Privigen 100mg/ml solucion para perfusion   

Inmunoglobulina humana normal (IgIV)*.

Un ml contiene:

Inmunoglobulina humana normal ................................................................................................ 100 mg

(pureza de al menos 98% IgG)

Cada vial de 25 ml de solución contiene: 2,5 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 50 ml de solución contiene: 5 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 100 ml de solución contiene: 10 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 200 ml de solución contiene: 20 g de inmunoglobulina humana normal

Cada vial de 400 ml de solución contiene: 40 g de inmunoglobulina humana normal

Distribución de las subclases de IgG (valores aproximados):

El contenido máximo de IgA es de 25 microgramos/ml.

*Producido a partir de plasma de donantes humanos.

Excipientes con efectos conocidos:

Privigen contiene aproximadamente 250 mmol/l (rango: de 210 a 290) de L-prolina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para perfusión.

La solución es límpida o ligeramente opalescente, e incolora a amarillo pálido.

Privigen es isotónico, con una osmolalidad aproximada de 320 mOsmol/kg.

Tratamiento restitutivo en adultos, niños y adolescentes (0 a 18 años) en:

• Síndromes de inmunodeficiencia primaria (IDP) con alteración en la producción de anticuerpos (ver sección 4.4).
• Inmunodeficiencias secundarias (IDS) en pacientes que sufren infecciones graves o recurrentes, tratamiento antimicrobiano ineficaz y fallo comprobado de anticuerpos específicos (PSAF)* o IgG nivel sérico de <4 g/l.

*PSAF = incapacidad de acumular al menos un aumento de 2 veces en el título de anticuerpos IgG frente a polisacáridos neumocócicos y vacunas de antígenos polipeptídicos.

Inmunomodulación en adultos, niños y adolescentes (0-18 años) en:

• Púrpura trombocitopénica inmune (PTI), en pacientes con riesgo elevado de hemorragia o antes de una intervención quirúrgica, para corregir el recuento de plaquetas.
• Síndrome de Guillain-Barré.
• Enfermedad de Kawasaki (en combinación con ácido acetilsalicílico: ver sección 4.2.).
• Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC). La experiencia es limitada en el uso de las inmunoglobulinas intravenosas en niños con PDIC.
• Neuropatía motora multifocal (NMM)

Hipersensibilidad al principio activo (inmunoglobulinas humanas) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 (ver también sección 4.4).

Pacientes con deficiencia selectiva de IgA que desarrollaron anticuerpos contra IgA, ya que la administración de un producto que contiene IgA puede provocar anafilaxia. Pacientes con hiperprolinemia tipo I o II.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Algunas reacciones adversas graves pueden estar relacionadas con la velocidad de perfusión. La velocidad de perfusión recomendada que se indica en el apartado 4.2 debe respetarse estrictamente. Los pacientes se deben monitorizar estrechamente durante todo el periodo de perfusión, y se debe observar cuidadosamente la presencia de cualquier síntoma.

Algunas reacciones adversas pueden producirse con mayor frecuencia:

• En caso de velocidad de perfusión alta.
• En pacientes con hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, con o sin deficiencia de IgA.
• En los pacientes que reciben inmunoglobulina humana normal por primera vez o, en casos muy infrecuentes, cuando el producto de inmunoglobulina humana normal se cambia o cuando ha transcurrido un tiempo prolongado desde la perfusión anterior.

Con frecuencia, las posibles complicaciones pueden evitarse, comprobando que:

• Los pacientes no sean sensibles a la inmunoglobulina humana normal, mediante la perfusión inicial lenta del producto (0,3 ml/kg de peso corporal por hora).
• Durante todo el periodo de perfusión, se vigile minuciosamente la presencia de cualquier síntoma en los pacientes. En particular, que los pacientes que no hayan recibido nunca tratamiento con inmunoglobulina humana normal, los pacientes a los que se cambie el tratamiento con otro producto de IgIV, o cuando haya transcurrido un periodo prolongado desde la perfusión anterior, se les vigile durante la primera perfusión y durante la primera hora después de esta primera perfusión, a fin de detectar posibles signos adversos. Se debe observar a todos los demás pacientes por lo menos durante 20 minutos después de la administración.

En el caso de que se produzca una reacción adversa, se reducirá la velocidad de administración o se interrumpirá la perfusión. El tratamiento necesario depende de la naturaleza y de la gravedad de las reacciones adversas.

En todos los pacientes, la administración de IgIV requiere

• una hidratación adecuada antes de iniciar la perfusión de IgIV,
• una monitorización adecuada de la diuresis,
• una monitorización de los niveles de creatinina en suero,
• evitar el uso concomitante de diuréticos del asa (ver sección 4.5.).

