VYVGART 1000 MG SOLUCION INYECTABLE   

Cada vial contiene 1 000 mg de efgartigirnod alfa en 5,6 ml (180 mg/ml).

Efgartigimod alfa es un fragmento Fc derivado de la inmunoglobulina recombinante humana G1 (lgG1) producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable)

Amarillenta, transparente a opalescente, pH 6,0.

Vyvgart está indicado como complemento de la terapia estándar para el tratamiento de pacientes adultos con miastenia gravis generalizada (MGG) con anticuerpos positivos frente a receptores de acetilcolina (AChR).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Pacientes clase V en la clasificación de Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)

No se ha estudiado el tratamiento con efgartigimod alfa en pacientes clase V en la clasificación de MGFA (es decir, crisis miasténica), definida como intubación con o sin ventilación mecánica, excepto en el marco de los cuidados posoperatorios rutinarios. Se deben tener en cuenta tanto la secuencia de inicio del tratamiento entre los tratamientos probados para las crisis de MG y efgartigimod alfa, como sus posibles interacciones (ver sección 4.5).

Infecciones

Dado que efgartigimod alfa provoca una reducción temporal de los niveles de IgG, el riesgo de infecciones puede aumentar (ver las secciones 4.8 y 5.1). Las infecciones más frecuentes observadas en los ensayos clínicos fueron infecciones respiratorias de vías altas e infecciones urinarias (ver sección 4.8). Durante el tratamiento con Vyvgart se debe supervisar a los pacientes en busca de signos y síntomas clínicos de infecciones. En los pacientes con una infección activa, se debe considerar la relación beneficio/riesgo a la hora de mantener o suspender el tratamiento con efgartigimod alfa hasta que la infección se haya resuelto. Si se producen infecciones graves, se debe considerar la posibilidad de retrasar el tratamiento con efgartigimod alfa hasta que la infección se haya resuelto.

Reacciones a la inyección y reacciones de hipersensibilidad

Se notificaron reacciones a la inyección como erupción o prurito en los ensayos clínicos (ver sección 4.8). Estas fueron de leves a moderadas y no provocaron la suspensión del tratamiento. Se han notificado casos de reacción anafiláctica poscomercialización con efgartigimod alfa por vía intravenosa. El primer ciclo de tratamiento y la primera administración del segundo ciclo de tratamiento deben administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario. Los pacientes deben ser supervisados durante 30 minutos después de la administración para detectar signos y síntomas clínicos de reacciones a la inyección. Si se produce una reacción a la inyección, y en función de la gravedad, deberán iniciarse medidas de apoyo adecuadas. Se pueden administrar inyecciones posteriores con precaución, en función de la evaluación clínica.

Si se sospecha de una reacción anafiláctica, debe interrumpirse inmediatamente la administración de Vyvgart e iniciar el tratamiento médico adecuado. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad y de las reacciones anafilácticas y recomendarles que contacten de inmediato con un profesional sanitario en caso de que se produzcan.

Inmunizaciones

Todas las vacunas se deben administrar según las directrices de inmunización.

Se desconoce la seguridad de la inmunización con vacunas elaboradas con microbios vivos o con vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos y la respuesta a la inmunización con estas vacunas durante el tratamiento con efgartigimod alfa. En el caso de pacientes que estén en tratamiento con efgartigimod alfa, por lo general no se recomienda la vacunación con vacunas elaboradas con microbios vivos ni con vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos. Si es necesario administrar vacunas elaboradas con microbios vivos o vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos, estas vacunas se deben administrar al menos 4 semanas antes del tratamiento y al menos 2 semanas después de la última dosis de efgartigimod alfa.

Si es necesario, se pueden administrar otras vacunas en cualquier momento durante el tratamiento con efgartigimod alfa.

