozoides. Los datos clínicos limitados no indican un riesgo aumentado de malformaciones o
abortos tras la exposición paterna a metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana). A dosis más altas, los datos existentes son insuficientes para estimar los riesgos de malformaciones o abortos tras la exposición paterna.
Como medida de precaución, se recomienda que los hombres sexualmente activos o sus parejas femeninas utilicen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento del paciente masculino y durante al menos 3 meses después de la suspensión del metotrexato. Los hombres no donarán semen durante el tratamiento ni durante los 3 meses siguientes a la suspensión del metotrexato.

Embarazo

El metotrexato está contraindicado durante el embarazo en indicaciones no oncológicas (ver sección 4.3). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con metotrexato o durante los seis meses siguientes, se debe prestar asesoramiento médico en relación al riesgo de efectos perjudiciales para el niño asociados con el tratamiento y se deben realizar exploraciones ecográficas para confirmar que el desarrollo del feto es normal. En estudios con realizados en animales, metotrexato ha mostrado toxicidad para la reproducción, en especial durante el primer trimestre (ver sección 5.3). El metotrexato ha demostrado un efecto teratógeno en humanos; se ha notificado que causa muerte fetal, abortos y/o anomalías congénitas (p. ej., craneofaciales, cardiovasculares, del sistema nervioso central y relacionadas con las extremidades).
El metotrexato es un potente teratógeno para el ser humano, con mayor riesgo de abortos espontáneos, restricción del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo.
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• Se han notificado abortos espontáneos en el 42,5 % de las mujeres embarazadas expuestas al tratamiento con metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana), comparado con una tasa comunicada del 22,5 % en pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos del metotrexato.
• Se observaron malformaciones congénitas importantes en el 6,6 % de los nacidos vivos de mujeres expuestas al tratamiento con metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana) durante el embarazo, comparado con, aproximadamente, el 4 % de los nacidos vivos de pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos a metotrexato.
No se dispone de datos suficientes sobre la exposición al metotrexato a dosis de más de 30 mg/semana durante el embarazo, pero caben esperar tasas más altas de abortos espontáneos y malformaciones congénitas, sobre todo con las dosis utilizadas habitualmente en indicaciones oncológicas.
En los casos en los que se interrumpió el tratamiento con metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales.
Cuando se utiliza en indicaciones oncológicas, metotrexato no debe administrarse durante el embarazo, en especial durante el primer trimestre de gestación. Se debe sopesar el beneficio del tratamiento frente al posible riesgo para el feto en cada caso. Si se utiliza el fármaco durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma metotrexato, se debe informar a la paciente del posible riesgo para el feto.

Lactancia

El metotrexato pasa a la leche materna en cantidades que implican un riesgo para el niño incluso en dosis terapéuticas. Por tanto, deberá suspenderse la lactancia antes del tratamiento con metotrexato.

Fertilidad

El metotrexato afecta a la espermatogénesis y la ovogénesis y puede disminuir la fertilidad. Se ha
notificado que metotrexato causa oligospermia, alteración de la mestruación menstrual y amenorrea en humanos. Estos efectos parecen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento en la mayoría de los casos. En indicaciones oncológicas, se aconseja a las mujeres que deseen quedarse embarazadas que acudan a un centro de asesoramiento genético, si es posible, antes del tratamiento; los hombres deben
consultar la posibilidad de conservar el semen antes de empezar el tratamiento, ya que el metotrexato puede ser genotóxico a dosis altas (ver sección 4.4).

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Puesto que pueden producirse fatiga y mareos como efectos secundarios, la capacidad para reaccionar y el criterio pueden verse alterados, lo que debe tenerse en cuenta, por ejemplo, al conducir o llevar a cabo trabajos que requieran una gran precisión.