En el caso de pacientes que padecen diabetes mellitus y requieren la dilución de Privigen a concentraciones más bajas, debe tenerse en cuenta la presencia de glucosa en el diluyente recomendado.

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad verdadera son poco frecuentes y se producen en pacientes con anticuerpos anti-IgA.

La IgIV no está indicada en pacientes con deficiencia de IgA selectiva en la que la deficiencia de IgA es la única anomalía reseñable.

Raramente, la inmunoglobulina humana normal puede ocasionar un descenso de la presión arterial con reacciones anafilactoides, incluso en los casos de pacientes que han tolerado bien un tratamiento anterior con inmunoglobulina humana normal.

Si se produce un choque, se debe administrar el tratamiento médico habitual para estados de choque.

Anemia hemolítica

Los productos de IgIV pueden contener anticuerpos eritrocíticos que podrían actuar como hemolisinas e inducir un recubrimiento in vivo de los glóbulos rojos (GR) con inmunoglobulina, lo que provocaría una reacción de antiglobulina directa positiva (prueba de Coombs) y, en raras ocasiones, hemólisis. La anemia hemolítica puede desarrollarse después del tratamiento con IgIV, debido a una mayor captación de GR. El proceso productivo de Privigen incluye una etapa de cromatografía de inmunoafinidad (IAC, por sus siglas en inglés) que reduce específicamente los anticuerpos de los grupos sanguíneos A y B (isoaglutininas A y B). Los datos clínicos con Privigen producido con la etapa IAC muestran reducciones estadísticamente significativas de la anemia hemolítica (ver sección 4.8, sección 5).

Se han producido casos aislados de disfunción renal/insuficiencia renal relacionados con la hemólisis, así como de coagulación intravascular diseminada y muerte.

Los siguientes factores de riesgo están asociados al desarrollo de hemólisis: altas dosis, independientemente de si se han administrado de una vez o divididas a lo largo de varios días; grupo sanguíneo distinto de 0 y estados inflamatorios subyacentes. Puesto que este acontecimiento se comunicó con frecuencia en pacientes con un grupo sanguíneo distinto de cero que recibieron altas dosis para indicaciones que no sean la IDP, se recomienda una vigilancia más estricta. La hemólisis se ha notificado raramente en pacientes que reciben un tratamiento restitutivo para la IDP.

Se debe controlar a los destinatarios de IgIV para ver si presentan signos y síntomas clínicos de hemólisis. Si se desarrollan signos y/o síntomas de hemólisis durante o después de la perfusión de IgIV, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento con IgIV (ver también sección 4.8).

Síndrome de meningitis aséptica (SMA)

Se han notificado casos de síndrome de meningitis aséptica en asociación con el tratamiento con IgIV. El síndrome comienza por lo general entre varias horas y dos días después de iniciar el tratamiento con IgIV. Los estudios del líquido cefalorraquídeo han encontrado con frecuencia la presencia de pleocitosis con niveles de hasta varios miles de células por mm3, predominantemente de la serie granulocítica, así como niveles elevados de proteínas con valores de hasta varios cientos de mg/dl.

El SMA puede producirse más frecuentemente en asociación con un tratamiento de altas dosis (2 g/kg de peso corporal) de IgIV.

Los pacientes que presenten estos signos y síntomas se deben someter a un examen neurológico completo, incluidos estudios del LCR, para descartar otras causas de meningitis.

La interrupción del tratamiento con IgIV ha dado lugar a la remisión de la SMA en varios días sin secuelas.

Tromboembolia

Hay pruebas clínicas de una relación entre la administración de IgIV y la aparición de episodios tromboembólicos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (incluido ictus), embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, que se supone que están relacionados con un incremento relativo de la viscosidad de la sangre producido por la administración de una cantidad elevada de inmunoglobulina a pacientes de riesgo. Debe tenerse cuidado al recetar y perfundir IgIV en los pacientes obesos y en los pacientes con factores de riesgo preexistentes para episodios trombóticos (por ejemplo, edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus y antecedentes de vasculopatía o episodios trombóticos, pacientes con trastornos trombofílicos adquiridos o hereditarios, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, pacientes con hipovolemia grave, pacientes con incremento de la viscosidad de la sangre).

En pacientes con riesgo de reacciones adversas tromboembólicas, los productos de IgIV deben administrarse a la velocidad mínima de perfusión y a la menor dosis posible basadas en el juicio clínico.

Insuficiencia renal aguda

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en los pacientes que reciben tratamiento con IgIV. En la mayoría de los casos se han identificado factores de riesgo, como insuficiencia renal preexistente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, administración concomitante de medicamentos nefrotóxicos o edad superior a 65 años.