Inmunogenicidad

En el estudio con control activo ARGX?113?2001, se detectaron anticuerpos preexistentes que se unen a efgartigimod alfa en 12 de 110 (11 %) pacientes con MGG. Se detectaron anticuerpos antifármaco (ADA) frente a efgartigimod alfa en 19 de 55 (35 %) pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía subcutánea en comparación con 11 de 55 (20 %) pacientes tratados con la formulación intravenosa. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en 2 (4 %) pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía subcutánea y en 2 (4 %) pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía intravenosa.

La repercusión de los anticuerpos frente a efgartigimod alfa en la eficacia o la seguridad clínica, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos no puede evaluarse dada la baja incidencia de anticuerpos neutralizantes.

Tratamientos con inmunosupresores y anticolinesterásicos

Cuando los tratamientos con inmunosupresores no esteroideos, corticoesteroides y anticolinesterásicos se reducen o interrumpen, es necesario monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos de exacerbación de la enfermedad.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente "exento de sodio".

No se han realizado estudios de interacciones.

Efgartigimod alfa puede reducir las concentraciones de compuestos que se unen al receptor neonatal para el Fe (FcRn) humano, es decir, productos de inmunoglobulina, anticuerpos monoclonales o derivados de anticuerpos que contienen el dominio Fe humano de la subclase IgG. Si es posible, es recomendable posponer el inicio del tratamiento con estos productos hasta 2 semanas después de la administración de la última dosis de cualquier ciclo de tratamiento de Vyvgart. Como precaución, los pacientes que reciban Vyvgart mientras estén siendo tratados con estos productos deben ser estrechamente monitorizados en cuanto a la respuesta de eficacia prevista de los mismos.

El recambio plasmático, la inmunoadsorción y la plasmaféresis pueden reducir los niveles circulantes de efgartigimod alfa.

Todas las vacunas se deben administrar según las directrices de inmunización.

Se ha estudiado la posible interacción con vacunas en un modelo preclínico utilizando hemocianina de lapa californiana (KLH) como antígeno. La administración semanal de 100 mg/kg en monos no afectó a la respuesta inmunitaria a la inmunización con KLH.

En el caso de pacientes que estén en tratamiento con efgartigimod alfa, por lo general no se recomienda la vacunación con vacunas elaboradas con microbios vivos ni con vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos. Si es necesario administrar vacunas elaboradas con microbios vivos o vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos, estas vacunas se deben administrar al menos

4 semanas antes del tratamiento y al menos 2 semanas después de la última dosis de efgartigimod alfa (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos disponibles relativos al uso de efgartigimod alfa durante el embarazo. Se sabe que los anticuerpos, incluidos los anticuerpos monoclonales terapéuticos, se transportan activamente a través de la placenta (después de las 30 semanas de gestación) al unirse al FcRn.

Efgartigimod alfa puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Puesto que está previsto que efgartigimod alfa reduzca los niveles de anticuerpos maternos y que inhiba la transferencia de anticuerpos maternos al feto, cabe esperar una menor protección pasiva del recién nacido. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta los riesgos y beneficios de la administración de vacunas elaboradas con microbios vivos o de vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos a los lactantes expuestos a efgartigimod alfa in utero (ver sección 4.4).

El tratamiento de mujeres embarazadas con Vyvgart solo se debe considerar si el beneficio clínico supera los riesgos.

Lactancia

No hay información acerca de la presencia de efgartigimod alfa en la leche humana, ni de sus efectos en el lactante o en la producción de leche. No se han realizado estudios en animales acerca de la transferencia de efgartigimod alfa a la leche, por lo que no se puede excluir su excreción en la leche materna. Se sabe que la IgG materna está presente en la leche humana. El tratamiento de mujeres lactantes con efgartigimod alfa solo se debe considerar si el beneficio clínico supera los riesgos.

Fertilidad

No hay datos disponibles acerca del efecto de efgartigimod alfa en la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no mostraron repercusión alguna de efgartigimod alfa en los parámetros de fertilidad de machos y hembras (ver sección 5.3).

