Cada comprimido masticable contiene oxihidróxido sucroférrico que corresponde a 500 mg de hierro.

El oxihidróxido sucroférrico que contiene cada comprimido está compuesto por hierro polinuclear (III)-oxihidróxido (que contiene 500 mg de hierro), 750 mg de sacarosa y 700 mg de almidones (almidón de patata y almidón de maíz pregelatinizado).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Comprimido masticable.

Comprimidos marrones y circulares con las letras PA500 grabadas en uno de los lados. Los comprimidos tienen un diámetro de 20 mm y un grosor de 6,5 mm.

Velphoro está indicado para el control de los niveles de fósforo sérico en pacientes adultos con enfermedad renal crónica (ERC) en hemodiálisis (HD) o diálisis peritoneal (DP).

Velphoro está indicado para el control de los niveles de fósforo sérico en pacientes pediátricos a partir de 2 años de edad con ERC en estadío 4 5 (que se define mediante una velocidad de filtración glomerular de < 30 ml/min/1,73 m²) o con ERC en diálisis.

Velphoro se debe usar en el contexto de un enfoque terapéutico múltiple que puede incluir un suplemento de calcio, 1,25-dihidroxivitamina D3 o uno de sus análogos, o calcimiméticos, para controlar el desarrollo de la enfermedad ósea renal.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Hemocromatosis y cualquier otro trastorno de acumulación de hierro.

Peritonitis, trastornos gástricos y hepáticos, y cirugía gastrointestinal

En los estudios clínicos con Velphoro no se han incluido pacientes con antecedentes de peritonitis (en los 3 meses anteriores), trastornos gástricos o hepáticos significativos, ni pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal mayor. El tratamiento con Velphoro solo se debe usar en estos pacientes si se realiza una evaluación exhaustiva del beneficio/riesgo.

Cambio en el color de las heces

El oxihidróxido sucroférrico puede provocar un cambio de color en las heces (color negro). El cambio de coloración de las heces puede enmascarar visualmente una hemorragia gastrointestinal (ver sección 4.5).

Información sobre la sacarosa y los almidones (carbohidratos)

Velphoro contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Puede perjudicar los dientes.

Velphoro contiene almidón de patata y almidón de maíz pregelatinizado. Los pacientes diabéticos deben tener en cuenta que un comprimido de Velphoro equivale a aproximadamente a 1,4 g de carbohidratos (cantidad equivalente a 0,116 unidades de pan).

Velphoro casi no se absorbe en el tubo digestivo. Aunque el potencial de interacciones con medicamentos parece bajo, para el tratamiento concomitante con medicamentos con un margen terapéutico estrecho, se deben controlar el efecto clínico y las reacciones adversas, al inicio del tratamiento o en el ajuste de la dosis de Velphoro o del medicamento concomitante, o el médico debe considerar la medición de los niveles en sangre. Cuando se administre cualquier medicamento que ya se sepa que interacciona con el hierro (como alendronato y doxiciclina) o que pueda interaccionar con el oxihidróxido sucroférrico en base únicamente a estudios in vitro, como levotiroxina el medicamento se debe administrar al menos una hora antes o dos horas después de tomar Velphoro.

Los estudios in vitro con los siguientes principios activos no mostraron ninguna interacción relevante: ácido acetilsalicílico, cefalexina, cinacalcet, ciprofloxacino, clopidogrel, enalapril, hidroclorotiazida, metformina, metoprolol, nifedipina, pioglitazona y quinidina.

Los estudios de interacción solo se han realizado en voluntarios sanos. Se han realizado estudios en voluntarios sanos, tanto varones como mujeres, con losartán, furosemida, digoxina, warfarina y omeprazol. La administración concomitante de Velphoro no afectó a la biodisponibilidad de estos medicamentos medidos según el área bajo la curva (AUC).

Los datos de estudios clínicos han mostrado que el oxihidróxido sucroférrico no modifica los efectos de reducción de lípidos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (como la atorvastatina y la simvastatina). Además, los análisis post-hoc de los estudios clínicos no mostraron ningún impacto de Velphoro sobre el efecto reductor de los niveles de PTH intacta que producen los análogos de la Vitamina D. Los niveles de vitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D no variaron.