  4.8 - Reacciones Adversas de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

  4.9 - Sobredosificación de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

La experiencia de sobredosis con el producto se ha asociado generalmente al tratamiento oral e intratecal, aunque también se han descrito casos de sobredosis con la administración intravenosa e intramuscular.
Las notificaciones de sobredosis oral a menudo se han debido a la ingestión accidental diaria en lugar de semanal. Los síntomas descritos con frecuencia después de la sobredosis oral incluyen síntomas y signos observados con dosis farmacológicas, especialmente reacciones hematológicas y digestivas como leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mielosupresión, mucositis, estomatitis, úlceras bucales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragia gastrointestinal. En algunos casos no se describieron síntomas. Se han descrito muertes asociadas a sobredosis. En estos casos también
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ha habido notificaciones de enfermedades con septicemia o choque séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.
Los síntomas más frecuentes de la sobredosis intratecal son síntomas del SNC como cefalea, náuseas y vómitos, crisis y convulsiones y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos no se describieron síntomas. Ha habido muertes tras la sobredosis intratecal. En estos casos, también ha habido notificaciones de hernia cerebelosa acompañada de aumento de la presión intracraneal y encefalopatía tóxica.

Tratamiento recomendado

Tratamiento con antídotos: deberá administrarse ácido folínico por vía parenteral en una dosis al menos igual a la del metotrexato y, cuando sea posible, deberá administrarse en el plazo de una hora. El ácido

folínico está indicado para la minimización de la toxicidad y para contrarrestar el efecto de la sobredosis
por metotrexato. El tratamiento con ácido folínico deberá iniciarse lo antes posible. Cuanto mayor sea el intervalo entre la administración del metotrexato y el inicio del ácido folínico, menor será el efecto del ácido folínico en la supresión del efecto tóxico. Deberán controlarse las concentraciones del metotrexato sérico para poder determinar la dosis óptima del ácido folínico y la longitud del tratamiento.
En caso de sobredosis importante, podrá precisarse hidratación y alcalinización de la orina para evitar la precipitación del metotrexato o sus metabolitos en los túbulos renales. No se ha demostrado que ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal habituales aumenten la eliminación del metotrexato. Podrá probarse la hemodiálisis intermitente aguda con el uso de un dializador altamente permeable para la intoxicación por metotrexato.
La sobredosis intratecal puede requerir medidas sintomáticas sistémicas intensivas como la administración sistémica de dosis elevadas de ácido folínico, diuresis alcalina, drenaje agudo de LCR y perfusión lumbar ventricular.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Análogos del ácido fólico
Código ATC: L01BA01
Mecanismo de acción:
El metotrexato es un antagonista del ácido fólico con un efecto citostático. El metotrexato inhibe la conversión del ácido fólico en ácido tetrahidrofólico, ya que el compuesto tiene una mayor afinidad por la enzima dihidrofolato reductasa que el sustrato natural, el ácido fólico. Como consecuencia, se inhiben la síntesis de ADN y la neoformación celular. El metotrexato es específico de la fase S.
Eficacia y seguridad clínica:
Los tejidos de proliferación activa como las células malignas, la médula ósea, las células fetales, el epitelio
y la mucosa bucal e intestinal suelen ser más sensibles al metotrexato.

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Absorción:
Tras la administración intravenosa se alcanzan las concentraciones séricas máximas de metotrexato después de aproximadamente 0,5-1 hora. Existe una gran variación entre personas y dentro de la misma persona,
especialmente con las dosis repetidas. La saturación de la absorción oral se produce en dosis superiores a
los 30 mg/m2.
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Distribución:
Aproximadamente la mitad del metotrexato absorbido se une a las proteínas plasmáticas, aunque la unión es reversible y el metotrexato se difunde fácilmente en el interior de las células, con las concentraciones
máximas en el hígado, el bazo y los riñones en forma de poliglutamato que pueden mantenerse durante unas semanas y meses. El metotrexato también pasa en menor medida al líquido cefalorraquídeo.
Biotransformación y eliminación:
La semivida es de aproximadamente 3 a 10 horas con el tratamiento en dosis bajas y de aproximadamente 8 a 15 horas con un tratamiento en dosis altas. La eliminación del plasma es trifásica y la mayoría del metotrexato se excreta inalterado en orina en un plazo de 24 horas.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

En los estudios con animales se observa que el metotrexato afecta a la fertilidad y que es embriotóxico, fetotóxico y teratógeno. El metotrexato es mutágeno in vivo e in vitro, aunque se desconoce la significación clínica debido a que los estudios sobre carcinogenia en roedores han dado lugar a resultados diferentes.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Hidróxido de sodio
Agua para preparaciones inyectables

  6.2 - Incompatibilidades de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Debido a la ausencia de estudios de compatibilidad, no se debe mezclar este medicamento con otros medicamentos a excepción de aquellos mencionados en la sección 6.6.

