KEPPRA^®

Levetiracetam

Keppra^® está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales (focales) con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años de edad con diagnóstico reciente de epilepsia.

Keppra^® está indicado como terapia de adición:

• en el tratamiento de las crisis de inicio parcial (focal) con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes, niños y lactantes desde 1 mes de edad con Epilepsia.
  
  
• en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil.
  
  
• en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores a 4 años con Epilepsia Idiopática Generalizada.

Farmacocinética:
El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e intersujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg de peso, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva, de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y 4 horas después de administrar la solución oral).

Adultos y Adolescentes
Absorción
El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cercana al 100%.

La concentración plasmática pico (C_máx) se alcanza 1.3 h después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día.

Las concentraciones pico (C_máx) son típicamente 31 y 43 μg/ml, después de una administración de una dosis única de 1000 mg y la administración repetida de dosis de 1000 mg dos veces al día, respectivamente.

La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.

Distribución
No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejidos humanos.

Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%).

El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Biotransformación
El levetiracetam no es metabolizado extensamente en humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito primario mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas hepáticas principales del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 Y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1y UGT1A6) y actividades de la epóxido hidroxilasa. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo o nulo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causó una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 μg/mL); sin embargo, a concentraciones aproximadas a C_máx, que se alcanza después de dosis repetidas de 1,500 mg/dos veces/día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de levetiracetam con otras sustancias o viceversa es improbable.

Eliminación
La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varió con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 mL/min/kg.

La principal vía de eliminación es la urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis, (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 h). La excreción por vía fecal representa únicamente el 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito primario durante las primeras 48 horas, representó el 66% y el 24% de la dosis, respectivamente.

La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 mL/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Grupos especiales de pacientes
Ancianos
En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 h). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Insuficiencia renal
La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de Keppra^®, con base en la depuración de creatinina en pacientes con disfunción renal moderada y severa.

En pacientes anúricos con enfermedad terminal renal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 h durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

La remoción fraccional de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Insuficiencia hepática
No hubo modificación relevante de la farmacocinética de levetiracetam en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B). En sujetos con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C), la depuración total corporal fue del 50% que en sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la reducción.

No se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con la disfunción hepática severa, la depuración de la creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina es < 60 mL/min/1.73m².

Pacientes pediátricos
Lactantes y niños (de 1 mes a 4 años)
Tras la administración de dosis únicas (20 mg/kg) de solución oral 100 mg/mL a niños con epilepsia (de 1 mes a 4 años), levetiracetam fue rápidamente absorbido y los picos de concentraciones plasmáticas se observaron aproximadamente 1 hora tras la administración. Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media era inferior (5.3 horas) que para adultos (7.2 horas) y el aclaramiento aparente era más rápido (1.5 mL/min/kg) que para adultos (0.96 mL/min/kg).

Niños (de 4 a 12 años)
Siguiendo un régimen de administración único (20 mg/ kg) en niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media de levetiracetam es de 6.0 h. La depuración corporal aparente ajustado al peso fue de 1.43 ml/min/kg. Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños con epilepsia (de 4 a 12 años), el levetiracetam fue rápidamente absorbido. La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para la concentración plasmática pico y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 mL/min/kg.

En el análisis farmacocinético de la población realizado en pacientes hasta 16 años de edad, el peso corporal se correlacionó significativamente con la depuración aparente (la depuración aumentó con un incremento en el peso corporal) y con el volumen aparente de distribución. La edad también tuvo una influencia en ambos parámetros. Este efecto fue pronunciado para los infantes más pequeños, y bajó al ir aumentado la edad, para volverse imperceptible alrededor de los 4 años de edad.

En ambos análisis farmacocinéticos de la población, hubo aproximadamente un aumento del 20% de la depuración aparente del levetiracetam cuando fue coadministrado con un fármaco antiepiléptico inductor de enzima.

Farmacodinamia:
Grupo Farmacoterapéutico
Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.
La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes.

Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece ser diferente a los mecanismos de los fármacos antiepilépticos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de las reservas intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes dependientes de GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une a sitios específicos del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que se correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Efectos farmacodinámicos
El levetiracetam induce protección contra las crisis en un amplio intervalo de modelos animales de crisis generalizadas primarias y parciales (focales) sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones de epilepsias parciales (focales) y generalizadas (descargas epileptiformes/ respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

ESTUDIOS CLÍNICOS
Crisis parciales (focales) en adultos y adolescentes de 16 años de edad con epilepsia.