La influencia de Vyvgart sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron las reacciones en la zona de inyección (33 %), las infecciones respiratorias de vías altas (10,7 %) y las infecciones urinarias (9,5 %).

El perfil de seguridad global de Vyvgart por vía subcutánea fue coherente con el perfil de seguridad conocido de la formulación intravenosa.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se describen en esta sección se identificaron en ensayos clínicos y en informes poscomercialización. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y término preferente. Las categorías de frecuencia son: muy frecuentes(::: 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (1/1 000 a < 1/100), raras (1/1O 000 a < 1/1 000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente

Tabla l. Reacciones adversas

* Ver párrafo "Descripción de algunas reacciones adversas"

ª A partir de las notificaciones espontáneas poscomercialización con vía de adminsitración intravenosa

b Solo administración subcutánea

e (p. ej., erupción en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección)

d Solo administración intravenosa

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones en la zona de inyección

En el conjunto de datos global de dos estudios clínicos con efgartigimod alfa por vía subcutánea (n = 168), todas las reacciones en la zona de inyección fueron de gravedad leve a moderada y no provocaron la suspensión del tratamiento. El 44,0 % (n = 74) de los pacientes experimentaron una

reacción en la zona de inyección. Las reacciones en la zona de inyección se produjeron en las 24 horas siguientes a la administración en el 78,4 % (58 de 74) de los pacientes y se resolvieron sin tratamiento en el 85,1 % (63 de 74) de los pacientes. La incidencia de reacciones en la zona de inyección fue la más alta en el primer ciclo de tratamiento, notificada en el 36,3 % (61 de 168) de los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento y disminuyó al 20,1 % (30 de 149), 15,4 % (18 de 117) y 12,5 % (10 de80) de los pacientes con el segundo, tercer y cuarto ciclo de tratamiento.

Infecciones

En el estudio controlado con placebo ARGX-113-1704 con efgartigimod alfa por vía intravenosa , las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron las infecciones , y las más notificadas fueron las infecciones respiratorias de vías altas (10,7 % [n = 9] de los pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía intravenosa y 4,8 % [n = 4] de los pacientes tratados con placebo) y las infecciones urinarias (9,5 % [n = 8] de los pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía intravenosa y 4,8 % [n = 4] de los pacientes tratados con placebo). Estas infecciones fueron de leves a moderadas en los pacientes que recibieron efgartigimod alfa por vía intravenosa(; Grado 2 según el criterioterminológico común para las reacciones adversas). En general, se notificó la aparición de infecciones relacionadas con el tratamiento en el 46,4 % (n = 39) de los pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía intravenosa y en el 37,3 % (n = 31) de los pacientes tratados con placebo. La mediana del tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de las infecciones fue de 6 semanas. La incidencia de las infecciones no aumentó con los ciclos de tratamiento siguientes.

La suspensión o la interrupción temporal del tratamiento debido a una infección se produjo en menos del 2 % de los pacientes.

Dolor de cabeza posterior al procedimiento

Se notificó dolor de cabeza posterior al procedimiento en el 4,8 % de los pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía intravenosa y en el 1,2 % de los pacientes tratados con placebo. El dolor de cabeza posterior al procedimiento se notificó cuando se consideraba que se relacionaba en el tiempo con la perfusión intravenosa de efgartigimod alfa. En todos los casos fue de leve a moderado, excepto uno, que se notificó como grave (grado 3).

