1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene etrasimod arginina equivalente a 2 mg de etrasimod.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,0156 mg de colorante tartracina (E102). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)
Comprimido recubierto con película de color verde, redondo, de aproximadamente 6 mm de diámetro y grabado con “ETR” en una cara y ”2” en la otra.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Velsipity está indicado para el tratamiento de pacientes a partir de 16 años de edad con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un fármaco biológico.

  4.2 - Posología y administración de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

 

  4.3 - Contraindicaciones de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

? Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
? Estado de inmunodeficiencia (ver sección 4.4).
? Pacientes que en los últimos 6 meses han presentado infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardíaca
descompensada que requirió hospitalización o insuficiencia cardíaca de clase III/IV según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés).
? Pacientes con antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo Mobitz II o de tercer grado, síndrome de disfunción sinusal, o bloqueo sinoauricular, a
menos que el paciente tenga un marcapasos operativo.
? Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas como hepatitis o tuberculosis (ver sección 4.4).
? Neoplasias malignas activas.
? Insuficiencia hepática grave.
? Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz (ver las secciones 4.4 y 4.6).

  4.4 - Advertencias y Precauciones de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Bradiarritmia y retrasos en la conducción auriculoventricular

Inicio del tratamiento con etrasimod

Antes de iniciar el tratamiento con etrasimod, se debe realizar un electrocardiograma (ECG) a todos los pacientes para determinar la presencia de afecciones cardíacas preexistentes. En pacientes con ciertas enfermedades preexistentes, se recomienda la monitorización de la primera dosis (ver más abajo). Al reiniciar el tratamiento tras una interrupción de 7 o más días consecutivos, se puede considerar repetir el ECG inicial y/o la monitorización según los resultados de la primera evaluación, cambios en las características del paciente y la duración de la interrupción.
El inicio del tratamiento con etrasimod puede producir una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y retrasos en la conducción AV (ver las secciones 4.8 y 5.1).
Se debe tener precaución cuando se inicia etrasimod en pacientes que reciben tratamiento con un betabloqueante debido al potencial efecto aditivo en la disminución de la frecuencia cardíaca. Se debe tener una precaución similar si los pacientes reciben antagonistas del calcio, medicamentos que prolongan el intervalo QT y medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y clase III (ver sección 4.5), ya que la administración concomitante de estos medicamentos con etrasimod puede dar lugar a efectos aditivos.
Dependiendo de la frecuencia cardíaca en reposo antes del inicio del tratamiento con etrasimod, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con betabloqueantes antes de empezar la administración de etrasimod (ver también la siguiente sección y la sección 4.5). Si se considera necesaria la interrupción del tratamiento, se puede reiniciar el tratamiento con un betabloqueante
según el tiempo transcurrido hasta alcanzar la frecuencia cardíaca inicial. Se puede iniciar el tratamiento con betabloqueantes en pacientes que reciben dosis estables de etrasimod.

Se debe obtener asesoramiento de un cardiólogo antes de iniciar etrasimod en pacientes con las siguientes afecciones para determinar el beneficio/riesgo así como la estrategia de monitorización más adecuada:

? prolongación significativa del intervalo QT (QTcF ≥ 450 ms en hombres, ≥ 470 ms en mujeres);
? arritmias que requieran tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o clase III;
? cardiopatía isquémica inestable, antecedentes de parada cardíaca, enfermedad cerebrovascular
(que se presenta más de 6 meses antes del inicio del tratamiento) o hipertensión no controlada;
? antecedentes de bradicardia sintomática, síncope cardiógeno recurrente o apnea del sueño grave no tratada.

Monitorización tras la primera dosis en pacientes con ciertas afecciones cardíacas preexistentes Debido al riesgo de una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca al iniciar el tratamiento con etrasimod, se recomienda monitorizar durante 4 horas tras la primera dosis a los pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo < 50 lpm, bloqueo AV de segundo grado [tipo Mobitz I] o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca, por si presentan signos y síntomas de bradicardia sintomática (ver sección 4.3).

Es necesario monitorizar a los pacientes con controles del pulso y de la tensión arterial cada hora durante ese periodo de 4 horas. Se recomienda realizar un ECG antes y al final del periodo de 4 horas.
Se recomienda una monitorización adicional en los pacientes si a las 4 horas siguientes a la dosis presentan:
? una frecuencia cardíaca inferior a 45 lpm;
? una frecuencia cardíaca que alcanza el valor más bajo tras la administración, lo que sugiere que aún no ha alcanzado la disminución máxima;
? indicios de bloqueo AV de segundo grado o mayor de nueva aparición en el ECG;
? un intervalo QTc ≥ 500 ms.
En estos casos, se debe iniciar un tratamiento adecuado y continuar la observación hasta que los síntomas/signos hayan desaparecido. Si se necesita tratamiento médico, se debe continuar la monitorización hasta el día siguiente, y se debe repetir el período de monitorización de 4 horas tras la segunda dosis de etrasimod.

Infecciones

Riesgo de infecciones

Etrasimod produce una reducción media del recuento de linfocitos en sangre periférica que oscila entre el 43 % y el 55 % de los valores iniciales a lo largo de 52 semanas por la retención reversible de linfocitos en los tejidos linfoides (ver sección 5.1). Por tanto, etrasimod puede aumentar la susceptibilidad a infecciones (ver sección 4.8).
Antes de iniciar el tratamiento, se debe obtener un hemograma completo reciente, incluido un recuento de linfocitos (es decir, en los últimos 6 meses o tras la interrupción del tratamiento previo para la CU).
También se recomiendan evaluaciones periódicas del hemograma completo durante el tratamiento. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2 x 109/l, se debe interrumpir el tratamiento con etrasimod hasta alcanzar un valor > 0,5 x 109/l, momento en el cual se podrá considerar el reinicio del tratamiento con etrasimod (ver sección 4.2).
El inicio del tratamiento con etrasimod en pacientes con cualquier infección activa se debe retrasar hasta que se resuelva la infección (ver sección 4.3).
Se debe indicar a los pacientes que comuniquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de infección. Se deben emplear estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas en pacientes que presenten síntomas de infección durante el tratamiento.
Si un paciente contrae una infección grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con etrasimod.
Dado que los efectos farmacodinámicos residuales, como los efectos que provocan la reducción del recuento de linfocitos en sangre periférica, pueden persistir hasta 2 semanas después de la interrupción de etrasimod, se debe mantener el control de la infección durante todo este periodo (ver sección 5.1).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

La LMP es una infección viral oportunista del cerebro causada por el virus John Cunningham (VJC) que suele aparecer en pacientes inmunodeprimidos y que puede provocar la muerte o una discapacidad grave. Los síntomas típicos asociados a la LMP son diversos, progresan a lo largo de días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza en las extremidades, alteraciones de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que dan lugar a confusión y cambios de personalidad.
Se han notificado casos de LMP en pacientes con esclerosis múltiple tratados con moduladores de los receptores de la esfingosina 1-fosfato (S1P) y se han asociado a ciertos factores de riesgo (p. ej., pacientes inmunodeprimidos, politerapia con inmunosupresores). Los médicos deben estar atentos a los síntomas clínicos o los hallazgos neurológicos sin causa aparente que puedan ser indicativos de LMP. Si se sospecha LMP, se debe suspender el tratamiento con etrasimod hasta que la LMP se haya excluido mediante una evaluación diagnóstica adecuada.
Si se confirma la LMP, se debe suspender el tratamiento con etrasimod.