Los parámetros renales se deben evaluar antes de la perfusión de IgIV, particularmente en los pacientes que se considere que tienen un riesgo potencial aumentado de desarrollar insuficiencia renal aguda, y de nuevo a intervalos apropiados.

En caso de insuficiencia renal, debe plantearse la interrupción de la administración de IgIV. Si bien estas notificaciones de disfunción renal e insuficiencia renal aguda se han asociado al uso de muchos medicamentos con IgIV autorizados que contienen varios excipientes como sacarosa, glucosa y maltosa, los que contienen sacarosa como estabilizante representaron una cantidad desproporcionada del número total. En los pacientes con riesgo puede plantearse el uso de medicamentos con IgIV que no contienen sacarosa. Privigen no contiene sacarosa, maltosa ni glucosa.

En los pacientes con riesgo de insuficiencia renal aguda, los medicamentos con IgIV deben administrarse a la mínima velocidad de perfusión y a la mínima dosis posible basadas en el juicio clínico.

Lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI)

En pacientes que reciben IgIV, ha habido algunos informes de edema pulmonar agudo no cardiogénico [lesión pulmonar aguda relacionada con transfusiones (TRALI, por sus siglas en inglés)]. TRALI se caracteriza por hipoxia severa, disnea, taquipnea, cianosis, fiebre e hipotensión. Los síntomas de TRALI se desarrollan generalmente durante o dentro de las 6 horas posteriores a una transfusión, a menudo en 1-2 horas.

Por lo tanto, los receptores de IgIV deben ser monitorizados y la perfusión de IgIV se debe detener inmediatamente en caso de reacciones adversas pulmonares. TRALI es una afección potencialmente mortal que requiere la gestión inmediata de la unidad de cuidados intensivos.

Interferencia con las pruebas serológicas

Después de la inyección de inmunoglobulina, el aumento transitorio de diversos anticuerpos transferidos de forma pasiva que se produce en la sangre del paciente puede dar lugar a resultados positivos confusos en las pruebas serológicas.

La transmisión pasiva de anticuerpos a antígenos eritrocitarios, como A, B, D, puede interferir con algunas pruebas serológicas de detección de anticuerpos eritrocitarios, como son la prueba de antiglobulina directa (DAT, prueba directa de Coombs).

Agentes transmisibles

Privigen se produce a partir de plasma humano. Entre las medidas habituales para prevenir infecciones producidas a causa del empleo de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano se cuentan la selección de los donantes, las pruebas de detección de marcadores específicos de infección en donaciones individuales y en mezclas de plasmas, y la inclusión de pasos eficaces de fabricación para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de estas medidas, al administrar medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano, no se puede excluir completamente la posibilidad de transmitir agentes infecciosos. Esto también es cierto en el caso de cualquier virus desconocido o emergente, o de otros agentes patógenos.

Las medidas adoptadas se consideran eficaces para virus con envoltura, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), y para los virus sin envoltura como el virus de la hepatitis A (VHA) y parvovirus B19.

La experiencia clínica que existe es tranquilizadora en lo que se refiere a la ausencia de transmisión de la hepatitis A o del parvovirus B19 con inmunoglobulinas, y también se asume que el contenido de anticuerpos tiene una contribución importante para la seguridad vírica.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 2,3 mg de sodio por 100 ml, equivalente a 0,12% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Población pediátrica

Aunque se dispone de datos limitados, es de esperar que se apliquen las mismas advertencias, precauciones y factores de riesgo a la población pediátrica. En los informes de poscomercialización se observa que las indicaciones de dosis altas de IgIV en niños, particularmente en la enfermedad de Kawasaki, están asociadas con una mayor tasa de informe de reacciones hemolíticas en comparación con otras indicaciones de IgIV en niños.

Vacunas con virus atenuados vivos

La administración de inmunoglobulina puede reducir, durante un período de al menos 6 semanas y de hasta 3 meses, la eficacia de las vacunas con virus vivos atenuados, como la vacuna antisarampión, antirrubeola, antiparotiditis, y antivaricela. Después de la administración de este medicamento debe transcurrir un intervalo de 3 meses antes de la administración de vacunas con virus vivos atenuados. En el caso del sarampión, esta reducción de la eficacia puede persistir hasta 1 año. Por lo tanto, en los pacientes que reciban la vacuna antisarampión debe comprobarse la concentración de anticuerpos.

Diuréticos de asa

Evitar el uso concomitante de diuréticos de asa.

Población pediátrica

Aunque se dispone de datos limitados, es de esperar que en la población pediátrica puedan tener lugar las mismas interacciones mencionadas en los adultos.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad de este medicamento en ensayos clínicos, en cuanto a su uso en el embarazo en los seres humanos; por lo tanto, sólo debe administrarse con precaución a las embarazadas y a las madres en periodo de lactancia. Los productos de IgIV han mostrado que atraviesan la placenta, cada vez más durante el tercer trimestre. La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no deben esperarse efectos perjudiciales sobre el curso del embarazo, ni sobre el feto o el recién nacido.