Velphoro no afecta las pruebas de sangre oculta en heces basadas en guayacol (Hämocult) ni inmunológicas (iColo Rectal y Hexagon Opti).

Embarazo

No hay datos clínicos disponibles relativos al uso de oxihidróxido sucroférrico en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales de toxicidad para la reproducción y el desarrollo no han mostrado ningún riesgo relacionado con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto ni el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). El oxihidróxido sucroférrico solo se debe usar en mujeres embarazadas si es realmente necesario y si se realiza una evaluación exhaustiva del beneficio/riesgo.

Lactancia

No hay datos clínicos disponibles relativos al uso de Velphoro en mujeres en periodo de lactancia. Debido a que la absorción de hierro de este medicamento es mínima (ver sección 5.2), es improbable la excreción de hierro del oxihidróxido sucroférrico en la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con oxihidróxido sucroférrico tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de Velphoro en la fertilidad de los seres humanos. En estudios en animales, no se produjeron efectos adversos en el desarrollo del apareamiento, la fertilidad y los parámetros de camadas después del tratamiento con oxihidróxido sucroférrico (ver sección 5.3).

La influencia de Velphoro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad actual de Velphoro se basa en un total de 778 pacientes en hemodiálisis y 57 pacientes en diálisis peritoneal que recibieron oxihidróxido sucroférrico con un tratamiento de hasta 55 semanas.

En estos ensayos clínicos, el 43% de los pacientes, aproximadamente, experimentaron al menos una reacción adversa durante el tratamiento con Velphoro, y se notificaron el 0,36% de las reacciones adversas como graves. La mayoría de las reacciones adversas notificadas en los ensayos fueron trastornos gastrointestinales, entre las cuales las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea y heces decoloradas (muy frecuentes). La gran mayoría de estos trastornos gastrointestinales se presentaron al inicio del tratamiento y disminuyeron con el tiempo mediante la administración continuada. No se observó ninguna dependencia de la dosis en el perfil de reacciones adversas de Velphoro.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con el uso de Velphoro con dosis entre 250 mg y 3.000 mg de hierro al día en estos pacientes (n=835) se enumeran en la Tabla 2.

La tasa de notificacion se clasifica como “muy frecuentes” (>1/10). “frecuentes” (>1/100 a <1/10) o “poco frecuentes” (>1/1.000 a <1/100)

Tabla 2   Reacciones adversas detectadas en ensayos clinicos

Descripción de las reacciones adversas relevantes

*Diarrea

Se presentó diarrea en el 11,6% de los pacientes en ensayos clínicos. En estudios a largo plazo de 55 semanas, la mayoría de las reacciones adversas de diarrea fueron transitorias, se produjeron al principio del tratamiento y obligaron a interrumpir el tratamiento en el 3,1% de los pacientes.

Población pediátrica

En general, el perfil de seguridad de Velphoro en pacientes pediátricos (entre 2 y < 18 años) y adultos fue comparable. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron trastornos gastrointestinales que incluían diarrea (muy frecuente, 16,7%), vómitos (frecuente, 6,1%), gastritis (frecuente, 3,0%) y cambio de coloración de las heces (frecuente, 3,0%).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación, incluido en el Apéndice V.

Cualquier caso de sobredosis de Velphoro (p. ej.: hipofosfatemia) se debe tratar atendiendo a la práctica clínica normalizada.

Grupo farmacoterapéutico: todos los demás productos terapéuticos, fármacos para el tratamiento de la hiperpotasemia e hiperfosfatemia; código ATC: V03AE05

Mecanismo de acción

Velphoro contiene oxihidróxido sucroférrico compuesto por hierro polinuclear (III)-oxihidróxido (pn-FeOOH), sacarosa y almidones. La unión de fosfato tiene lugar mediante intercambio de ligandos entre grupos hidroxilo y/o agua y los iones de fosfato, en todo el rango de pH fisiológico del tubo digestivo.

Los niveles de fósforo sérico se reducen como consecuencia de la reducción de la absorción del fosfato de la dieta.