Tratamiento previo y concomitante con medicamentos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides

En los estudios clínicos, los pacientes que recibieron etrasimod no debían recibir tratamiento
concomitante con medicamentos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides utilizados para el tratamiento de la CU. En los estudios clínicos, se permitió el uso concomitante de corticoesteroides; sin embargo, los datos a largo plazo del uso concomitante de etrasimod y corticoesteroides son limitados (ver sección 5.1).
Los tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores (incluidos los corticoesteroides) se deben administrar concomitantemente con precaución debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario durante dicho tratamiento (ver sección 4.5).
Cuando se cambie de tratamientos inmunosupresores a etrasimod, se debe tener en cuenta la duración de los efectos y el mecanismo de acción para evitar efectos aditivos no deseados sobre el sistema inmunitario. Puede ser necesario aplicar un periodo de lavado adecuado.

Vacunas

No se dispone de datos clínicos sobre la seguridad y la eficacia de las vacunas en pacientes que reciben etrasimod. Las vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante el tratamiento con etrasimod. Si es necesario vacunar con vacunas de virus vivos atenuados, se deben administrar al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con etrasimod. Se debe evitar el uso de vacunas de virus vivos atenuados durante el tratamiento con etrasimod y durante al menos las 2 semanas siguientes tras su finalización (ver sección 5.1).
Se recomienda actualizar las vacunas de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes antes de iniciar el tratamiento con etrasimod.

Lesiones hepáticas

Se puede producir un aumento de las aminotransferasas en pacientes que reciben etrasimod (ver sección 4.8). Se debe disponer de valores recientes de transaminasas y bilirrubina (es decir, en los últimos 6 meses) antes de iniciar el tratamiento con etrasimod.
En ausencia de síntomas clínicos, se deben controlar los niveles de transaminasas hepáticas y bilirrubina en los meses 1, 3, 6, 9 y 12 de tratamiento y, a partir de entonces, periódicamente.
Los pacientes que presenten síntomas indicativos de disfunción hepática, como náuseas sin causa aparente, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura, se deben someter a un control de enzimas hepáticas. Etrasimod se debe suspender si se confirma una lesión hepática importante [p. ej., si la alanina-aminotransferasa (ALT) supera 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y la bilirrubina total supera 2 veces el LSN].
La reanudación del tratamiento dependerá de si se determina otra causa que justifique el daño hepático y de los beneficios de reanudar el tratamiento con etrasimod para el paciente frente a los riesgos de reaparición de la disfunción hepática. Aunque no hay datos que establezcan que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tengan mayor riesgo de presentar valores elevados en las pruebas de función hepática al recibir etrasimod, se debe tener precaución en los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.

Tensión arterial aumentada

En los estudios clínicos, se notificó hipertensión con mayor frecuencia en los pacientes tratados con etrasimod que en los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.8). La tensión arterial se debe monitorizar durante el tratamiento con etrasimod y manejar de forma adecuada.

Mujeres en edad fértil

Según los estudios en animales, etrasimod puede causar daño fetal (ver las secciones 4.6 y 5.3). Debido al riesgo para el feto, etrasimod está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz (ver las secciones 4.3 y 4.6). Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben ser informadas de este riesgo para el feto, deben disponer de un resultado negativo en la prueba del embarazo, y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos 14 días después de la interrupción del mismo (ver sección 4.6).

Edema macular

Los moduladores de los receptores S1P, incluido etrasimod, se han asociado a un mayor riesgo de edema macular. Se ha notificado edema macular con o sin síntomas visuales en un 0,3 % de los pacientes tratados con Velsipity.
Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, uveítis y/o enfermedad retiniana preexistente o concomitante presentan un mayor riesgo de edema macular durante el tratamiento con etrasimod (ver sección 4.8). Se recomienda que estos pacientes se sometan a una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento con etrasimod y evaluaciones de seguimiento durante el tratamiento.
Para los pacientes que no presenten los factores de riesgo anteriores, se recomienda una evaluación oftalmológica del fondo de ojo, incluida la mácula, en los 3-4 meses posteriores al inicio del tratamiento con etrasimod (los casos notificados con etrasimod ocurrieron en este periodo de tiempo) y en cualquier momento si se produce un cambio en la visión mientras reciben etrasimod.
Se debe evaluar a los pacientes que presenten síntomas visuales de edema macular y, si se confirma, se debe suspender el tratamiento con etrasimod. La decisión de si se debe reiniciar el tratamiento con etrasimod tras la resolución del edema macular debe tener en cuenta los posibles beneficios y riesgos para cada paciente.

Neoplasias malignas

Se han notificado casos de neoplasias malignas (incluidas neoplasias malignas cutáneas) en pacientes tratados con moduladores de los receptores de S1P. Si se observa una lesión cutánea sospechosa, se debe evaluar inmediatamente.
Dado que existe un posible riesgo de neoplasias malignas cutáneas, se debe advertir a los pacientes tratados con etrasimod que no se expongan a la luz solar sin protección. Estos pacientes no deben recibir fototerapia concomitante con radiación UVB o fotoquimioterapia PUVA.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se han notificado casos raros de SEPR en pacientes que recibían moduladores de los receptores de S1P. Si un paciente tratado con etrasimod presenta algún síntoma o signo neurológico o psiquiátrico (p. ej., déficit cognitivo, cambios en el comportamiento, alteraciones visuales corticales o cualquier otro síntoma o signo neurológico cortical), algún síntoma o signo que indique un aumento de la
presión intracraneal o un deterioro neurológico acelerado, el médico debe programar de inmediato una
exploración física y neurológica completa y debe considerar la posibilidad de realizar una resonancia magnética. Los síntomas del SEPR suelen ser reversibles, pero pueden evolucionar a ictus isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede provocar secuelas
neurológicas permanentes. Si se sospecha SEPR, se debe suspender el tratamiento con etrasimod.