Los estudios experimentales realizados en animales sobre el excipiente L-prolina no encontraron toxicidad directa o indirecta que afectase al embarazo ni al desarrollo embrionario o fetal.

Lactancia

Las inmunoglobulinas se excretan por la leche y pueden contribuir a proteger al neonato de los patógenos que tienen un portal mucoso de entrada.

Fertilidad

La experiencia clínica con las inmunoglobulinas sugiere que no cabe esperar efectos perjudiciales sobre la fertilidad.

La influencia de Privigen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, p.ej. mareos (ver sección 4.8). Los pacientes que experimenten reacciones adversas durante el tratamiento deben esperar a que éstas remitan antes de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

En relación con la administración intravenosa de inmunoglobulina humana pueden producirse, en ocasiones, reacciones adversas como escalofríos, cefalea, mareos, fiebre, vómitos, reacciones alérgicas, náuseas, artralgia, hipotensión arterial y lumbalgia moderada,

En casos muy infrecuentes, las inmunoglobulinas humanas normales pueden causar un descenso súbito de la presión arterial y, en casos aislados, shock anafiláctico, incluso cuando el paciente no ha mostrado hipersensibilidad a la administración previa.

Con la inmunoglobulina humana normal se han observado casos de meningitis aséptica reversible y casos muy infrecuentes de reacciones cutáneas transitorias (incluido lupus eritematoso cutáneo; frecuencia no conocida).

Se han observado reacciones hemolíticas reversibles, especialmente entre pacientes de los grupos sanguíneos A, B y AB en el tratamiento inmunomodulatorio. En raras ocasiones se podría desarrollar anemia hemolítica que precise transfusión tras el tratamiento con altas dosis de IgIV (ver sección 4.4).

Se ha observado un aumento de la concentración sérica de creatinina, insuficiencia renal aguda o ambas.

Muy infrecuentes: Lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI) y reacciones tromboembólicas como infarto de miocardio, ictus, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda.

Para obtener información en cuanto a la seguridad con los agentes transmisibles, ver sección 4.4.

Tabla de las reacciones adversas

Se realizaron siete ensayos clínicos con Privigen, los cuales incluyeron pacientes con IDP, PTI y PDIC. En el ensayo pivotal de inmunodeficiencia primaria, 80 pacientes fueron incluidos y tratados con Privigen. De estos, 72 completaron los 12 meses de tratamiento. En el estudio de extensión de inmunodeficiencia primaria, 55 pacientes fueron incluidos y tratados con Privigen. Otro ensayo clínico incluyó a 11 pacientes con IDP en Japón. Dos estudios de PTI se realizaron con 57 pacientes cada uno. Dos estudios PDIC se realizaron con 28 y 207 pacientes, respectivamente.

La mayor parte de las reacciones adversas (RA) observadas en los siete ensayos clínicos fueron de naturaleza leve a moderada.

La tabla siguiente muestra un resumen de las RA observadas en los siete ensayos clínicos, clasificadas de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC), Nivel de Término Preferido (PT) y frecuencia.

Las frecuencias se evaluaron según la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000). Para las notificaciones de RA espontáneas de poscomercialización, la frecuencia se clasifica como no conocida.

En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

• La frecuencia se calcula en base a los estudios completados antes de la implementación de la etapa de reducción de isoaglutininas por cromatografía de inmunoafinidad (IAC) en la fabricación de Privigen. En un estudio de seguridad posautorización (PASS): "El uso de Privigen y la anemia hemolítica en adultos y niños y el perfil de seguridad de Privigen en niños con PDIC – Un estudio de cohorte observacional basado en hospitales en los EE.UU.", que evaluó los datos de 7.759 pacientes que recibieron Privigen, identificando 4 casos de anemia hemolítica después de la IAC versus 9.439 pacientes que recibieron Privigen identificando 47 casos de anemia hemolítica antes de la IAC (valor basal), se demostró una reducción estadísticamente significativa del 89% en la tasa general de anemia hemolítica probable basada en una tasa de incidencia de 0,11 ajustado para el entorno hospitalario/ambulatorio, la edad, el sexo, la dosis de Privigen y la indicación de uso de Privigen (valor p unilateral <0,01). Los casos probables de anemia hemolítica se definieron mediante los códigos de alta hospitalaria de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE)-9 o CIE-10 específicos para la anemia hemolítica. Los posibles casos de anemia hemolítica consistieron en una reacción transfusional no especificada identificada mediante los códigos de alta de la CIE-9 o la CIE-10 o mediante la revisión de las descripciones de los cargos hospitalarios en asociación temporal con una haptoglobina, una prueba de antiglobulina directa o antiglobulina indirecta realizada en el estudio de la anemia hemolítica.