Todas las demás reacciones adversas fueron leves o moderadas, a excepción de un caso de mialgia (grado 3).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se conocen signos y síntomas específicos de sobredosis con efgartigimod alfa. En caso de sobredosis, no se espera que las reacciones adversas que puedan producirse difieran de las que puedan observarse a la dosis recomendada. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar reacciones adversas , e iniciar en su caso un tratamiento sintomático y de apoyo adecuado. No existe un antídoto específico para la sobredosis de efgartigimod alfa.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA58

Mecanismo de acción

Efgartigimod alfa es un fragmento de anticuerpo humano IgG1 diseñado para aumentar la afinidad con el receptor neonatal para el Fe (FcRn). Efgartigimod alfa se une al FcRn, lo que provoca una reducción de los niveles de IgG circulantes, incluidos los autoanticuerpos IgG patogénicos.Efgartigimod alfa no afecta a los niveles de otras inmunoglobulinas(IgA, IgD, IgE o IgM) y no reduce los niveles de albúmina.

Los autoanticuerpos IgG son la causa subyacente de la patogénesis de la MG, ya que deterioran la transmisión neuromuscular al unirse a los receptores de la acetilcolina (AChR), al receptor de tirosina cinasa muscular (MuSK) o a la proteína 4 asociada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP4).

Efectos farmacodinámicos

Formulación intravenosa

En el estudio con enmascaramiento doble controlado con placebo ARGX-113-1704 en pacientes con MGG, efgartigimod alfa 10 mg/kg administrado una vez a la semana durante 4 semanas redujo los niveles séricos de IgG y los niveles de autoanticuerpos de AChR (AChR-Ab). La reducción media máxima de los niveles totales de IgG en comparación con los niveles iniciales alcanzó el 61 % una semana después de la última perfusión del ciclo de tratamiento inicial y volvió a los niveles iniciales 9 semanas después de la última perfusión. También se observaron efectos similares en todos los subtipos de IgG. La reducción de los niveles de AChR-Ab siguió un curso temporal similar, con una reducción media máxima del 58 % una semana después de la última perfusión y el retomo a los niveles de referencia iniciales 7 semanas después de la última perfusión. Durante el segundo ciclo del estudio se observaron cambios similares.

Formulación  subcutánea

Las reducciones de los niveles de AChR-Ab siguieron un curso temporal comparable al de los niveles totales de IgG y fueron similares entre los grupos de efgartigimod alfa por vía subcutánea e intravenosa. Se observaron reducciones porcentuales medias máximas en los niveles de AChR-Ab del 62,2 % y el 59,6 % una semana después de la última administración en los grupos de efgartigimod alfa por vía subcutánea e intravenosa, respectivamente. Tanto en el grupo de efgartigimod alfa por vía subcutánea como en el de vía intravenosa, la reducción de los niveles totales de IgG y AChR-Ab se asoció a una respuesta clínica , medida por el cambio respecto al valor inicial en la puntuación total de MG-AVD (ver figura 1).

Figura l. Relación entre los niveles totales de IgG y AChR-Ab y puntuación total de MG-AVD en la población seropositiva para AChR-Ab tratada con efgartigimod alfa por vía subcutánea (lA) y efgartigimod alfa por vía intravenosa (1B) (estudio ARGX-113-2001)

Eficacia clínica y seguridad

Formulación intravenosa

La eficacia de efgartigimod alfa para el tratamiento de adultos con miastenia gravis generalizada (MGG) se estudió en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo de 26 semanas de duración (ARGX-113-1704).

En este estudio, los pacientes tenían que cumplir los siguientes criterios principales en el momento de la selección:

• Clase II, III o IV de la clasificación clínica de la Fundación Americana de la Miastenia Gravis (MGFA);
• Pacientes con pruebas serológicas positivas o negativas para anticuerpos frente a AChR;
• Puntuación total de 5 en la escala MG-Actividades de la vida diaria (MG-A VD);
• Con dosis estables de tratamiento para miastenia gravis antes de la selección, que incluía inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), esteroides o tratamiento inmunosupresor no esteroideo, ya sea como tratamiento combinado o en solitario, [los tratamientos inmunosupresores no esteroideos incluían, entre otros, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrólimus, micofenolato mofetilo y ciclofosfamida];
• Niveles de IgG de al menos 6 g/1.