Interacción con otros medicamentos, polimorfismo de CYP2C9

Etrasimod no se debe administrar de forma concomitante con un medicamento o una combinación de medicamentos que sean inhibidores de moderados a potentes de dos o más de las siguientes enzimas
CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4) debido al riesgo de una mayor exposición a etrasimod (ver sección 4.5).
No se recomienda el uso de etrasimod cuando se administra de forma concomitante con un medicamento o una combinación de medicamentos que son inductores de moderados a potentes de dos o más de las siguientes enzimas CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4) debido al riesgo de una menor exposición a etrasimod (ver sección 4.5).
No se recomienda el uso de etrasimod a pacientes que se sabe o se sospecha que son metabolizadores lentos de CYP2C9 (< 5 % de la población) y que reciben medicamentos que son inhibidores moderados o potentes de CYP2C8 y/o CYP3A4 debido al riesgo de una mayor exposición a etrasimod (ver sección 4.5).

Efectos respiratorios

Se observaron disminuciones del volumen espiratorio forzado absoluto en el primer segundo (VEF1) y de la capacidad vital forzada (CVF) en pacientes tratados con moduladores de los receptores de S1P, incluido etrasimod. Etrasimod se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades respiratorias graves (p. ej., fibrosis pulmonar, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

Excipientes

Tartracina

Este medicamento contiene tartracina (E102) que puede provocar reacciones de tipo alérgico.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Efecto de los inhibidores de CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 sobre etrasimod

La administración concomitante de etrasimod con fluconazol (inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4) en el estado estacionario aumentó la exposición (AUC) de etrasimod en un 84 %. La administración concomitante de etrasimod con un medicamento o combinación de medicamentos que son inhibidores de moderados a potentes de dos o más de las siguientes enzimas CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4) (por ejemplo, fluconazol) aumenta la exposición de etrasimod y no se recomienda (ver sección 4.4).

Efecto de los inductores de CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 sobre etrasimod

La administración concomitante de etrasimod con rifampicina (inductor potente de CYP3A4, moderado de CYP2C8 y CYP2C9) disminuyó la exposición (AUC) de etrasimod en un 49 %. La administración concomitante de etrasimod con un medicamento o combinación de medicamentos que son inductores de moderados a potentes de dos o más de las siguientes enzimas CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4) (p. ej., rifampicina, enzalutamida) disminuye la exposición de etrasimod y no se recomienda (ver sección 4.4).

Efecto del polimorfismo de CYP2C9

Debido al potencial de aumento de la exposición de etrasimod, no se recomienda la administración concomitante de etrasimod en pacientes que se sabe o se sospecha que son metabolizadores lentos de CYP2C9 (< 5 % de la población) y que reciben medicamentos que son inhibidores moderados o potentes de CYP2C8 y/o CYP3A4 (ver sección 4.4).

Betabloqueantes y antagonistas del calcio

No se ha estudiado el inicio de tratamiento con un betabloqueante con el tratamiento estable de etrasimod.
No se ha estudiado el efecto de la administración concomitante de etrasimod y un antagonista del calcio.
Se recomienda tener precaución en pacientes que reciben medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular debido a los posibles efectos aditivos en la reducción de la frecuencia cardíaca (ver sección 4.4).

Medicamentos antiarrítmicos, medicamentos que prolongan el intervalo QT, medicamentos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca

Etrasimod no se ha estudiado en pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT.
Los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., quinidina, procainamida) y de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol) se han asociado a casos de torsade de pointes en pacientes con bradicardia. Si se considera el tratamiento con etrasimod en pacientes con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o clase III, se debe solicitar el asesoramiento de un cardiólogo (ver sección 4.4).
Debido a los posibles efectos aditivos sobre la frecuencia cardíaca, si se considera iniciar el tratamiento con etrasimod en pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT, se debe solicitar el asesoramiento de un cardiólogo (ver sección 4.4).

Tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides

Etrasimod no se ha estudiado en combinación con tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides. Se debe tener precaución durante la administración concomitante debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario durante dicho tratamiento y en las semanas siguientes a la administración (ver sección 4.4).

Vacunación

Las vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante y hasta 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con etrasimod. El uso de vacunas de virus vivos atenuados puede conllevar un riesgo de infección, por lo que se debe evitar durante el tratamiento con etrasimod y durante al menos las 2 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con etrasimod (ver sección 4.4).

Anticonceptivos orales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética y la farmacodinámica de un anticonceptivo oral que contiene 30 µg de etinilestradiol y 150 µg de levonorgestrel cuando se administra concomitantemente con etrasimod. La administración concomitante de etrasimod con un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel aumenta los valores del AUC de etinilestradiol y levonorgestrel en aproximadamente un 24 % y 32 %, respectivamente.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Velsipity está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces (ver sección 4.3). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, se debe disponer de un resultado negativo en la prueba del embarazo y se debe proporcionar asesoramiento sobre el riesgo grave para el feto. Debido al tiempo que tarda en eliminarse el medicamento etrasimod del organismo tras la interrupción del tratamiento, el posible riesgo para el feto puede persistir, por lo que las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con etrasimod y durante los 14 días siguientes a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
También se incluyen medidas específicas en la lista de comprobación para profesionales sanitarios. Estas medidas se deben aplicar antes de prescribir etrasimod a las pacientes y durante el tratamiento.

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de etrasimod en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). La experiencia clínica con otro modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato indicó un riesgo 2 veces mayor de malformaciones congénitas graves cuando se administra durante el embarazo en comparación con la tasa observada en la población general. Según la experiencia en humanos, etrasimod puede causar malformaciones congénitas cuando se administra durante el primer trimestre de embarazo. Los limitados datos disponibles en humanos de etrasimod también sugieren un mayor riesgo de resultados anormales en el embarazo. En consecuencia, Velsipity está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Etrasimod se debe interrumpir al menos 14 días antes de planificar un embarazo (ver sección 4.4). Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento, etrasimod se debe suspender inmediatamente. Se debe proporcionar asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos perjudiciales para el feto asociados al tratamiento y se deben realizar exploraciones de seguimiento.

Lactancia

Se desconoce si etrasimod se excreta en la leche materna. Un estudio en ratas lactantes ha indicado que etrasimod se excreta en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Etrasimod no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de etrasimod sobre la fertilidad humana. En los estudios realizados en animales no se han observado efectos en la fertilidad (ver sección 5.3).

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

La influencia de etrasimod sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Sin embargo, los pacientes que presenten mareos después de tomar etrasimod deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas hasta que los mareos desaparezcan (ver sección 4.8).