Para seguridad en relación con los agentes transmisibles e información adicional sobre los factores de riesgo, ver sección 4.4.

Población pediátrica

En estudios clínicos de Privigen con pacientes pediátricos, la frecuencia, naturaleza y gravedad de las reacciones adversas no difirió entre los niños y los adultos.

En informes de poscomercialización se observa que la proporción delos casos de hemólisis para todos los informes de casos que tienen lugar en los niños, es ligeramente superior que en los adultos. Ver la sección 4.4 para más información sobre los factores de riesgo y las recomendaciones de monitorización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La sobredosis puede causar sobrecarga hídrica e hiperviscosidad, sobre todo en los pacientes en riesgo, incluidos los de edad avanzada o los pacientes con insuficiencia renal o cardíaca.

Grupo farmacoterapéutico: sueros inmunes e inmunoglobulinas: inmunoglobulinas humanas normales, para administración intravascular, código ATC: J06BA02.

La inmunoglobulina humana normal contiene principalmente inmunoglobulina G (IgG) con un espectro amplio de anticuerpos contra agentes infecciosos.

La inmunoglobulina humana normal contiene los anticuerpos IgG presentes en la población normal. Por lo general, se prepara a partir de mezcla de plasmas procedente de una cantidad no inferior a 1.000 donantes. Tiene una distribución de subclases de inmunoglobulina G estrechamente proporcional a la del plasma humano nativo. Las dosis adecuadas de este medicamento pueden restablecer las concentraciones anormalmente bajas de inmunoglobulina G hasta los valores normales y ayudar, por tanto, contra las infecciones.

El mecanismo de acción en indicaciones distintas al tratamiento restitutivo no se ha aclarado completamente, pero incluye efectos inmunomoduladores.

La seguridad y la eficacia de Privigen se evaluaron en 7 ensayos prospectivos, de diseño abierto, con un solo grupo y multicéntricos, realizados en Europa (ensayos de PTI, IDP y PDIC), Japón (ensayos de IDP y PDIC) y Estados Unidos (ensayos de IDP y PDIC).

Se recopilaron datos de seguridad adicionales en un estudio de seguridad posautorización (PASS), un ensayo observacional multicéntrico en pacientes con diversas afecciones inmunológicas realizado en Estados Unidos.

IDP

El estudio pivotal de inmunodeficiencia primaria incluyó un total de 80 pacientes con edades comprendidas entre 3 y 69 años de edad. 19 niños (3 a 11 años), 12 adolescentes (12 a 16 años) y 49 adultos fueron tratados con Privigen durante 12 meses. Se administraron 1038 perfusiones, 272 (en 16 pacientes) en la pauta cada 3 semanas y 766 (en 64 pacientes) en la pauta cada 4 semanas. Las medianas de las dosis administradas en las pautas de tratamiento cada 3 semanas y cada 4 semanas fueron casi idénticas entre sí (428,3 frente a 440,6 mg de IgG/kg de peso corporal).

El estudio de extensión de inmunodeficiencia primaria incluyó un total de 55 pacientes con edades comprendidas entre 4 y 81 años de edad. 13 niños (3 a 11 años), 8 adolescentes (12 a 15 años) y 34 adultos fueron tratados con Privigen durante 12 meses. Se administraron 771 perfusiones y la mediana de la dosis administrada fue de 492,3 mg de IgG/kg de peso corporal.

PTI

En el estudio pivotal de púrpura trombocitopénica inmune, un total de 57 pacientes con edades comprendidas entre 15 y 69 años fueron tratados con 2 perfusiones de Privigen con un total de 114 perfusiones. La dosis programada de 1 g/kg de peso corporal por perfusión se observó estrictamente en todos los pacientes (mediana de 2.000 mg de IgG/kg de peso corporal).

En el segundo estudio de PTI, 57 pacientes con PTI (recuento bajos de plaquetas ≤ 30×109/l) con edades comprendidas entre los 18 y 65 años fueron tratados con Privigen a 1 g/kg de peso corporal. En el día 3, los pacientes podían recibir una segunda dosis de 1 g/kg de peso corporal, para los pacientes con un recuento de plaquetas de <50 x 109/l en el 3r día esta segunda dosis era obligatoria.