Monoterapia
El estudio de monoterapia fue diseñado como una comparación de no-inferioridad, doble ciego y de grupos paralelos de levetiracetam y carbamazepina de liberación controlada en pacientes de 16 años de edad y mayores con epilepsia de diagnóstico nuevo o reciente. Las crisis convulsivas eran crisis parciales (focales) no provocadas (tipo IA, IB o IC de origen focal claro) o crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas (sin origen focal claro), clasificables de acuerdo con la Clasificación Internacional de Crisis Epilépticas. El estudio fue realizado en 85 centros de 13 países (Europa y Sudáfrica).

Al final del periodo de exploración de una semana, los pacientes elegibles fueron estratificados por tipo de crisis convulsiva (IA, IB/IC o IC/IIE sin origen focal claro) y fueron asignados aleatoriamente para recibir CBZ CR (N = 291) o LEV (N = 285) hasta por 121 semanas dependiendo de la respuesta. Desde un punto de vista conservador, se utilizó una formulación de carbamazepina de liberación controlada (CR) para minimizar las reacciones adversas.

El tratamiento fue iniciado con una titulación de hasta 2 semanas con carbamazepina CR, 200 mg/ día o levetiracetam, 500 mg/día, después de una semana de estabilización con el nivel de dosis blanco 1 (carbamazepina CR, 400 mg/día o levetiracetam, 1000 mg/día).

Los pacientes debían permanecer con este nivel de dosis durante 26 semanas (periodo de evaluación), siempre y cuando no presentaran ataques, seguido por un periodo de 26 semanas adicionales de terapia de mantenimiento. Si un paciente tenía una crisis convulsiva durante el periodo de evaluación, se hacía un escalonamiento (durante dos semanas con una semana de estabilización) de la dosis blanco al nivel 2 (carbamazepina CR, 800 mg/día o levetiracetam, 2000 mg/día). De forma similar, los pacientes que presentaron un ataque durante el periodo de evaluación del nivel de dosis 2 podían ser sometidos a un posterior ajuste de dosis de carbamazepina, 1200 mg/día o levetiracetam, 3000 mg/día. En los niveles de dosis 2 y 3, el periodo de evaluación continuó durante 26 semanas seguido por un periodo de mantenimiento de 26 semanas.

579 pacientes fueron asignados aleatoriamente. Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento completaron el estudio (53.6% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo CBZ y 54.0% de los pacientes asignados aleatoriamente el grupo LEV), porcentaje similar entre los dos grupos de tratamiento. La distribución por categoría de tipo de ataque fue similar en ambos grupos de tratamiento, y aproximadamente el 86.7% de los pacientes fue clasificado como paciente con ataque parcial de origen focal claro. La mayoría de los pacientes se mantuvo en un nivel de dosis 1 (81.7% de los pacientes asignados aleatoriamente a CBZ y 73.4% de los pacientes asignados aleatoriamente a LEV en la población PP).

El criterio de evaluación primario definido prospectivamente fue la proporción de pacientes de la población PP con un periodo libre de crisis convulsivas de 6 meses con la última dosis evaluada.

173 (73.0%) pacientes de la PP del grupo LEV estuvieron libres de ataques durante al menos 6 meses con la última dosis evaluada, en comparación con 171 pacientes (72.8%) del grupo CBZ. La diferencia absoluta ajustada entre los grupos LEV y CBZ (IC del 95% de dos colas) obtenida a partir de un modelo de regresión logística, incluyendo un factor para la categoría del tipo de crisis convulsiva evaluada al final (IA/IB/IC versus IC/IIE) igual a 0.2% (-7.8%; 8.2%). El límite inferior del intervalo de confianza (-7.8%) estuvo por encima del límite de no-inferioridad establecido en el protocolo (-15%) para este análisis de eficacia primario, por lo que LEV puede ser considerado como no inferior para CBZ en la proporción de pacientes sin crisis convulsivas durante al menos 6 meses con la primera dosis evaluada en la población PP. Al considerar los otros criterios de evaluación clínicamente relevantes, el 56.6% y el 58.5% de los pacientes de LEV y CBZ, respectivamente, no presentaron crisis convulsivas durante 1 año.