  4.8 - Reacciones Adversas de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son linfopenia (11 %) y cefalea (7 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con etrasimod se enumeran a continuación de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) y la frecuencia. Dentro de cada SOC y grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a
< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

Tabla 1: Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas (SOC)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones		Infección urinariaa, infección del tracto respiratorio inferiorb
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Linfopeniac	Neutropenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Hipercolesterolemiad
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea, mareo
Trastornos oculares		Alteración visual	Edema macular
Trastornos cardiacos		Bradicardiae	Bloqueo auriculoventricularf
Trastornos vasculares		Hipertensión
Trastornos hepatobiliares		Enzimas hepáticas aumentadas

a Infección urinaria incluye infección urinaria y cistitis.

b Infección del tracto respiratorio inferior incluye bronquitis y neumonía.

c Linfopenia incluye linfopenia, disminución del recuento de linfocitos y disminución del porcentaje de linfocitos.

d Hipercolesterolemia incluye hipercolesterolemia y aumento del colesterol en sangre.

e Bradicardia incluye bradicardia y bradicardia sinusal. Ver “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas” a continuación.

f Bloqueo auriculoventricular incluye de primer o segundo grado tipo Mobitz I. Ver “Descripción de las

reacciones adversas seleccionadas” a continuación.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Bradiarritmia

En ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12, se notificó bradicardia como reacción adversa el día del inicio del tratamiento en el 1,5 % de los pacientes tratados con etrasimod. El día 2, se notificó bradicardia como reacción adversa en el 0,4 % de los pacientes tratados con etrasimod. La bradicardia se notificó con mayor frecuencia en la monitorización del ECG (ver sección 5.1).
En ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12, el día del inicio del tratamiento se notificaron episodios de bloqueos AV de primer o segundo grado tipo Mobitz I como reacción adversa en el 0,6 % de los
pacientes tratados con etrasimod. Los episodios de bloqueo AV fueron en su mayoría transitorios y asintomáticos. La prolongación del intervalo PR se notificó con mayor frecuencia en la la monitorización del ECG (ver sección 5.1).

Infecciones

En ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12, la tasa global de infecciones y la tasa de infecciones graves en los pacientes tratados con etrasimod fueron comparables a las de los pacientes que recibieron placebo (18,8 % frente a 17,7 % y 0,6 % frente a 1,9 %, respectivamente). Etrasimod incrementa el riesgo de infecciones del tracto urinario y de infecciones del tracto respiratorio inferior (ver tabla 1).

Disminución del recuento de linfocitos y del recuento de neutrófilos en sangre

Etrasimod bloquea de forma parcial y reversible la capacidad de los linfocitos para salir de los órganos linfoides, disminuyendo el número de linfocitos en sangre periférica (ver sección 5.1). La proporción de pacientes tratados con etrasimod que presentaron recuentos de linfocitos inferiores a 0,2 x 109/l fue del 3,5 % en ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12. Estos acontecimientos no dieron lugar a la interrupción del tratamiento. Etrasimod produjo una disminución reversible en el recuento de neutrófilos; la proporción de pacientes tratados con etrasimod que experimentaron recuentos de neutrófilos inferiores a 0,5 x 109/l fue del 0,2 % en ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12. Estos eventos no condujeron a la interrupción del tratamiento.

Enzimas hepáticas elevadas

En ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12, se produjeron elevaciones de ALT hasta 5 veces y 3 veces el LSN o más en el 0,9 % y el 4,0 % de los pacientes tratados con etrasimod, respectivamente.
La mayoría (75 %) de los pacientes con ALT superior a 3 veces el LSN continuaron el tratamiento con etrasimod y los valores volvieron a ser inferiores a 3 veces el LSN durante el tratamiento.
En general, el porcentaje de interrupción debido a elevaciones de las enzimas hepáticas fue del 0,4 %
en los pacientes tratados con etrasimod.
Las enzimas hepáticas elevadas incluyen gamma glutamiltransferasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, enzima hepática aumentada, función hepática anormal, trastorno hepático, prueba de función hepática anormal y transaminasas elevadas (ver tabla 1).

Tensión arterial aumentada

En ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12, los pacientes tratados con etrasimod presentaron un aumento promedio de aproximadamente 1 a 4 mmHg en la tensión arterial sistólica y de aproximadamente 1 a 2 mmHg en la tensión arterial diastólica. El aumento se detectó por primera vez a las 2 semanas de tratamiento y se mantuvo dentro del intervalo promedio especificado en los aumentos de la tensión arterial durante todo el tratamiento. Se notificó hipertensión como reacción adversa en el 2,1 % de los pacientes tratados con etrasimod. Todos los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada.

Edema macular

En ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12, se notificó edema macular en el 0,4 % de los pacientes tratados con etrasimod.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

En pacientes con sobredosis de etrasimod, se deben vigilar los signos y síntomas de bradicardia, lo que puede incluir la supervisión durante la noche. Se deben realizar mediciones periódicas de la frecuencia cardíaca, la tensión arterial y ECG. No se dispone de un antídoto específico para etrasimod. La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por etrasimod puede revertirse con atropina parenteral.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, moduladores de los receptores de esfingosina 1-fosfato
(S1P), etrasimod, código ATC: L04AE05.

Mecanismo de acción

Etrasimod es un modulador de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P) que se une a los receptores S1P 1, 4 y 5 (S1P1,4,5) y es un agonista equilibrado de la proteína G y la beta-arrestina en S1P1. Etrasimod tiene actividad mínima sobre S1P3 y ninguna actividad sobre S1P2. Etrasimod bloquea de forma parcial y reversible la capacidad de los linfocitos para salir de los órganos linfoides, reduciendo el número de linfocitos en sangre periférica y disminuyendo así el número de linfocitos activados en el tejido.
Se desconoce el mecanismo por el que etrasimod ejerce efectos terapéuticos en la CU, pero puede implicar la reducción de la migración de los linfocitos a los focos de inflamación. La disminución de linfocitos en la circulación periférica inducida por etrasimod tiene efectos diferenciales en las subpoblaciones de leucocitos, con una mayor disminución de las células implicadas en la respuesta inmunitaria adaptativa, que se sabe que intervienen en la patología de la CU. Etrasimod tiene una influencia mínima en las células implicadas en la respuesta inmunitaria innata, que contribuyen a la inmunovigilancia.

Efectos farmacodinámicos

Frecuencia y ritmo cardíacos

Etrasimod puede provocar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y de la conducción
AV al inicio del tratamiento (ver las secciones 4.4 y 4.8). El día 1, en los pacientes con CU de ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12, el 33% tenía bradicardia (frecuencia cardíaca mínima por debajo de 60 lpm en las primeras 4 horas), o bradicardia significativa en el 2,5% (frecuencia cardíaca mínima por debajo de 50 lpm). Ningún paciente tuvo una frecuencia cardíaca < 40 lpm después de la primera dosis. La mayor disminución media de la frecuencia cardíaca se observó en la hora 2 o 3 después de la administración. El día 1, el cambio medio (DE) en el intervalo PR desde la administración previa hasta 4 horas después de la administración de etrasimod fue de 5,5 ms (18,84). Se registró una prolongación del intervalo PR > 200 ms en el ECG en el 5,1 % y una prolongación de mayor grado (> 230 ms) en el 1,8 % de los sujetos.