En general, el recuento de plaquetas de 42 sujetos (74%) aumentó al menos una vez a ≥ 50 x 109/l dentro de los 6 días después de la primera perfusión, que estaba dentro del rango esperado. Después de la primera dosis, una segunda dosis en sujetos con recuentos plaquetarios de ≥ 50 x 109/l proporcionó un beneficio adicional relevante en términos de aumentos más elevados y de mayor duración en el recuento de plaquetas en comparación con una sola dosis. En sujetos con recuentos plaquetarios de <50 x 109/l después de la primera dosis, el 30% mostró una respuesta plaquetaria de ≥ 50 x 109/l después de la segunda dosis obligatoria.

PDIC

En el primer estudio de la PDIC, un estudio multicéntrico, prospectivo de diseño abierto (estudio PRIMA sobre el impacto de Privigen en la movilidad y la autonomía), 28 pacientes (13 sujetos que habían recibido IgIV con anterioridad y 15 sujetos que no) fueron tratados con una dosis de carga de Privigen de 2 g/kg de peso corporal administrados durante un periodo de 2 a 5 días, seguida de 6 dosis de mantenimiento de 1 g/kg de peso corporal durante 1-2 días cada tres semanas. Los pacientes tratados con anterioridad fueron retirados de la IgIV hasta que se confirmó el deterioro antes de comenzar con Privigen. En la escala ajustada de 10 puntos INCAT (causa y tratamiento de la neuropatía inflamatoria) se observó una mejora clínicamente significativa de al menos 1 punto desde los valores iniciales hasta la semana de tratamiento 25 en 17 de los 28 pacientes. El índice de respuesta INCAT fue del 60,7% (intervalo de confianza del 95% [42,41, 76,4]). 9 pacientes respondieron después de recibir la dosis de inducción inicial en la semana 4 y 16 pacientes respondieron en la semana 10.

La fuerza muscular medida por la puntuación del MRC (Consejo de investigación médica, por sus siglas en inglés), mejoró en todos los pacientes en 6,9 puntos (intervalo de confianza del 95% [4,11, 9,75], en los pacientes tratados con anterioridad en 6,1 puntos (intervalo de confianza del 95% [2,72, 9,44] y en pacientes no tratados en 7,7 puntos (intervalo de confianza del 95% [2,89, 12,44]. La tasa de respuesta del MRC, un aumento de, al menos, 3 puntos, fue del 84,8%, que fue similar en pacientes tratados previamente (81,5% [58,95, 100,00] y en pacientes no tratados (86,7% [69,46, 100,00]).

En pacientes definidos como no respondedores de INCAT, la fuerza muscular mejoró en 5,5 puntos (intervalo de confianza del 95% [0,6, 10,2]) en comparación con los respondedores de INCAT (7,4 puntos (intervalo de confianza del 95% [4,0, 11,7]).

En un segundo estudio clínico prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo (Polineuropatía y Tratamiento con Hizentra, ensayo PATH), 207 sujetos con PDIC fueron tratados con Privigen en la fase pre-aleatorización del estudio. Todos los sujetos con un tratamiento previo con IgIV de al menos 8 semanas y con una dependencia de IgIV confirmada por un deterioro clínicamente evidente durante una fase de retirada de IgIV de hasta 12 semanas, recibieron una dosis de carga de Privigen de 2 g/kg pc seguido de hasta 4 dosis de mantenimiento de Privigen de 1 g/kg pc cada 3 semanas hasta las 13 semanas.

Después del deterioro clínico durante la fase de retirada de IgIV, la mejoría clínica de la PDIC se definió principalmente por una disminución de ≥ 1 punto a la puntuación ajustada INCAT. Las medidas adicionales de la mejora de la PDIC fueron un aumento de la puntuación de R-ODS (Rasch-built Global Disability Scale) de ≥ 4 puntos, un aumento promedio de la fuerza de prensión de ≥ 8 kPa o un aumento de la puntuación acumulada del MRC de ≥ 3 puntos. En general, el 91% de los sujetos (188 pacientes) mostraron mejoría en al menos uno de los criterios anteriores a la semana 13. Con la puntuación ajustada INCAT, la tasa de respuesta a la semana 13 fue del 72,9% (151/207 pacientes), y 149 pacientes respondieron ya a la semana 10. Un total de 43 de los 207 pacientes lograron una mejora del estado de la PDIC, comparado con su estado de PDIC en la entrada del estudio.La mejoría media al final del período de tratamiento en comparación con la visita de referencia fue de 1,4 puntos en el PRIMA (1,8 puntos en sujetos tratados previamente con IVIg) y 1,2 puntos en el estudio PATH.

En PRIMA, el porcentaje de respondedores en la puntuación total del Consejo de Investigación Médica (MRC) (definida como un aumento de ≥ 3 puntos) fue del 85% (87% en los no tratados con IgIV y 82% en los tratados previamente con IgIV) y del 57% en PATH. La mediana de tiempo global para la primera respuesta de puntuación acumulada de MRC en PRIMA fue de 6 semanas (6 semanas en los no tratados con IgIV y 3 semanas en los tratados previamente con IgIV) y de 9,3 semanas en PATH. La puntuación acumulada de MRC en PRIMA mejoró en 6,9 puntos (7,7 puntos para IgIV sin tratamiento y 6,1 puntos para IgIV tratados previamente) y 3,6 puntos en PATH.