Eficacia clínica

Se ha realizado un estudio clínico de fase 3 en pacientes con ERC en diálisis, con el fin de investigar la eficacia y seguridad de Velphoro en esta población. Este estudio fue abierto, aleatorio, con control activo (carbonato de sevelámero) y de grupos paralelos, durante55 semanas. Los pacientes adultos con hiperfosfatemia (niveles de fosforo serico > 1,94 mmol/l)1,94 mmol/l) fueron tratados con oxihidróxido sucroférrico con una dosis inicial de 1.000 mg de hierro al día seguido de un periodo posterior de ajuste de dosis de 8 semanas. En la semana 12 se determinó la no-inferioridad a carbonato de sevelámero. Los pacientes continuaron con su medicación del estudio desde la semana 12 hasta la semana 55. Entre la semana 12 y la 24, se permitieron ajustes de dosis por razones de tolerabilidad y eficacia. El tratamiento de subpoblaciones de pacientes entre la semana 24 y la semana 27 con dosis de mantenimiento de oxihidróxido sucroférrico (entre 1.000 y 3.000 mg de hierro al día) o dosis baja  (250 mg de hierro al día) de oxihidróxido sucroférrico mostró la superioridad de la dosis de mantenimiento.

En el Estudio-05A, 1.055 pacientes en hemodiálisis (N=968) o diálisis peritoneal (N=87) con fósforo serico >1,94 mmol/l seguido de un periodo de lavado de 2              4 semanas con aglutinante de fosfato fueron aleatorizados y tratados con oxihidróxido sucroférrico, en una dosis inicial de 1.000 mg de hierro/día (N=707), o con control activo (carbonato de sevelámero, N=348) durante 24 semanas. Al final de la semana 24, 93 pacientes en hemodiálisis, cuyos niveles de fósforo sérico se controlaron (< 1,78 mmol/l) con oxihidróxido sucroférrico en la primera parte del estudio, se aleatorizaron de nuevo para continuar el tratamiento con su dosis de mantenimiento de 24 semanas (N=44) o con un control de dosis baja no efectiva de 250 mg de hierro/día (N=49) de oxihidróxido sucroférrico durante otras 3 semanas.

Tras la finalización del Estudio 05A, 658 pacientes (597 en hemodiálisis y 61 en diálisis peritoneal) se trataron en el estudio de extensión de 28 semanas (Estudio-05B) con oxihidróxido sucroférrico (N=391) o carbonato de sevelámero (N=267) según su aleatorización inicial.

Los niveles medios de fósforo sérico fueron de 2,5 mmol/l al inicio y 1,8 mmol/l en la semana 12 con oxihidróxido sucroférrico (reducción de 0,7 mmol/l). Los niveles correspondientes con carbonato de sevelámero fueron de 2,4 mmol/l al inicio y 1,7 mmol/l en la semana 12 (reducción de 0,7 mmol/l), respectivamente.

La reducción de fósforo sérico se mantuvo durante las 55 semanas. Los niveles de fósforo sérico y de calcio-fósforo se redujeron como consecuencia de la reducción de la absorción de fosfato en la dieta.

Las tasas de respuesta, definida como la proporción de sujetos que alcanzaron los niveles de fósforo sérico dentro del rango de la Iniciativa para la Calidad de los Resultados de la Insuficiencia Renal (KDOQI) recomendado fue del 45,3% y 59,1% en la semana 12, y del 51,9% y 55,2% en la

semana 52, para oxihidróxido sucroférrico y carbonato de sevelámero, respectivamente.

La dosis media diaria de Velphoro durante las 55 semanas de tratamiento fue de 1.650 mg de hierro, y la dosis media diaria de carbonato de sevelámero fue de 6.960 mg.

Datos posautorización

Se ha llevado a cabo un estudio posautorización de seguridad, prospectivo y no intervencional (VERIFIE) para evaluar la seguridad y eficacia a corto y largo plazo (hasta 36 meses) de Velphoro en pacientes adultos en hemodiálisis (N=1.198) o diálisis peritoneal (N=160), a los cuales se les hizo un seguimiento en la práctica clínica habitual durante entre 12 y 36 meses (población de análisis de la seguridad, N=1.365). Durante el estudio, el 45% (N=618) de estos pacientes fueron tratados concomitantemente con aglutinante(s) de fosfato distinto(s) de Velphoro.