Disminución del recuento de linfocitos y del recuento de neutrófilos en sangre

En estudios clínicos controlados, los recuentos medios de linfocitos disminuyeron hasta aproximadamente el 50 % del valor inicial a las 2 semanas (recuento medio aproximado de linfocitos en sangre 0,9 x 109/l), lo que concuerda con el mecanismo de acción, y la disminución de los recuentos de linfocitos se mantuvo durante el tratamiento con etrasimod una vez al día. Se observó una
reducción en los recuentos de neutrófilos en estudios clínicos controlados con etrasimod; los recuentos medios de neutrófilos estuvieron generalmente dentro del intervalo normal durante el tratamiento con
etrasimod. Los recuentos de neutrófilos reducidos se mantuvieron con el tratamiento con etrasimod y fueron reversibles al suspender el tratamiento.
Disminuyeron los linfocitos B [CD19+] y los linfocitos T [CD3+] en sangre periférica, los subconjuntos de linfocitos T cooperadores [CD3+CD4+] y los linfocitos T citotóxicos [CD3+CD8+], mientras que no disminuyeron los linfocitos citolíticos naturales ni los monocitos. Los linfocitos T cooperadores fueron más sensibles a los efectos de etrasimod que los linfocitos T citotóxicos.
Tras la interrupción del tratamiento, los recuentos absolutos de linfocitos en sangre periférica recuperaron su nivel normal en el 90 % de los pacientes en el plazo de 1 a 2 semanas según un modelo farmacocinético/farmacodinámico poblacional.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de etrasimod se evaluó en 2 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12) en pacientes de 16 a 80 años con colitis ulcerosa activa de moderada a grave.
Ambos estudios incluyeron a pacientes que presentaban una respuesta inadecuada, falta de respuesta o intolerancia a una o más de las siguientes opciones de tratamiento: aminosalicilatos orales, corticoesteroides, tiopurinas, inhibidores de la Janus quinasa (JAK) o un fármaco biológico (p. ej., anti-TNF, anti-integrina, anti-IL12/23). Los pacientes incluidos tenían CU confirmada por endoscopia e histopatología con una extensión de la enfermedad ≥ 10 cm desde el borde anal. Los pacientes con proctitis aislada también se incluyeron en el estudio siempre que cumplieran todos los demás criterios de inclusión.
Los pacientes incluidos tenían un índice de Mayo modificado (mMS, por sus siglas en inglés) de 4
a 9 con una puntuación endoscópica ≥ 2 y una subpuntuación de sangrado rectal ≥ 1. La evaluación principal se basó en la población con un mMS de 5 a 9. Los pacientes incluidos en los dos estudios tenían una media de edad de 40 años, con 3 (0,4 %) pacientes menores de 18 años y 45 (6 %) pacientes de 65 años o más; el 57 % eran hombres, el 82 % eran blancos y el 13 % asiáticos.
Los pacientes de estos estudios podían haber recibido los siguientes tratamientos concomitantes de la CU: dosis diarias estables de aminosalicilatos orales y/o corticoesteroides orales (≤ 20 mg de prednisona, ≤ 9 mg de budesonida o un corticoesteroide equivalente). No se permitió el tratamiento concomitante con inmunomoduladores, fármacos biológicos, 5-ASA por vía rectal o corticoesteroides rectales.

ELEVATE UC 52

ELEVATE UC 52 fue un estudio de tratamiento continuo, con un total de 433 pacientes aleatorizados para recibir etrasimod 2 mg o placebo en una proporción 2:1 administrados por vía oral una vez al día. Los pacientes siguieron recibiendo el tratamiento asignado mientras duró el estudio.
Al inicio del estudio, los pacientes incluidos tenían una mediana de mMS de 7, el 8 % de los pacientes incluidos presentaban proctitis aislada. El 30 % de los pacientes habían estado expuestos previamente a fármacos biológicos/inhibidores del JAK; el 14 % de los pacientes habían estado expuestos a más de 1 fármaco biológico/inhibidor del JAK y el 11 % de los pacientes habían estado expuestos previamente a anti-integrinas. Al inicio, el 77 % de los pacientes recibían
aminosalicilatos orales y el 31 % corticoesteroides orales.
Las variables de eficacia co-primarias fueron la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión clínica en la semana 12 y en la semana 52, definiéndose la remisión clínica como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio), una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la friabilidad). Las variables secundarias incluyeron la proporción de pacientes que lograron la mejoría endoscópica, la remisión sintomática, la curación mucosa, la respuesta clínica, la remisión clínica sin corticoesteroides y la remisión clínica mantenida. El análisis principal se
realizó en la semana 12 y en la semana 52 en pacientes con enfermedad activa de moderada a grave, definida como un mMS de 5 a 9 (ver tabla 2).
De los 433 pacientes aleatorizados, el 91,7 % y el 86,1 % de los pacientes completaron la semana 12 en el grupo de etrasimod y placebo, respectivamente. A partir de la semana 12, los pacientes que no hubieran mejorado con respecto al valor inicial o que cumplieran con los criterios de empeoramiento de la enfermedad pudieron suspender el tratamiento según el criterio del investigador y continuar en el estudio de extensión abierto. En este estudio de tratamiento continuo, el 55,7 % y el 31,9 % de los pacientes completaron el tratamiento en la semana 52 en el grupo de etrasimod y placebo, respectivamente.
Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con etrasimod alcanzó la remisión clínica, la mejoría endoscópica, la remisión sintomática y la curación mucosa en la semana 12 y en la semana 52, mientras que la remisión clínica sin corticoesteroides y la remisión clínica mantenida se alcanzaron en la semana 52, en comparación con el placebo (ver tabla 2).