Terapia adyuvante
La eficacia de levetiracetam como terapia adyuvante (adicional a otros medicamentos antiepilépticos) en adultos fue establecida en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con crisis refractarias de aparición parcial (focal) con o sin generalización secundaria. En todos estos estudios se utilizó la formulación del comprimido. En estos estudios, 904 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo placebo, 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/día. Los pacientes reclutados en el Estudio 1 o Estudio 2 habían tenido crisis refractarias de aparición parcial (focal) durante al menos dos años y habían tomado dos o más AEDs clásicos. Los pacientes reclutados en el Estudio 3 habían tenido crisis refractarias de aparición parcial (focal) durante al menos un año y habían tomado un AED conocido. Al momento del estudio, los pacientes estaban tomando un régimen de dosis estable al menos de un AED (y máximo dos). Durante el periodo basal, los pacientes tenían que haber presentado al menos dos crisis de aparición parcial (focal) durante cada periodo de 4 semanas.

Estudio 1
El Estudio 1 fue un estudio doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos realizado en 41 centros de Estados Unidos, en comparación con levetiracetam, 1000 mg/día (N = 98), levetiracetam, 3000 mg/día (N = 101) y placebo (N = 95) administrado en dosis divididas en partes iguales dos veces al día. Después del periodo basal prospectivo de 12 semanas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento descritos anteriormente. El periodo de tratamiento de 18 semanas estuvo compuesto de un periodo de ajuste de 6 semanas, seguido por un periodo de evaluación de dosis fija de 12 semanas, durante el cual los regímenes de AED concomitantes se mantuvieron constantes. La medida de eficacia primaria fue una comparación entre grupos de la reducción porcentual en la frecuencia de crisis parciales (focales) con relación al placebo durante todo el periodo de tratamiento (tomando en cuenta las últimas 2 semanas de ajuste + 12 semanas del periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyeron la tasa del respondedor (incidencia de pacientes con ≥ 50% de reducción desde el estado basal en la frecuencia de crisis de aparición parcial (focal)). Los resultados del análisis del Estudio 1 se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Reducción en la media del placebo en la frecuencia semanal de crisis de aparición parcial (focal) en el Estudio 1

*P < 0.001

En la Figura 1 se presenta el porcentaje de pacientes (eje y) que alcanzó una reducción ≥50% en las tasas de crisis semanales desde el estado basal en la frecuencia de crisis de aparición parcial (focal) durante el periodo de tratamiento (tomando en cuenta las últimas 2 semanas de ajuste + 12 semanas del periodo de evaluación) dentro de los tres grupos de tratamiento (eje x).

Figura 1. Tasa de Respondedor (≥50% de reducción desde el estado basal) en el Estudio 1

*P < 0.001 versus placebo (regresión logística).

Estudio 2
El Estudio 2 fue un estudio doble ciego, controlado con placebo y transversal realizado en 62 centros de Europa en el que se comparó levetiracetam, 1000 mg/día (N = 106), levetiracetam, 2000 mg/día (N = 106) y placebo (N = 112) administrado en dosis iguales dos veces al día.

El primer periodo del estudio (Periodo A) fue diseñado para ser analizado como un estudio de grupos paralelos. Después de un periodo basal prospectivo de hasta 12 semanas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento descritos anteriormente. El periodo de tratamiento de 16 semanas estuvo compuesto de un periodo de ajuste de 4 semanas seguido por un periodo de evaluación de dosis fija de 16 semanas durante el cual los regímenes de AEDs concomitantes se mantuvieron constantes. La medida de eficacia primaria fue una comparación entre grupos de la reducción porcentual en la frecuencia semanal de crisis parciales (focales) con relación al placebo durante todo el periodo de tratamiento. Las variables de los resultados secundarios incluyeron la tasa del respondedor (incidencia de pacientes con ≥ 50% de reducción desde el estado basal en la frecuencia de crisis de aparición parcial (focal)). Los resultados del análisis del Periodo A se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2: Reducción en la media del placebo en la frecuencia semanal de crisis de aparición parcial (focal) en el Estudio 2: Periodo A

*P = 0.006, **P=0.003

En la Figura 2 se presenta el porcentaje de pacientes (eje y) que alcanzó una reducción ≥50% en las tasas de crisis semanales desde el estado basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial (focal) durante el periodo de tratamiento dentro de los tres grupos de tratamiento (eje x).

Figura 2. Tasa de Respondedor (≥50% de reducción desde el estado basal) en el Estudio 2: Periodo A

*P = 0.019, **P<0.001 versus placebo (regresión logística).