En la población de análisis de la seguridad, las reacciones adversas al medicamento más frecuentes fueron diarrea y cambio en el color de las heces, notificadas por el 14% (N=194) y el 9% (N=128) de los pacientes, respectivamente. La incidencia de la diarrea fue más alta en la primera semana y disminuyó con el paso del tiempo mientras se usaba el fármaco. La diarrea fue de intensidad de leve a moderada en la mayoría de pacientes y se resolvió en dos semanas en la mayor parte de ellos. Con compuestos orales que contienen hierro, es de esperar un cambio de coloración (negro) de las heces, y dicho cambio puede enmascarar visualmente una hemorragia gastrointestinal. En 4 de los 40 casos documentados de hemorragia gastrointestinal concomitante, se notificó que el cambio en el color de las heces relacionado con Velphoro causaba un retraso insignificante en el diagnóstico de la hemorragia gastrointestinal, sin repercusión en la salud del paciente. En los casos restantes, no se ha notificado un retraso en el diagnóstico de la hemorragia gastrointestinal.

Los resultados de este estudio mostraron que la eficacia de Velphoro en el contexto de la vida real (incluido el uso concomitante de otros aglutinantes de fosfato en el 45% de los pacientes) estaba en consonancia con aquella observada en el estudio clínico de fase III.

Población pediátrica

En un estudio clínico abierto se investigó la eficacia y la seguridad de Velphoro en pacientes pediátricos a partir de 2 años de edad con ERC e hiperfosfatemia (fases 4 5 de ERC [definidas por una filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m2] o con ERC en diálisis). Ochenta y cinco sujetos fueron aleatorizados con Velphoro (N=66) o al grupo con control activo de acetato de calcio (N=19) para un ajuste de la dosis de 10 semanas (fase 1), seguida de una extensión de seguridad de 24 semanas (fase 2). La mayoria de los pacientes tenia > 12 años (66%). El ochenta por ciento de los pacientes eran pacientes con ERC en diálisis (67% en hemodiálisis y 13% en diálisis peritoneal) y el 20% eran pacientes con ERC que no estaban en diálisis.

La diferencia limitada en la reducción del nivel medio de fósforo sérico desde el inicio hasta el final de la fase 1 en el grupo con Velphoro (N=65) no fue significativa desde el punto de vista estadístico con mmol/l (IC del 95%: 0,282, 0,043) basado en los cálculos del modelo mixto con datos reales, que mostraban una media de 2,08 mmol/l al inicio y 1,91 mmol/l al final de la fase 1 (reducción en 0,17 mmol/l). El efecto se mantuvo durante la fase 2, aunque se observaron algunas fluctuaciones en el efecto medio a lo largo del tiempo (0,099 (0,198) mmol/l (IC del 95%: 0,306, 0,504)).

El porcentaje de sujetos con niveles de fósforo sérico dentro de los intervalos normales aumentó del 37% al inicio hasta el 61% al final de la fase 1, y fue del 58% al final de la fase 2, lo que muestra el efecto de reducción sostenible de fósforo del oxihidróxido sucroférrico. Entre los sujetos cuyo fósforo sérico estaba al inicio por encima de los intervalos normales para su edad (N=40), los niveles de fósforo sérico mostraron una reducción estadísticamente significativa entre el inicio y el final de la fase 1, con cambio en los minimos cuadraddos (EE) de 0,87 (0,30) mg/dl (IC del 95%: 1,47, 0,27; p=0,006).

El perfil de seguridad de Velphoro en pacientes pediátricos fue, por lo general, comparable con el observado anteriormente en pacientes adultos.

Velphoro actúa uniendo el fosfato en el tracto gastrointestinal y, por tanto, la concentración sérica no es relevante para su eficacia. Debido a las características de insolubilidad y degradación de Velphoro, no se pueden llevar a cabo estudios farmacocinéticos clásicos, como la determinación del volumen de distribución, el área bajo la curva, el tiempo medio de permanencia, etc.

En dos estudios de fase 1, se concluyó que la posibilidad de sobrecarga de hierro es mínima; no se observaron efectos relacionados con la dosis en voluntarios sanos.