Tabla 2: Proporción de pacientes que cumplieron las variables de eficacia en la semana 12 y en la semana 52 en ELEVATE UC 52

	Placebo n = 135	Etrasimod 2 mg n = 274	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
	n	%	n	%	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
Variables de eficacia en la semana 12
Remisión clínicab	10	7 %	74	27 %	20 % (13 %; 27 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	9/93	10 %	60/194	31 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	1/42	2 %	14/80	18 %
Mejoría endoscópicac	19	14 %	96	35 %	21 % (13 %; 29 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	17/93	18 %	76/194	39 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	2/42	5 %	20/80	25 %
Remisión sintomáticad	29	22 %	126	46 %	25 % (15 %; 34 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	22/93	24 %	101/194	52 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	7/42	17 %	25/80	31 %
Curación mucosae	6	4 %	58	21 %	17 % (11 %; 23 %)l

	Placebo n = 135	Etrasimod 2 mg n = 274	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
	n	%	n	%	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	6/93	7 %	47/194	24 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	0/42	0 %	11/80	14 %
Respuesta clínicaf	46	34 %	171	62 %	28 % (19 %; 38 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	35/93	38 %	132/194	68 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	11/42	26 %	39/80	49 %
Variables de eficacia en la semana 52
Remisión clínicab	9	7 %	88	32 %	25 % (18 %; 32 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	7/93	8 %	71/194	37 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	2/42	5 %	17/80	21 %
Mejoría endoscópicac	14	10 %	102	37 %	27 % (19 %; 34 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	12/93	13 %	78/194	40 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	2/42	5 %	24/80	30 %
Remisión sintomáticad	25	19 %	119	43 %	25 % (16 %; 34 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	19/93	20 %	97/194	50 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	6/42	14 %	22/80	28 %
Curación mucosae	11	8 %	73	27 %	18 % (11 %; 25 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del	10/93	11 %	55/194	28 %

	Placebo n = 135	Etrasimod 2 mg n = 274	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
	n	%	n	%	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
JAK
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	1/42	2 %	18/80	23 %
Respuesta clínicaf	31	23 %	132	48 %	25 % (16 %; 34 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	25/93	27 %	103/194	53 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	6/42	14 %	29/80	36 %
Remisión clínica mantenidag	3	2 %	49	18 %	16 % (11 %; 21 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	2/93	2 %	41/194	21 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	1/42	2 %	8/80	10 %
Remisión clínica sin corticoesteroidesh	9	7 %	88	32 %	25 % (18 %; 32 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	7/93	8 %	71/194	37 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	2/42	5 %	17/80	21 %
Remisión clínica sin corticoesteroides entre los pacientes tratados con corticoesteroides al inicioi	3/40	8 %	27/87	31 %	23 % (10 %; 36 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	2/26	8 %	22/59	37 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	1/14	7 %	5/28	18 %
Remisión sintomática sin corticoesteroidesj	25	19 %	119	43 %	25 % (16 %; 34 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	19/93	20 %	97/194	50 %

	Placebo n = 135	Etrasimod 2 mg n = 274	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
	n	%	n	%	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	6/42	14 %	22/80	28 %
Mejoría endoscópica sin corticoesteroidesk	14	10 %	101	37 %	26 % (19 %; 34 %)l
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	12/93	13 %	78/194	40 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	2/42	5 %	23/80	29 %

a Diferencia de tratamiento (ajustada por factores de estratificación de exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK, uso de corticoesteroides al inicio y grupo de mMS al inicio).

b La remisión clínica se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una

disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio), una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la friabilidad).

c La mejoría endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la friabilidad).

d La remisión sintomática se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio) y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.

e La curación mucosa se definió como una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la friabilidad) con remisión

histológica (puntuación del índice de Geboes < 2,0, que indica ausencia de neutrófilos en las criptas epiteliales o la lámina propia, ausencia de aumento de eosinófilos y ausencia de destrucción de criptas, erosiones, ulceraciones o tejido de granulación).

f La respuesta clínica se definió como una disminución ≥ 2 puntos y ≥ 30 % con respecto al inicio en el mMS, y

una disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio en la subpuntuación de sangrado rectal o una subpuntuación absoluta de sangrado rectal ≤ 1.

g La remisión clínica mantenida se definió como la remisión clínica tanto en la semana 12 como en la semana 52.

h La remisión clínica sin corticoesteroides se definió como la remisión clínica en la semana 52 sin recibir corticoesteroides durante al menos las 12 semanas inmediatamente anteriores a la semana 52.

i La remisión clínica sin corticoesteroides entre los pacientes tratados con corticoesteroides al inicio se definió

como la remisión clínica en la semana 52 sin recibir corticoesteroides durante al menos las 12 semanas inmediatamente anteriores a la semana 52 entre los pacientes tratados con corticoesteroides al inicio.

j La remisión sintomática sin corticoesteroides se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones

de 0 (o 1 con una disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio) y una subpuntuación de sangrado rectal de 0 durante al menos las 12 semanas inmediatamente anteriores a la semana 52.

k La mejoría endoscópica sin corticoesteroides se definió como una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la

friabilidad) durante al menos las 12 semanas inmediatamente anteriores a la semana 52.

l p < 0,001.

Análisis complementario de un mMS de 4

Los resultados de eficacia en pacientes con un mMS de 4 (incluida una subpuntuación endoscópica ≥ 2 y una subpuntuación de sangrado rectal ≥ 1) fueron acordes con los del análisis principal.

Proctitis aislada

Una mayor proporción de pacientes con proctitis aislada al inicio del tratamiento con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión clínica en la semana 12 (46 % frente a 29 %) y en la semana 52 (42 % frente a 14 %).

Inicio temprano de la mejoría sintomática

En la semana 2 (primera visita del estudio), una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión sintomática (16 % frente a 11 %). En la semana 4, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo logró una remisión sintomática completa (11 % frente a 4 %) definida como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.

Evaluación endoscópica e histológica

La normalización de la apariencia endoscópica de la mucosa (remisión endoscópica) se definió como una subpuntuación endoscópica de 0. Una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión endoscópica en la semana 12 (15 % frente a 4 %), en la semana 52 (26 % frente a 6 %), y tanto en la semana 12 como en la 52 (11 % frente a 2 %).
La remisión endoscópica y la puntuación histológica de Geboes < 2,0 (que indica ausencia de neutrófilos en las criptas o la lámina propia y ausencia de aumento de eosinófilos, ausencia de destrucción de criptas y ausencia de erosiones, ulceraciones o tejido de granulación) fueron alcanzadas por una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo en la semana 12 (11 % frente a 2 %) y en la semana 52 (18 % frente a 5 %).

Dolor abdominal y urgencia

En la semana 12, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo presentaba ausencia de dolor abdominal (27 % frente a 13 %) y ausencia de urgencia (19 % frente a 7 %). En la semana 52, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo presentaba ausencia de dolor abdominal (22 % frente a 7 %) y ausencia de urgencia (19 % frente a 8 %).

Cuestionario de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ)

Los pacientes tratados con etrasimod, en comparación con los tratados con placebo, mostraron una mayor mejoría en la puntuación total del IBDQ con respecto al inicio. Los cambios en la puntuación total del IBDQ en la semana 12 con respecto al inicio con etrasimod en comparación con placebo fueron de 42,8 y 27,4, respectivamente, y los cambios en la puntuación total del IBDQ en la
semana 52 con respecto al inicio con etrasimod en comparación con placebo fueron de 55,8 y 38,1, respectivamente.