Se excluyeron de los ensayos a los pacientes con miastenia gravis de clase V de MGFA, a los pacientes con falta de respuesta clínica documentada a PLEX, a los pacientes tratados con PLEX, Ig intravenosa un mes y anticuerpos monoclonales seis meses antes de iniciar el tratamiento , así como a los pacientes con infección activa (aguda o crónica) por hepatitis B, seropositividad a la hepatitis C y diagnóstico de SIDA.

En el estudio participaron un total de 167 pacientes que fueron aleatorizados a efgartigimod alfa por vía intravenosa (n = 84) o a placebo (n = 83). Las características iniciales de los grupos de tratamiento eran similares e incluían la mediana de edad en el momento del diagnóstico [45 (19-81) años], el sexo [la mayoría eran mujeres; 75 % (efgartigimod alfa) frente al 66 % (placebo)], la raza [la mayoría de los pacientes eran blancos; 84,4 %] y la mediana de tiempo desde el diagnóstico [8,2 años (efgartigimod alfa) y 6,9 años (placebo)].

La mayoría de los pacientes (77 % en cada grupo) tuvieron un resultado positivo para anticuerpos frente a AChR (AChR-Ab) y el 23 % de los pacientes tuvieron un resultado negativo para AChR-Ab.

Durante el estudio, más del 80 % de los pacientes de cada grupo recibieron inhibidores de la AChE, más del 70 % de cada grupo de tratamiento recibió esteroides y aproximadamente el 60 % de cada grupo de tratamiento recibió un tratamiento inmunosupresor no esteroideo a dosis estables.

Al incorporarse al estudio , aproximadamente el 30 % de los pacientes de cada grupo de tratamiento no había estado expuesto previamente a tratamientos inmunosupresores no esteroideos.

La mediana de la puntuación total en el cuestionario de MG-AVD fue de 9,0 en ambos grupos de tratamiento, y la mediana de la puntuación total de miastenia gravis cuantitativa (MGC) fue de 17 y 16 en los grupos de efgartigimod alfa y placebo, respectivamente.

Los pacientes fueron tratados con efgartigimod alfa por vía intravenosa 1O mg/kg administrado una vez a la semana durante 4 semanas y recibieron un máximo de 3 ciclos de tratamiento.

La eficacia de efgartigimod alfa se midió  mediante  la escala de actividades  de la vida diaria específica  de la miastenia gravis (MG-AVD), que evalúa el impacto de la MGG en las actividades diarias. La puntuación total oscila entre O y 24, y las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro. En este estudio, se consideraba que los pacientes con MGG respondían al tratamiento si había una reducción de 2 puntos en la puntuación total de MG-AVD en comparación con el estado inicial del ciclo de tratamiento, durante al menos 4 semanas consecutivas y la primera  reducción  produciéndose  a más tardar una semana después de la última perfusión del ciclo.

También se midió la eficacia de efgartigimod alfa mediante la puntuación total  de MGC, que es un sistema de clasificación que evalúa la debilidad muscular con una puntuación total posible de O a 39, donde las puntuaciones más altas indican un deterioro más grave. En este estudio , se consideraba que los pacientes con MGC respondían al tratamiento si había  una  reducción de 2: 3  puntos en  la puntuación total de MGC en comparación con  el estado  inicial  del ciclo de tratamiento, durante al menos 4 semanas consecutivas, produciéndose la primera  reducción a más  tardar  1 semana después de la última perfusión del ciclo.

La variable primaria de eficacia fue la comparación del porcentaje de pacientes con MGG que respondieron al tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento (Cl) entre los grupos de tratamiento de la población seropositiva para AChR-Ab.

La variable secundaria clave fue la comparación del porcentaje de pacientes con MGC que respondieron al tratamiento durante el Cl entre ambos grupos de tratamiento en los pacientes seropositivos para AChR-Ab.