Estudio 3
El Estudio 3 fue un estudio doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, realizado en 47 centros de Europa en el que se comparó levetiracetam, 3000 mg/día (N = 181) y placebo (N = 105) administrado a pacientes con crisis refractarias de aparición parcial (focal), con o sin generalización secundaria, que únicamente recibieron un AED concomitante. El medicamento de estudio fue administrado en dos dosis divididas. Después del periodo basal prospectivo de 12 semanas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento descritos anteriormente. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió en un periodo de ajuste de 4 semanas, seguido por un periodo de evaluación adicional de dosis fija de 12 semanas y un período de 2 semanas del período de evaluación de los pacientes con respuesta durante el cual los regímenes de AEDs concomitantes se mantuvieron constantes. La medida de eficacia primaria fue una comparación entre grupos de la reducción porcentual en la frecuencia semanal de crisis parciales (focal) con relación al placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado adicional (teniendo en cuenta 12 semanas de ajuste adicional + 2 semanas del periodo de evaluación de los pacientes con respuesta). Las variables de los resultados secundarios incluyeron la tasa del respondedor (incidencia de pacientes con ≥50% de reducción desde el estado basal en la frecuencia de crisis de aparición parcial (focal)). Los resultados del análisis del Estudio 3 se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Reducción en la media del placebo en la frecuencia semanal de crisis de aparición parcial (focal) en el Estudio 3.

*P < 0.001

En la Figura 3 se presenta el porcentaje de pacientes (eje y) que alcanzó una reducción ≥50% en las tasas de crisis semanales desde el estado basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial (focal) durante el periodo de tratamiento adicional (tomando en cuenta las 12 semanas adicionales de evaluación + 2 semanas periodo de evaluación de pacientes con respuesta) dentro de los dos grupos de tratamiento (eje x).

Figura 3. Tasa de Respondedor (≥50% de reducción desde el estado basal) en el Estudio 3.

*P<0.001 versus placebo (regresión logística).

En un análisis combinado, el porcentaje de pacientes que alcanzaron una reducción de 50% o mayor desde el estado basal en la frecuencia de crisis de aparición parcial (focal) por semana con una dosis estable (12/14 semanas) fue de 27.7%, 31.6% y 41.3% de pacientes con 1000, 2000 o 3000 mg de levetiracetam, respectivamente y de 12.6% en pacientes con placebo.

Crisis parciales (focales) en pacientes pediátricos con epilepsia

Pacientes pediátricos (4 a 16 años de edad)
La eficacia de levetiracetam como terapia adyuvante (adicional a otros medicamentos antiepilépticos) en pacientes pediátricos fue establecida en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 60 centros de Norteamérica, en niños de 4 a 16 años de edad con crisis parciales (focales) no controladas con medicamentos antiepilépticos estándar (AEDs). Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1-2 AEDs (fármacos antiepilépticos), que seguían presentando al menos cuatro crisis de aparición parcial (focal) durante las 4 semanas anteriores a la exploración, así como al menos 4 crisis de aparición parcial (focal) en cada uno de los periodos basales de 4 semanas, fueron asignados aleatoriamente para recibir levetiracetam o placebo. El estudio incluyó a 198 pacientes (levetiracetam N = 101, placebo N = 97) con crisis refractarias de aparición parcial (focal), con o sin generalización secundaria. El estudio consistió en un periodo basal de 8 semanas y un periodo de ajuste de 4 semanas seguido por un periodo de evaluación de 10 semanas. La administración de levetiracetam se inició con una dosis de 20 mg/kg/día en dos dosis divididas. Durante el periodo de tratamiento, las dosis de levetiracetam fueron ajustadas en incrementos de 20 mg/kg/día, en intervalos de 2 semanas hasta la dosis blanco de 60 mg/kg/día. La medida de eficacia primaria fue una comparación entre grupos de la reducción porcentual en la frecuencia semanal de crisis parciales (focales) con relación al placebo durante todo el periodo de tratamiento de 14 semanas (ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyeron la tasa del respondedor (incidencia de pacientes con ≥ 50% de reducción desde el estado basal en la frecuencia semanal de crisis de aparición parcial (focal)). La Tabla 4 presenta los resultados de este estudio.

Tabla 4: Reducción en la media del placebo en la frecuencia semanal de crisis de aparición parcial (focal)

*P = 0.0002

En la Figura 4 se presenta el porcentaje de pacientes (eje y) que alcanzó una reducción ≥50% en las tasas de crisis semanales desde el estado basal en la frecuencia de crisis de aparición parcial (focal) durante el periodo de tratamiento aleatorizado total (ajuste + periodo de evaluación) dentro de los dos grupos de tratamiento (eje x).