ELEVATE UC 12

En ELEVATE UC 12, se aleatorizó a un total de 354 pacientes para recibir etrasimod 2 mg o placebo en una proporción de 2:1 administrado por vía oral una vez al día.
Al inicio del estudio, los pacientes incluidos tenían una mediana de mMS de 7, con un 5,6 % de los pacientes con un mMS de 4, un 67 % con un mMS de 5 a 7 (enfermedad activa moderada) y un
27,4 % con un mMS > 7 (enfermedad activa grave). El 8 % de los pacientes incluidos presentaban proctitis aislada. El 33 % de los pacientes habían estado expuestos previamente a fármacos biológicos/inhibidores del JAK; el 18 % de los pacientes habían estado expuestos a más de 1 fármaco biológico/inhibidor del JAK y el 12 % de los pacientes habían estado expuestos previamente a anti- integrinas. Al inicio, el 83 % de los pacientes recibían aminosalicilatos orales y el 28 % corticoesteroides orales.
De los 354 pacientes aleatorizados, el 89,5 % y el 88,8 % de los pacientes completaron la semana 12 en el grupo de etrasimod y placebo, respectivamente.
La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión clínica en la semana 12. Las variables de eficacia secundarias incluyeron la proporción de pacientes que lograron la mejoría endoscópica, la remisión sintomática, la curación mucosa y la respuesta clínica en la
semana 12. El análisis principal se realizó en la semana 12 en pacientes con enfermedad activa de
moderada a grave, definida como mMS de 5 a 9 (ver la tabla 3).
Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con etrasimod alcanzó la remisión clínica, la mejoría endoscópica, la remisión sintomática y la curación mucosa en la semana 12 en comparación con el placebo (ver la tabla 3).

Tabla 3: Proporción de pacientes que cumplieron las variables de eficacia en la semana 12 en

ELEVATE UC 12

Variables de eficacia	Placebo n = 112	Etrasimod 2 mg n = 222	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
Variables de eficacia	n	%	n	%	Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)a
Remisión clínicab	17	15 %	55	25 %	10 % (1 %; 18 %)g
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	12/74	16 %	41/148	28 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	5/38	13 %	14/74	19 %
Mejoría endoscópicac	21	19 %	68	31 %	12 % (3 %; 21 %)g
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	14/74	19 %	51/148	35 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	7/38	18 %	17/74	23 %
Remisión sintomáticad	33	30 %	104	47 %	17 % (7 %; 28 %)g
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	23/74	31 %	73/148	49 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	10/38	26 %	31/74	42 %
Curación mucosae	10	9 %	36	16 %	7 % (1 %; 14 %)g
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	8/74	11 %	28/148	19 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	2/38	5 %	8/74	11 %
Respuesta clínicaf	46	41 %	138	62 %	21 % (10 %; 32 %)h
Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	32/74	43 %	97/148	66 %
Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK	14/38	37 %	41/74	55 %

a Diferencia de tratamiento (ajustada por factores de estratificación de exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK, uso de corticoesteroides al inicio y grupo de mMS al inicio).

b La remisión clínica se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una

disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio), una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la friabilidad).

c La mejoría endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la friabilidad).

d La remisión sintomática se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio) y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.

e La curación mucosa se definió como una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la friabilidad) con remisión

histológica (puntuación del índice de Geboes < 2,0, que indica ausencia de neutrófilos en las criptas epiteliales o la lámina propia, ausencia de aumento de eosinófilos y ausencia de destrucción de criptas, erosiones, ulceraciones o tejido de granulación).

f La respuesta clínica se definió como una disminución ≥ 2 puntos y ≥ 30 % con respecto al inicio en el mMS, y

una disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio en la subpuntuación de sangrado rectal o una subpuntuación absoluta de sangrado rectal ≤ 1.

g p < 0,05.

h p < 0,001.

Análisis complementario de un mMS de 4

Los resultados de eficacia en pacientes con un mMS de 4 (incluida una subpuntuación endoscópica ≥ 2 y una subpuntuación de sangrado rectal ≥ 1) fueron coherentes con los del análisis principal.

Proctitis aislada

Una mayor proporción de pacientes con proctitis aislada al inicio del tratamiento con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión clínica en la semana 12 (39 % frente a 8 %).

Inicio temprano de la mejoría sintomática

En la semana 4, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo logró la remisión sintomática (28 % frente a 16 %) y la remisión sintomática completa (12 % frente a 4 %) definida como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.

Evaluación endoscópica e histológica

La normalización del aspecto endoscópico de la mucosa (remisión endoscópica) se definió como una subpuntuación endoscópica de 0. Una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión endoscópica en la semana 12 (17 % frente a 8 %).
La remisión endoscópica y la puntuación histológica de Geboes < 2,0 (que indica ausencia de neutrófilos en las criptas o la lámina propia y ausencia de aumento de eosinófilos, ausencia de destrucción de criptas y ausencia de erosiones, ulceraciones o tejido de granulación) fueron alcanzadas por una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo en la semana 12 (10 % frente a 5 %).

Dolor abdominal y urgencia

En la semana 12, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo presentaba ausencia de dolor abdominal (32 % frente a 18 %) y ausencia de urgencia (21 % frente a 12 %).

Cuestionario de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ)

Los pacientes tratados con etrasimod, en comparación con los tratados con placebo, mostraron una mayor mejoría en la puntuación total del IBDQ con respecto al inicio. Los cambios en la puntuación total del IBDQ en la semana 12 desde el inicio con etrasimod en comparación con placebo fueron de
47,5 y 30,2, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con etrasimod en uno o más grupos de la población pediátrica en CU (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Tras la administración oral de una dosis única de etrasimod, la Cmáx y el AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis estudiado (0,1 mg a 5 mg). Tras la administración de dosis múltiples, la Cmáx media y el AUC aumentaron ligeramente más de manera proporcional a la dosis desde 0,7 mg a 2 mg. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 7 días de la administración de 2 mg una vez al día, con una Cmáx media de 113 ng/ml y un AUCtau de 2 163 h*ng/ml. El coeficiente estimado de acumulación de etrasimod en estado estacionario oscila entre 2 y 3 veces. La farmacocinética de etrasimod es similar en sujetos sanos y en sujetos con CU.

Absorción

El tiempo (tmáx) para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) después de la administración oral de las formas farmacéuticas orales de liberación inmediata de etrasimod es de aproximadamente 4 horas (intervalo de 2 a 8 horas). La absorción de etrasimod es amplia, según la alta permeabilidad y la observación de que se elimina relativamente poco etrasimod inalterado en las heces (11,2 % de la dosis radiactiva administrada).

Efectos de los alimentos

La ingesta de alimentos puede provocar un ligero retraso en la absorción (la mediana de la Tmáx aumentó en 2 horas). Los alimentos no tienen ningún efecto sobre las medidas de exposición a etrasimod (Cmáx y AUC); por lo tanto, etrasimod se puede administrar sin tener en cuenta las comidas.