Tabla 2. Pacientes con MGG y con MGC que respondieron al tratamiento durante el ciclo 1 en la población seropositiva para AChR-Ab (conjunto de análisis por intención de tratar modificada, IDTm)

AChR-Ab = anticuerpo frente a los receptores de acetilcolina; MG-AVD= Actividades de la vida diaria con miastenia gravis; MGC = miastenia gravis cuantitativa; IDTm = intención de tratar modi ficada; n = número de pacientes para los que se notificó la observación; N = número de pacientes en el conjunto de análisis;

IC = intervalo de confianza;

Regresión logística estratificada por estado de AChR-Ab (si procede), japonés/no japonés y tratamiento de referencia, con MG-AVD de referencia como covariable/MGC como covariables

Valor p bilateral exacto

Los análisis muestran que, durante el segundo ciclo de tratamiento, las tasas de pacientes que respondieron al tratamiento de MG-AVD fueron similares a las del primer ciclo de tratamiento (ver tabla 3).

Tabla 3. Pacientes con MGG y con MGC que respondieron al tratamiento durante el ciclo 2 en la población seropositiva al AChR-Ab (conjunto IDTm)

AChR-Ab = anticuerpo frente a los receptores de acetilcolina; MG-AVD= Actividades de la vida diaria con miastenia gravis; MGC = miastenia gravis cuantitativa; IDTm = intención de tratar modificada; n = número de pacientes para los que se notificó la observación; N = número de pacientes en el conjunto de análisis.

Los datos exploratorios muestran que el inicio de la respuesta se observó en las 2 semanas siguientes a la perfusión inicial en 37 de los 44 (84 %) pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía intravenosa en los pacientes con MGG seropositivos para AChR-Ab que respondieron al tratamiento.

En el estudio con enmascaramiento doble controlado con placebo (ARGX-113-1704), el momento más temprano para iniciar el siguiente ciclo de tratamiento fue 8 semanas después de la perfusión inicial del primer ciclo de tratamiento. En la población total, el tiempo medio hasta el segundo ciclo de tratamiento en el grupo de efgartigimod alfa por vía intravenosa fue de 13 semanas (DE 5,5 semanas) y la mediana de tiempo fue de 10 semanas (8-26 semanas) desde la perfusión inicial del primer ciclo de tratamiento. En el estudio abierto de prolongación (ARGX-113-1705), el momento más temprano de inicio de los ciclos de tratamiento posteriores fue de 7 semanas.

En los pacientes que respondieron al tratamiento, la duración de la mejoría clínica fue de 5 semanas en 5 de los 44 (11 %) pacientes, de 6-7 semanas en 14 de los 44 (32 %) pacientes, de 8-11 semanas en 10 de los 44 (23 %) pacientes y de 12 semanas o más en 15 de los 44 (34 %) pacientes.

Formulación subcutánea

Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y de 1O semanas de duración (ARGX-113-2001) en pacientes adultos con MGG para evaluar la no inferioridad del efecto fannacodinámico de efgartigimod alfa por vía subcutánea en comparación con efgartigimod alfa por vía intravenosa. Los principales criterios de inclusión y exclusión fueron los mismos que en el estudio ARGX-113-1704.

Se aleatorizaron un total de 11O pacientes y recibieron un ciclo de administraciones una vez a la semana durante 4 semanas de efgartigimod alfa por vía subcutánea 1 000 mg (n = 55) o efgartigimod alfa por vía intravenosa 10 mg/kg (n = 55). La mayoría de los pacientes tuvieron un resultado positivo para anticuerpos frente a AChR (AChR-Ab): 45 pacientes (82 %) en el grupo de efgartigimod alfa por vía subcutánea y 46 pacientes (84 %) en el grupo de efgartigimod alfa por vía intravenosa. Todos los pacientes recibieron dosis estables de tratamiento para miastenia gravis antes de la selección, que incluía inhibidores de la AChE, esteroides o tratamientos inmunosupresores no esteroideos, como tratamiento combinado o en solitario.