Figura 4. Tasa de Respondedor (≥50% de reducción desde el estado basal)

*P = 0.0002 versus placebo (regresión logística).

Con un tratamiento a largo plazo continuo, el 11.4% de los pacientes estuvieron libres de crisis al menos durante 6 meses y 7.2% estuvieron libres de crisis al menos durante un año.

Pacientes pediátricos (1 mes a 4 años de edad)
La eficacia de levetiracetam como terapia de adición en pacientes pediátricos fue establecida en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en niños de 1 mes a menos de 4 años de edad con crisis de inicio parcial (focal) no controladas con medicamentos antiepilépticos estándar (AEDs). Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1-2 AEDs, que presentaron al menos dos crisis de inicio parcial (focal) durante un video - electroencefalograma (EEG) basal a 48 horas fueron asignados aleatoriamente para recibir levetiracetam o placebo. El estudio incluyó a 116 pacientes (levetiracetam N = 60, placebo N = 56) con crisis refractarias de inicio parcial (focal), con o sin generalización secundaria. La asignación aleatoria fue estratificada por rango de edad de la siguiente forma: 1 mes a menos de 6 meses de edad (levetiracetam N = 4, placebo = 4), 6 meses a menos de 1 año de edad (levetiracetam N = 8, placebo = 7), 1 año a menos de 2 años de edad (levetiracetam N = 20, placebo = 18) y 2 años a menos de 4 años de edad (levetiracetam N = 28, placebo = 27). El estudio consistió en un periodo de tratamiento de 5 días que incluyó un periodo de ajuste de un día seguido por un periodo de mantenimiento de 4 días. La dosis fue determinada por edad y peso de la siguiente forma: los niños de 1 mes a menos de 6 meses de edad fueron asignados a una dosis objetivo de 40 mg/kg/día y los niños de 6 meses a menos de 4 años de edad fueron asignados aleatoriamente a una dosis objetivo de 50 mg/kg/día. La medida principal de la efectividad fue la tasa de respondedores (porcentaje de pacientes con una reducción de ≥ 50% en promedio de la frecuencia de las crisis de inicio parcial (focal) diarias desde el inicio) evaluada por medio de un lector central ciego utilizando un lector central cegado usando EEG video por 48 horas. Un total de 109 pacientes fueron incluidos en el análisis de eficacia. Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el medicamento y el placebo (Figura 5). El efecto del tratamiento asociado con levetiracetam fue consistente entre los grupos de edad.

Figura 5. Tasa de Respondedores para todos los pacientes de 1 mes a < 4 años de edad (≥ 50% de reducción desde el estado basal)

*Estadísticamente significativo versus placebo.

Crisis mioclónicas en pacientes ≥ 12 años de edad
La eficacia de levetiracetam como terapia adyuvante (adicional a otros medicamentos antiepilépticos) en pacientes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil con crisis mioclónicas fue establecida en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 37 centros de 14 países. Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1 AED, que presentaban uno o dos crisis mioclónicas por día al menos durante 8 días durante el periodo basal prospectivo de 8 semanas fueron asignados aleatoriamente para recibir levetiracetam o placebo. El estudio incluyó a 121 pacientes (levetiracetam N = 61, placebo N = 60) con epilepsia idiopática generalizada, incluyendo epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil con ausencias o epilepsia con crisis tónico-clónicas generalizadas al despertar. La mayoría de los pacientes tenían epilepsia mioclónica juvenil. Los pacientes fueron ajustados durante 4 semanas hasta una dosis blanco de 3000 mg/día y fueron tratados con una dosis estable de 3000 mg/día durante 12 semanas (periodo de evaluación). El medicamento de estudio fue administrado en dos dosis divididas.

La medida de eficacia primaria fue la proporción de pacientes con al menos un 50% de reducción en el número de días por semana con una o más crisis mioclónica durante el periodo de tratamiento (ajuste + periodo de evaluación), en comparación con el estado basal. Las variables secundarias incluyeron ausencia de crisis (mioclónicas) y la tasa de respondedores en la frecuencia de crisis mioclónicas por semana durante el periodo de tratamiento. La Tabla 5 presenta los resultados de este estudio.

Tabla 5: Tasa de respondedores (≥50% de reducción desde el estado basal) en días de crisis mioclónicas por semana

*P = 0.0002, basada en el modelo logístico de regresión.