Distribución

Etrasimod se distribuye en los tejidos corporales con un volumen de distribución oral medio (Vz/F) de
66 l. Etrasimod se une altamente a las proteínas plasmáticas humanas (97,9 %), principalmente a la albúmina, y se distribuye principalmente en la fracción plasmática de la sangre total, con una proporción sangre/plasma de 0,7.

Biotransformación

Etrasimod se metaboliza ampliamente a través de CYP2C8 (38 %), CYP2C9 (37 %) y CYP3A4
(22 %), y en menor medida a través de CYP2C19 y CYP2J2. El principal componente circulante en plasma es etrasimod inalterado y los metabolitos principales M3 y M6. Etrasimod aporta la mayor parte de la farmacología de S1P (>90 %). Etrasimod se metaboliza ampliamente por oxidación, deshidrogenación y conjugación por UGT y sulfotransferasas.
Etrasimod no es un sustrato de los transportadores de gpP, PRCM, OATP1B1/3, OAT1/3 ni OCT1/2. Es poco probable que los medicamentos inhibidores de estos transportadores afecten a la farmacocinética de etrasimod.

Eliminación

Tras la administración oral, el aclaramiento oral aparente en estado estacionario (Cl/F) fue de aproximadamente 1 l/h. La semivida media de eliminación plasmática efectiva (t1/2) de etrasimod es de aproximadamente 30 horas.

Excreción

Etrasimod se elimina principalmente por vía hepática, con una recuperación del 82 % de la dosis radiactiva total en las heces y del 4,89 % en la orina. Etrasimod inalterado solo se detectó en las heces, pero no en la orina.

Efecto de etrasimod sobre otros medicamentos

Los estudios in vitro indican que, a la dosis recomendada de 2 mg una vez al día, es poco probable que etrasimod muestre un potencial de interacción clínicamente relevante para el CYP o los
transportadores de membrana.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal, ya que la Cmáx y el AUC fueron comparables entre aquellos con insuficiencia renal grave y aquellos con función renal normal (ver sección 4.2). El grupo de insuficiencia renal grave incluyó a 2 pacientes con eGFR ≤ 29 ml/min (no en hemodiálisis) y 6 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que recibieron hemodiálisis antes de la administración de etrasimod. No se ha evaluado el impacto de la hemodiálisis realizada después de la administración de etrasimod.

Insuficiencia hepática

Etrasimod está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2). Los parámetros AUC totales de etrasimod son un 13 %, 29 % y 57 % superiores en los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con función
hepática normal para la dosis única de 2 mg estudiada.

Pacientes de edad avanzada

Los análisis farmacocinéticos poblacionales demostraron que la edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de etrasimod en los pacientes mayores de 65 años (n = 40 (3,7 %) de los pacientes tenían ≥ 65 años). No hay diferencias significativas en la farmacocinética en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes.

Peso corporal

La exposición sistémica de etrasimod 2 mg no se ve alterada por las diferencias de peso corporal en un grado clínicamente significativo en pacientes con un peso corporal ≥ 40 kg. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, se prevé un aumento de la exposición de aproximadamente 1,5 veces (ver sección 4.2).

Sexo, raza y etnia

El análisis farmacocinético poblacional demostró que el sexo, la raza o la etnia no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de etrasimod.

Población pediátrica

Un análisis de farmacocinética poblacional predijo exposiciones similares a etrasimod en pacientes adultos y adolescentes mayores (de 16 a < 18 años) con CU.
No se dispone de datos sobre la administración de etrasimod a pacientes pediátricos o adolescentes menores de 16 años.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial para etrasimod en seres humanos con la siguiente excepción: se observaron cambios en las arterias ventriculares izquierdas
(hipertrofia/hiperplasia de la túnica media) en estudios de toxicidad a dosis repetidas de 3 y 9 meses en perros con exposiciones ≥ 24 veces la exposición a la dosis humana recomendada (DHR) según el AUC. Se desconoce la relevancia de este hallazgo para los seres humanos. Además, la exposición a los metabolitos humanos más abundantes (M3 y M6) se investigó únicamente en ratas. La relevancia para el ser humano es incierta.

Fertilidad y toxicidad para la reproducción

Etrasimod no afectó la fertilidad masculina ni femenina en ratas hasta la dosis más alta analizada, lo que representa un margen de exposición aproximado de 467 veces según las exposiciones sistémicas humanas a la DHR para los machos y 21 veces para las hembras.
La administración diaria de etrasimod a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis produjo pérdidas posimplantacionales con el correspondiente menor número de fetos viables y malformaciones y variaciones fetales externas, viscerales y/o esqueléticas en ausencia de toxicidad materna. Se observaron malformaciones con la dosis más baja probada en ratas con un AUC en plasma materno aproximadamente 5 veces mayor que en seres humanos a la DHR. La exposición a la dosis sin efectos adversos (2 mg/kg/día) en las conejas fue aproximadamente 0,8 veces la de los seres humanos a la DRH de 2 mg/día.
Tras la administración oral diaria de etrasimod durante la gestación y la lactancia en ratas, se observó una disminución del peso medio de las crías, una menor viabilidad de las crías y una disminución de la fertilidad y el rendimiento reproductivo (disminución de las implantaciones y aumento de la pérdida preimplantacional) en las crías de la generación F1. La exposición plasmática (AUC) en las madres a
la dosis más baja analizada fue equivalente (1,1 veces) a la de los seres humanos a la DRH. Se detectó etrasimod en el plasma de las crías de la generación F1, lo que indica una exposición a partir de la leche de la madre lactante.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Núcleo del comprimido

Estearato de magnesio (E470b) Manitol (E421)
Celulosa microcristalina (E460i) Almidón glicolato de sodio (tipo A)

Recubrimiento del comprimido

Laca de aluminio azul brillante FCF (E133) Laca de aluminio índigo carmín (E132) Laca de aluminio tartracina (E102) Macrogol 4000 (E1521)
Poli(alcohol vinílico) (E1203) Talco (E553b)
Dióxido de titanio (E171)

  6.2 - Incompatibilidades de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

No procede.

  6.3 - Período de validez de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

3 años

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) cerrado con tapón de polipropileno, desecante integrado directamente en el tapón. Envase de 30 comprimidos recubiertos con película.
Blíster de aluminio laminado a una película de poliamida orientada (OPA) y capa desecante integrada (HDPE/LDPE), con soporte de papel/aluminio/LDPE. Envase de 28 o 98 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de VELSIPITY 2 mg Comp. recub. con película

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussels
Bélgica

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/23/1790/001
EU/1/23/1790/002
EU/1/23/1790/003

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16/febrero/2024

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.