Absorción

El grupo activo de Velphoro, pn-FeOOH, es prácticamente insoluble y por tanto no se absorbe. Sin embargo, su producto de degradación, especies de hierro mononuclear, se puede liberar de la superficie del pn-FeOOH y absorberse.

No se han realizado estudios de absorción absoluta en seres humanos. Los estudios preclínicos en varias especies (ratas y perros) mostratos que la absorcion sistematica fue muy baja (< 1% de la dosis administrada)

Se investigó la captación de hierro del principio activo de Velphoro marcado radiactivamente,

2.000 mg de hierro en 1 día, en 16 pacientes con ERC (8 pacientes antes de la diálisis y 8 pacientes con hemodiálisis) y 8 voluntarios sanos con reservas bajas de hierro (ferritina en suero < 100 mcg/l). En sujetos sanos, la captación media de hierro marcado radiactivamente en sangre se estimó en 0,43% (rango 0,16 1,25%) el día 21, en pacientes en prediálisis en 0,06% (rango de 0,008 0,44%) y en pacientes en hemodiálisis en 0,02% (rango 0 0,04%). Los niveles sanguíneos de hierro marcado radiactivamente fueron muy bajos y se limitaron a los eritrocitos.

Distribución

No se han realizado estudios de distribución en seres humanos. Los estudios preclínicos en varias especies (ratas y perros) mostraron que el FeOOH-pn se distribuye desde el plasma hacia el hígado, el bazo y la médula ósea, y se utiliza mediante su incorporación a los glóbulos rojos.

En los pacientes, se espera que el hierro absorbido también se distribuya a los órganos diana, es decir, hígado, bazo y médula ósea, y se utilice mediante la incorporación en los glóbulos rojos.

Biotransformación

La fracción activa de Velphoro, pn-FeOOH, no se metaboliza. Sin embargo, su producto de degradación, especies de hierro mononuclear, se puede liberar de la superficie del hierro (III) polinuclear-oxihidróxido y absorberse. Los estudios clínicos han mostrado que la absorción sistémica del hierro de Velphoro es baja.

Los datos in vitro sugieren que la composición de sacarosa y almidón del principio activo se puede digerir en glucosa-fructosa y maltosa-glucosa, respectivamente. Estos compuestos se pueden absorber en la sangre.

Eliminación

En estudios en animales con ratas y perros en los que se administró el principio activo 59Fe-Velphoro por vía oral, el hierro marcado radiactivamente se recuperó en las heces, pero no en la orina.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Los efectos observados en el estudio de toxicidad para el desarrollo del embrión y del feto en conejos (variaciones óseas y osificación incompleta) están relacionados con la farmacología excesiva y probablemente no son relevantes para los pacientes. Otros estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron efectos adversos.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. No hubo datos claros de un efecto carcinógeno en los ratones. Se observó hiperplasia de la mucosa, con la formación de un divertículo/quiste en el colon y el ciego de los ratones tras 2 años de tratamiento, pero se consideró un efecto propio de la especie, al no observarse divertículos/quistes en los estudios a largo plazo en ratas o perros. Se presentó un ligero aumento de la incidencia de adenoma benigno de células C en la tiroides de ratas macho con la dosis más alta de oxihidróxido sucroférrico. Se cree que se trata probablemente de una respuesta adaptativa al efecto farmacológico del medicamento, y que no es clínicamente relevante.

Sabor a bayas silvestres

Neohesperidina dihidrochalcona

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

No procede.

3 años

Periodo de validez tras la primera apertura: 90 días

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés), con cierre de seguridad para niños de polipropileno y lámina sellada por inducción, que contiene un desecante de tamiz molecular y algodón. Tamaños de envases de 30 o 90 comprimidos masticables.

Blíster de seguridad para niños precortado unidosis de aluminio/aluminio, cada blíster contiene 6 comprimidos masticables. Envases de 30 × 1 o envase múltiple de 90 (3 envases de 30 × 1) comprimidos masticables.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France

100 101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris la Défense Cedex

Francia

EU/1/14/943/001

EU/1/14/943/002

EU/1/14/943/003

EU/1/14/943/004

Fecha de primera autorización: 26 de agosto de 2014

Fecha de la última renovación: 25 de marzo de 2019

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.