Las características iniciales fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Durante el estudio, más del 80 % de los pacientes de cada grupo recibieron inhibidores de la AChE, más del 60 % de los pacientes de cada grupo recibieron esteroides y aproximadamente el 40 % de cada grupo de tratamiento recibió tratamientos inmunosupresores no esteroideos, a dosis estables. Al inicio del estudio, aproximadamente el 56 % de los pacientes de cada grupo de tratamiento no habían estado expuestos anteriormente a tratamientos inmunosupresores no esteroideos.

La variable primaria fue la comparación del porcentaje de reducción de los niveles totales de IgG con respecto al valor inicial el día 29 entre los grupos de tratamiento en la población global. Los resultados en la población seropositiva para AChR-Ab demuestran la no inferioridad de efgartigimod alfa por vía subcutánea en comparación con efgartigimod alfa por vía intravenosa (ver tabla 4).

Tabla 4. Análisis ANCOVA del cambio porcentual respecto al valor inicial en el nivel total de IgG el día 29 en la población seropositiva para AChR-Ab (conjunto de análisis por intención de tratar modificada, IDTm)

AChR-Ab = anticuerpo frente a los receptores de acetilcolina; ANCOV A= análisis de covarianza; IC = intervalo de confianza; s.c. = por vía subcutánea; i.v. = por vía intravenosa; MC = mínimos cuadrados; IDTm = conjunto de análisis por intención de tratar modificada; N = número de pacientes por grupo que se incluyeron en el análisis ANCOVA

Las variables secundarias de eficacia fueron comparaciones del porcentaje de pacientes con respuesta en MG-AVD y MGC, tal como se definen en el estudio ARGX-113-1704, entre ambos grupos de tratamiento. Los resultados en la población seropositiva para AChR-Ab se presentan en la tabla 5.

Tabla 5. Pacientes con respuesta en MG-AVD y MGC el día 29 en la población seropositiva para AChR-Ab (conjunto de análisis por intención de tratar modificada, IDTm)

AChR-Ab = anticuerpo frente a los receptores de acetilcolina; MG-AVD = escala de actividades de la vida diaria específica de la miastenia gravis; MGC = miastenia gravis cuant itativa; s.c. = por vía subcutánea ; i.v. = por vía intravenosa; IDTm = intención de tratar modi ficada; n = número de pacientes para los que se notificó la observación; N = número de pacientes en el conjunto de análisis; IC = intervalo de confianza

Los datos exploratorios muestran que el inicio de la respuesta se observó en las 2 semanas siguientes a la administración inicial en 28 de 32 (88 %) pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía subcutánea y en 27 de 33 (82 %) pacientes tratados con efgartigimod alfa por vía intravenosa en los pacientes con respuesta en MG-AVD seropositivos para AChR-Ab.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Vyvgart en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la miastenia gravis (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Sobre la base del análisis de los datos farmacocinéticos de la población, la biodisponibilidad estimada con efgartigimod alfa 1 000 mg por vía subcutánea es del 77 %.

La Cvalle media tras 4 administraciones una vez a la semana con efgartigimod alfa 1 000 mg por vía subcutánea y efgartigimod alfa 1O mg/kg por vía intravenosa fue de 22,0 µg/ml (37 % CV) y 14,9 µg/ml (43 % CV), respectivamente. El AUC0-16Sh de efgartigimod  alfa tras la administración de un ciclo de tratamiento con 1 000 mg por vía subcutánea y 1O mg /kg por vía intravenosa fue comparable.

Distribución

Sobre la base del análisis de los datos farmacocinéticos de la población en sujetos sanos y pacie ntes, el volumen de distribución es de 18 l.

Biotransfonnación

Se espera que efgartigimod alfa sea degradado por enzimas proteolíticas en pequeños péptidos y aminoácidos.