La fuerza de prensión de la mano dominante mejoró en 14.1 kPa (17,0 kPa en los no tratados previamente con IgIV y 10,8 kPa en sujetos tratados previamente con IgIV) en el estudio PRIMA, mientras que en PATH la fuerza de prensión de la mano dominante mejoró en 12,2 kPa. Para la mano no dominante se observaron resultados similares en los ensayos PRIMA y PATH.

El perfil de eficacia y seguridad en los estudios PRIMA y PATH en pacientes con PDIC fueron comparables en conjunto.

Estudio de seguridad posautorización (PASS)

En un estudio de seguridad posautorización (PASS) de cohorte hospitalario observacional , se evaluó el riesgo de anemia hemolítica después del tratamiento con Privigen en pacientes con diversas afecciones inmunológicas desde el 1 de enero de 2008 al 30 de abril de 2019. El riesgo de anemia hemolítica se evaluó antes (valor basal) y después de la implementación de una medida de minimización de riesgos, la introducción de la etapa de Cromatografía de Inmunoafinidad (IAC) en el proceso de fabricación de Privigen. Los casos probables de anemia hemolítica se definieron mediante un código de alta hospitalaria CIE-9 o CIE-10 específico para anemia hemolítica. (Los posibles casos de anemia hemolítica consistieron en una reacción transfusional no especificada identificada a través de los códigos de alta de la CIE-9 o CIE-10 o mediante la revisión de las descripciones de los cargos hospitalarios en asociación temporal con una haptoglobina, una prueba de antiglobulina directa o antiglobulina indirecta realizada en el diagnóstico de hemolítica anemia).

Una reducción estadísticamente significativa de la tasa de anemia hemolítica del 89% (basada en una tasa de incidencia de 0,11; ajustada para el entorno hospitalario/ambulatorio, la edad, el sexo, la dosis de Privigen y la indicación para el uso de Privigen; valor de p unilateral <0,01) se observó después de la implementación de la etapa de IAC en comparación con el valor basal:

•                 La exclusión de donantes de plasma sanguíneo humano con títulos altos de anti-A realizada entre el 1 de octubre de 2013 y el 31 de diciembre de 2015 como medida inicial de minimización del riesgo de anemia hemolítica, indicó una reducción del 38% en la incidencia probable de anemia hemolítica en comparación con el valor inicial, y fue reemplazada posteriormente por la etapa de IAC en el proceso de fabricación de Privigen, como se indica anteriormente.

£ Mediana de títulos de isoaglutininas medidos por método de prueba directo según Farmacopea Europea.

α Caso probable de anemia hemolítica: definido por un código de alta hospitalaria CIE-9 o CIE-10 específico para anemia hemolítica y la aparición durante el intervalo de tiempo desde la primera perfusión hasta 30 días después de la última

perfusión, si se administraron >1 perfusiones de Privigen.

•                Intervalo de confianza.

§Ajustado para: entorno hospitalario/ambulatorio, edad, sexo, dosis de Privigen e indicación para el uso de Privigen.

La reducción en la tasa de incidencia probable de anemia hemolítica después de la implementación de IAC en comparación con el valor inicial fue especialmente pronunciada en pacientes tratados con dosis de Privigen ≥0,75 g/kg de peso corporal.

Además, se identificaron 28 pacientes pediátricos con PDIC <18 años durante todo el período de estudio desde el 1 de enero de 2008 hasta el 30 de abril de 2019. Ningún paciente pediátrico con PDIC de los que recibieron un total de 486 administraciones de Privigen experimentó anemia hemolítica, SMA, insuficiencia renal aguda, reacción anafiláctica grave o un evento tromboembólico. Dos pacientes experimentaron una reacción anafiláctica moderada, equivalente al 0,4% de todas las administraciones de Privigen.

Población pediátrica

No se observaron diferencias en las propiedades farmacodinámicas o en el perfil de seguridad entre los pacientes adultos y pediátricos del estudio.

Absorción

La inmunoglobulina humana normal está biodisponible inmediata y completamente en la circulación del receptor después de la administración intravenosa.

Distribución

Se distribuye de forma relativamente rápida entre el plasma y el líquido extravascular, y el equilibrio entre los compartimentos intravascular y extravascular se alcanza después de aproximadamente tres a cinco días.