Con el tratamiento continuo a largo plazo, el 28.6% de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 6 meses y 21.0% estuvieron libres de crisis mioclónicas al menos durante un año.

Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes ≥6 años de edad
La eficacia de levetiracetam como terapia adyuvante (adicional a otros medicamentos antiepilépticos) en pacientes de 6 años de edad y mayores con epilepsia generalizada idiopática con crisis tónico-clónicas generalizadas primaras (PGTC por sus siglas en inglés) fue establecida en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 50 centros de 8 países. Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1-2 AEDs con al menos tres crisis PGTC durante el periodo basal combinado de 8 semanas (al menos una crisis LGTC durante las 4 semanas previas al periodo basal prospectivo y al menos una crisis PGTC durante el periodo basal prospectivo de 4 semanas) fueron asignados aleatoriamente a levetiracetam o placebo. El periodo basal combinado de 8 semanas se refiere a “basal” en el resto de esta sección. El estudio incluyó a 164 pacientes (levetiracetam N = 80, placebo N = 84) con epilepsia idiopática generalizada (predominantemente epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil con ausencias, epilepsia infantil con ausencias o epilepsia con Gran Mal al despertar) presentó crisis tónico-clónicas generalizadas primarias. Cada uno de estos síntomas de epilepsia idiopática generalizada estaba representado en esta población de pacientes. La dosis de los pacientes fue ajustada durante 4 semanas a una dosis blanco de 3000 mg/ día en adultos o una dosis blanco pediátrica de 60 mg/ kg/día y los pacientes fueron tratados con una dosis estable de 3000 mg/día (o 60 mg/kg en niños) durante 20 semanas (periodo de evaluación). El medicamento de estudio fue administrado en dos dosis iguales al día.

La medida de eficacia primaria fue el porcentaje de reducción desde el estado basal en la frecuencia semanal de PGTC en los grupos de levetiracetam y placebo durante el periodo de tratamiento (ajuste + periodo de evaluación). Hubo una disminución estadísticamente significativa desde el estado basal en la frecuencia PGTC en los pacientes tratados con levetiracetam en comparación con los pacientes tratados con placebo. La significancia estadística versus placebo indica un valor p de <0.05.

Tabla 6: Mediana del porcentaje de reducción desde el estado basal en la frecuencia de crisis PGTC por semana

*p=0.004

En la Figura 6 se presenta el porcentaje de pacientes (eje y) que alcanzó una reducción ≥50% en las tasas de crisis semanales desde el estado basal en la frecuencia de crisis PGTC durante el periodo de tratamiento aleatorizado total (ajuste + periodo de evaluación) dentro de los dos grupos de tratamiento (eje x).

Figura 6. Tasa de Respondedor (≥50% de reducción desde el estado basal) en la frecuencia de crisis PGTC por semana

*P < 0.001 versus placebo (regresión logística).

Con un tratamiento a largo plazo continuo, el 47.4% de los pacientes estuvieron libres de crisis tónico-clónicas al menos durante 6 meses y 31.5% estuvieron libres de crisis tónico-clónicas al menos durante un año.

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo, la lactancia ni en menores de 1 mes.

Insuficiencia renal
La administración de Keppra^® a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática severa se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis.

Recuento de células sanguíneas
Se han descrito casos de disminución en los recuentos de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con la administración de levetiracetam. En pacientes que experimenten debilidad importante, pirexia, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación se recomienda un recuento de células sanguíneas completo.

Suicidio
Se han reportado suicidios, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un meta-análisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

Por lo tanto, los pacientes deben ser vigilados para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de depresión y/o pensamientos suicidas.

Reacciones psiquiátricas y cambios en el comportamiento
Levetiracetam puede causar cambios en el comportamiento (por ejemplo: Agresión, agitación, ira, ansiedad, apatía, depresión, hostilidad e irritabilidad) y síntomas psicóticos. Se debe vigilar a los pacientes tratados con levetiracetam para detectar la aparición de signos y síntomas psiquiátricos.

Agravamiento de las crisis
Se puede llegar a observar una reacción paradójica de agravamiento de las crisis, especialmente al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis.

Población pediátrica
Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No obstante, siguen sin conocerse los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad y fertilidad en niños.

Excipientes
Keppra^® 100 mg/mL solución oral, por contener parahidroxibenzoato de metilo (E218) y parahidroxibenzoato de propilo (E216) puede causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas). Además, contiene maltitol líquido; pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.
No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Debido a la posible diferencia en la sensibilidad individual, algunos pacientes podrían experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados al sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o después de un incremento en la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener cuidado en dichos pacientes al realizar tareas calificadas, por ejemplo: Conducir vehículos u operar maquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que su capacidad para realizar estas actividades no se afecta.