Eliminación

La semivida tenninal es de 80 a 120 horas (3 a 5 días). Según el análisis de los datos farmacocinéticos de la población , el aclaramiento es de 0,128 1/h. El peso molecular de efgartigimod alfa es de aproximadamente 54 kDa, que se encuentra en el límite de las moléculas que se filtran por vía renal.

Linealidad/No linealidad

El perfil farmacocinético de efgartigimod alfa es lineal, independiente de la dosis o del tiempo y con una acumulación mínima.

Poblaciones especiales

Edad, sexo, raza y peso co,poral

La farmacocinética de efgartigimod alfa no se vio afectada por la edad (19-84 años), el sexo, la raza ni el peso corporal.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia renal.

El efecto del marcador de la función renal, la tasa de filtración glomerular estimada [TFGe], como covariable en un análisis farmacocinético poblacional mostró un menor aclaramiento que produjo un aumento limitado de la exposición en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe de

60-89 ml/min/1,73 m2) . No se recomienda un ajuste específico de la dosis en pacientes con

insuficiencia renal leve.

No hay datos suficientes sobre la repercusión de la insuficiencia renal moderada (TFGe de

30-59 ml/min/1,73 m2) y la insuficiencia renal grave (TFGe de 30 ml/min/1 ,73 m2) en los parámetros farmacocinéticos de efgartigimod alfa.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática.

El efecto de los marcadores de la función hepática como covariables en un análisis farmacocinético poblacional no mostró repercusión alguna en la farmacocinética de efgartigimod alfa.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

En estudios de reproducción en ratas y conejos, la administración intravenosa de efgartigimod alfa no produjo efectos adversos sobre la fertilidad y el embarazo, ni se observaron efectos teratogénicos con niveles de dosis correspondientes a 11 veces (ratas) y 56 veces (conejos) la exposición de 10 mg/kg en humanos basada en el AUC.

Carcinogenicidad y genotoxicidad

No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico y genotóxico de efgartigimod alfa.

La hialuronidasa se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo humano. Los datos de los estudios preclínicos de la hialuronidasa humana recombinante no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, incluidas las variables farmacológicas de seguridad. Los estudios de toxicología para la reproducción con rHuPH20 revelaron toxicidad embriofetal en ratones a una exposición sistémica elevada, pero no mostraron potencial teratogénico .

Hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20)L-histidina

Clorhidrato de L-histidina monohidrato

L-metionina

Polisorbato 20

Cloruro de sodio

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

18 meses

En caso necesario, los viales sin abrir pueden conservarse a temperatura ambiente (hasta 30 ºC) durante un máximo de 3 días. Después de la conservación a temperatura ambiente, los viales sin abrir pueden devolverse a la nevera. Si se conservan fuera de la nevera y luego se vuelven a refrigerar, el tiempo total combinado fuera de la nevera no debe superar los 3 días.

Desde un punto de vista microbiano, a menos que el método de preparación de la jeringa excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación aplicables son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Solución de 5,6 mi en un vial de vidrio de tipo I de 6 mi con tapón de goma, precinto de aluminio y tapa extraíble de polipropileno.

Tamaño de envase de 1 vial.

Vyvgart se presenta como una solución lista para usar en un vial de un solo uso. No es necesario diluir el medicamento.

Compruebe visualmente que el contenido del vial sea una solución amarillenta, de transparente a opalescente y sin partículas. Si se observan partículas, el vial no debe utilizarse.

Después de sacar el vial de la nevera, espere al menos 15 minutos antes de inyectar el medicamento para permitir que la solución alcance la temperatura ambiente (ver sección 6.3).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

argenx BV

Industriepark-Zwijnaarde 7

9052 Gent

Bélgica

EU/1/22/1674/002

Fecha de la primera autorización: 10 de agosto de 2022

La infonnación detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.eu ropa.eu.