Eliminación

Los complejos IgG e IgG se degradan en las células del sistema reticuloendotelial. La semivida puede variar de un paciente a otro. En un estudio clínico en pacientes con inmunodeficiencia primaria se determinaron los parámetros farmacocinéticos de Privigen (ver sección 5.1). Veinticinco pacientes (de 13 - 69 años) participaron en la evaluación farmacocinética. En este estudio, la mediana de la semivida de Privigen en los pacientes con IDP fue de 36,6 días. Se realizó un estudio clínico adicional en trece pacientes con inmunodeficiencia primaria (3-65 años). En este estudio, la mediana de la semivida de Privigen fue de 31,1 días (ver la siguiente tabla).

Parámetros farmacocinéticos de Privigen en pacientes con inmunodeficiencia primaria

Cmáx: concentración máxima en el suero; Cmín: concentración mínima en el suero; t½: semivida de eliminación.

Población pediátrica

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre los pacientes adultos y pediátricos del estudio con IDP. No hay datos relativos a las propiedades farmacocinéticas en los pacientes pediátricos con PDIC.

Las inmunoglobulinas son un constituyente normal del organismo humano. La L-prolina es un aminoácido fisiológico, no esencial.

Se ha evaluado la seguridad de Privigen en varios estudios preclínicos, con especial referencia al excipiente, L-prolina. Algunos estudios publicados relativos a la hiperprolinemia han demostrado que las dosis altas, a largo plazo, de L-prolina tienen efectos en el desarrollo cerebral en ratas muy jóvenes. Sin embargo, en estudios en los que se diseñó una dosificación para reflejar las indicaciones clínicas de Privigen, no se observó ningún efecto sobre el desarrollo cerebral. Los datos no clínicos no revelan ningún riesgo especial para los seres humanos, según los estudios de seguridad farmacológica y de toxicidad.

L-prolina

Agua para preparaciones inyectables

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, diluyentes o disolventes excepto los mencionados en la sección 6.6.

3 años

Estabilidad una vez abierto el envase:

Una vez que el vial se haya perforado en condiciones asépticas, su contenido debe usarse rápidamente.

Como la solución no contiene conservantes, Privigen debe perfundirse inmediatamente.

Estabilidad una vez diluido:

Si el producto se diluye a concentraciones menores (ver sección 6.6), es aconsejable utilizarlo inmediatamente después de la dilución. Se ha demostrado la estabilidad en uso de Privigen durante 10 días a 30 ºC tras la dilución con una solución de glucosa al 5% hasta obtener una concentración final de 50 mg/ml (5%); sin embargo, no se ha estudiado el aspecto de la contaminación microbiana.

No conservar a una temperatura superior a 25 ºC.

No congelar.

Mantener el vial en el cartón exterior a fin de protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento y tras su dilución, ver sección 6.3.

25 ml de solución en un vial único (vidrio de tipo I), con un tapón (elastomérico), una cápsula de cierre (de aluminio plegado), un disco “flip-off” (de plástico), etiqueta con colgador integrado.

50 o 100 ml de solución en un vial único (vidrio de tipo I o II), con un tapón (elastomérico), una cápsula de cierre (de aluminio plegado), un disco “flip-off” (de plástico), etiqueta con colgador integrado.

200 o 400 ml de solución en un vial único (vidrio de tipo II), con un tapón (elastomérico), una cápsula de cierre (de aluminio plegado), un disco “flip-off” (de plástico), etiqueta con colgador integrado.

Tamaños de envase

1 vial (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml o 40 g/400 ml)

3 viales (10 g/100 ml o 20 g/200 ml)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Privigen se presenta como solución lista para usar, en viales para un solo uso. El medicamento debe llevarse a temperatura ambiente (25 ºC) antes de su uso. Para la administración de Privigen debe utilizarse una vía de perfusión con ventilación. Los tubos de perfusión pueden irrigarse con solución salina fisiológica o solución de glucosa al 5%. El tapón debe perforarse siempre en el centro, dentro de la zona marcada.

La solución debe ser límpida o ligeramente opalescente e incolora o amarillo pálido. Las soluciones que estén turbias o que tengan depósitos no deben utilizarse.

Si se desea una dilución, se debe utilizar solución de glucosa al 5%. Para obtener una solución de inmunoglobulina de 50 mg/ml (5%), se deben diluir 100 mg/ml (10%) de Privigen con un volumen igual de solución de glucosa al 5%. Se debe seguir estrictamente una técnica aséptica durante la dilución de Privigen.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

D-35041 Marburg

Alemania

EU/1/08/446/001

EU/1/08/446/002

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EU/1/08/446/004

EU/1/08/446/005

EU/1/08/446/006

EU/1/08/446/007

Fecha de la primera autorización: 25 de abril de 2008

Fecha de la primera renovación: 28 de noviembre de 2017

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.