  6.3 - Período de validez de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Viales cerrados: 24 meses.
Viales después de la primera apertura: Usar inmediatamente después de abrir.
Después de la dilución
Se ha demostrado estabilidad fisicoquímica de la solución diluida en solución de glucosa (5%) y solución
de cloruro de sodio (0,9%) a concentraciones de 5 mg/ml y 20 mg/ ml durante 36 horas a 20-25 ºC y 35 días a 2-8ºC. El producto diluido es estable en los dos diluyentes y en ambas concentraciones durante 36 horas a 20-25ºC y 35 días a 2-8ºC. Desde un punto de vista microbiológico, se debe usar el producto inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y periodos de almacenamiento antes de su uso, serán responsabilidad del usuario y no deberían pasar más de 24 horas a 2-8ºC, a no ser que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

No conservar a temperatura superior a 30ºC.
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Para las condiciones de conservación tras la dilución, ver sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

Para 5 ml: Vial de 5 ml de vidrio tubular transparente tipo I, sellado con un tapón de caucho

butílico gris y con una tapa de aluminio azul marino de tipo “flip off”.

Para 10 ml: Vial de 10 ml de vidrio tubular transparente tipo I, sellado con un tapón de caucho

butílico gris y con una tapa de aluminio naranja de tipo “flip off”.

Para 50 ml: Vial de 50 ml de vidrio tubular transparente tipo I, sellado con un tapón de caucho butílico gris y con una tapa de aluminio amarilla de tipo “flip off”.

Tamaño de envase: 1 vial en una caja para tamaño de envase de 5 ml, 10 ml y 50 ml.
5 viales en una caja para tamaño de envase de 5 ml, 10 ml y 50 ml.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de METOTREXATO ACCORD 100 mg/ml Concent. para sol. para perfus.

La solución debe ser inspeccionada visualmente antes del uso. Sólo debe usarse si la solución es transparente prácticamente libre de partículas.
La inyección de Metotrexato puede diluirse con un medio apropiado sin conservantes como solución de glucosa (5%) o cloruro de sodio (0,9%).
Las siguientes recomendaciones generales deben considerarse con respecto a la manipulación: El producto debe ser empleado y administrado sólo por personal experimentado; la mezcla de la solución debe tener lugar en áreas designadas, diseñadas para proteger al personal y al ambiente (p. ej. cabinas de seguridad); debe llevarse vestimenta protectora (incluyendo guantes, protección ocular y mascaras si es necesario).
Las profesionales sanitarias embarazadas no deben manejar y/o administrar Metotrexato Accord. Metotrexato no debe entrar en contacto con la piel o mucosa. En el caso de contaminación, el área afectada
debe aclararse inmediatamente con copiosas cantidades de agua durante al menos diez minutos.
Para un solo uso. Debe eliminarse cualquier resto de solución no utilizada. Los residuos deben eliminarse cuidadosamente en contenedores adecuados separados, claramente etiquetados según su contenido (como fluidos corporales de los pacientes o excreciones que también pueden contener cantidades considerables de agentes antineoplásicos y se sugiere que dicho material, así como la ropa de cama contaminada con éste, también se trate como residuo peligroso). La eliminación del medicamento no utilizado se realizará de acuerdo con la normativa local por incineración.
Deben existir procedimientos adecuados para contaminación accidental debida a derrame, la exposición del personal a agentes antineoplásicos debe ser inspeccionada y archivada.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center
Moll de Barcelona, s/n
Edifici Est, 6ª planta
08039 Barcelona
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España

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

79440

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2015

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2023
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