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben recibir el consejo de un especialista. Cuando una mujer está planeando quedar embarazada se debe revisar el tratamiento con levetiracetam. Al igual que con todos los medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la descontinuación repentina de levetiracetam, ya que, puede conducir a la aparición de crisis que pueden tener consecuencias serias para la mujer y para el feto. Siempre que sea posible es preferible la monoterapia, ya que, el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que con la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos asociados.

Embarazo
La gran cantidad de datos post-comercialización en mujeres embarazadas expuestas a monoterapia con levetiracetam (más de 1,800, entre los que hay más de 1,500 exposiciones ocurridas durante el primer trimestre), no sugieren un aumento en el riesgo de malformaciones mayores.

Hay evidencia limitada disponible sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a monoterapia con Keppra^® in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos publicados no sugieren un riesgo incrementado de trastornos del desarrollo neurológico o retrasos.

En general, la terapia con múltiples medicamentos antiepilépticos (incluyendo la politerapia que contiene levetiracetam) está asociada con un alto riesgo de malformaciones mayores que con la monoterapia (ver Mujeres en edad fértil). Levetiracetam se puede utilizar durante el embarazo, si tras una cuidadosa evaluación, se considera clínicamente necesario. Siempre y cuando el beneficio deseado justifique el riesgo potencial para el feto. En tal caso, se recomienda la dosis efectiva más baja.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración del levetiracetam. Se ha observado una disminución de la concentración plasmática del levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración basal antes del embarazo).

Se debe asegurar un control clínico adecuado (como puede ser el monitoreo de niveles séricos y una evaluación del ajuste de la dosis) de las mujeres embarazada tratadas con levetiracetam.

Lactancia
El levetiracetam es excretado en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda amamantar. Sin embargo, si es necesario el tratamiento de levetiracetam durante la lactancia, se debe sopesar el riesgo/beneficio del tratamiento al considerar la importancia de la lactancia.

Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas que se muestra más abajo se basa en el análisis del conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3,416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en los correspondientes ensayos de etiqueta abierta, así como con la experiencia post-comercialización. El perfil de seguridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad (adultos y pacientes pediátricos) y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia.

Tabla de reacciones adversas
A continuación, se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes mayores de 1 mes) y en la experiencia post-comercialización de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad y su frecuencia se define de la siguiente manera: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000) y muy raras (<1/10,000).

* La prevalencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes no japoneses.

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas
El riesgo de anorexia es mayor cuando levetiracetam se administra junto con topiramato. En varios casos de alopecia, se observó una recuperación al suspender el tratamiento con levetiracetam.

En alguno de los casos de pancitopenia se identificó supresión de la médula ósea.

Se han observado casos raros de la prolongación del intervalo QT en la vigilancia post-comercialización.

Población pediátrica
En pacientes de 1 mes a menos de 4 años de edad, un total de 190 pacientes han sido tratados con levetiracetam en los ensayos de etiqueta abierta y controlados con placebo. 60 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo.

En pacientes de 4-16 años de edad, un total de 645 pacientes han sido tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo y de etiqueta abierta. 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo, estos datos se complementan con la experiencia post-comercialización del uso de levetiracetam.

Además, 101 lactantes menores de 12 meses fueron expuestos en un estudio de seguridad post-autorización. No se identificó ningún problema de seguridad nuevo con levetiracetam para lactantes menores de 12 meses de edad con epilepsia.

El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia. Los resultados de seguridad en los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes pediátricos coincidieron con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por las reacciones adversas psiquiátricas y de comportamiento, las cuales fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años de edad, vómitos (muy frecuente, 11.2%), agitación (frecuente, 3.4%), cambios de humor (frecuente, 2.1%), inestabilidad emocional (frecuente, 1.7%), agresividad (frecuente, 8.2%), comportamiento anormal (frecuente, 5.6%) y letargo (frecuente, 3.9%) fueron notificados más frecuentemente que en otros rangos de edad o que en el perfil de seguridad global.

Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego controlado con placebo con diseño de no-inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de levetiracetam en niños de 4 a 16 años de edad con crisis de inicio parcial (focal). Se concluyó que Keppra^® no era diferente (no era inferior) a placebo con respecto al cambio en la puntuación en la escala “Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” desde el inicio en la población por protocolo. Los resultados relacionados con la función emocional y el comportamiento, medidos de forma estandarizada y sistemática usando un instrumento validado (Cuestionario de Comportamiento Infantil de Achenbach (CBCL)), indicaron un empeoramiento del comportamiento agresivo en los pacientes tratados con levetiracetam. Sin embargo, los sujetos que tomaron levetiracetam en el ensayo de seguimiento a largo plazo abierto no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su función emocional y comportamiento; en concreto, las medidas del comportamiento agresivo no empeoraron con respecto al inicio.

Medicamentos antiepilépticos
Los resultados de estudios clínicos indican que Keppra^® no influye en las concentraciones séricas de medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de Keppra^®.

La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en niños que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas, al compararse con la de los niños tratados con medicamentos antiepilépticos no inductores enzimáticos. No se recomienda el ajuste de dosis. El levetiracetam no afecta las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato y/o lamotrigina.

Probenecid
Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción tubular renal inhibe la depuración renal del metabolito primario, pero no del levetiracetam. Sin embargo, los niveles de la concentración de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo: Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES), sulfonamidas y metotrexato.

Anticonceptivos orales y otras interacciones farmacocinéticas
Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

Laxantes
Al administrar de forma concomitante el laxante osmótico macrogol con levetiracetam por vía oral, se han notificado casos aislados de disminución de la eficacia de levetiracetam. Por ello, no se debe tomar macrogol por vía oral al menos durante una hora antes o una hora después de tomar levetiracetam.

Antiácidos
No hay información disponible de la influencia de antiácidos en la absorción del Levetiracetam.

Alimentos y alcohol
De la misma manera, la absorción del levetiracetam no es afectada por alimentos, sin embargo, la tasa de absorción se encuentra ligeramente disminuida.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

No se han reportado hasta la fecha, aunque en la experiencia post-comercialización se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático y parámetros hematológicos.

Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos.

No se observaron efectos adversos en los estudios clínicos, pero si se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para uso clínico, los cuales fueron cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, tales como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis
Las ratas fueron dosificadas con levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la Dosis diaria Máxima Recomendada en Humanos (MRHD) de 3,000 mg sobre una base de mg/m² y está también proporciona una exposición sistémica (ABC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían la MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad.

Se han realizado dos estudios en ratones. En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces el MRHD sobre un mg/m2 o base de exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces el MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad.

Se llevaron a cabo dos estudios de desarrollo embriofetal (DEF) en ratas a 400, 1,200 y 3,600 mg/kg/día. A 3,600 mg/kg/día, en únicamente uno de los 2 estudios DEF, hubo una leve disminución en el peso fetal asociado con un aumento marginal en las variaciones esqueléticas/ anomalías menores. No hubo ningún efecto en la mortalidad embrionaria ni un aumento en la incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel sin Efecto Adverso Observado) fue de 3,600 mg/kg/día para las ratas hembras preñadas (x 12 la MRHD en una base de mg/ m²) y 1,200 mg/kg/día para los fetos.

Se llevaron a cabo cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos que cubrieron dosis de 200, 600, 800, 1,200 y 1,800 mg/kg/día. El nivel de dosis de 1,800 mg/kg/día indujo una toxicidad materna marcada y una disminución en el peso fetal asociado con un aumento en la incidencia de fetos con anomalías cardiovascular/esqueléticas. El NOAEL fue < 200 mg/ kg/día para las hembras y 200 mg/kg/día para los fetos (igual a la MRHD en una base de mg/m²).

Se llevó a cabo un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1,800 mg/kg/día. El NOAEL fue ≥ 1,800 mg/kg/día para las hembras F0, y para la supervivencia, crecimiento y desarrollo de la cría F1 hasta el destete (x 6 la MRHD en una base mg/m²).

Los estudios en animales neonatales y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los criterios de evaluación de desarrollo o maduración estándar a dosis de hasta 1,800 mg/kg/día (x 6 – 17 la MRHD en una base de mg/m²).

Fertilidad
No se ha detectado algún impacto sobre la fertilidad en estudios con animales. No hay datos clínicos disponibles, se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

Monoterapia en adultos y adolescentes mayores de 16 años
La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día la cual debe ser incrementada a una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede ser aumentada en 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es 1,500 mg dos veces al día.

Terapia de adición para adultos (18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más.

El médico debe prescribir la forma farmacéutica, presentación y concentración más adecuadas de acuerdo con el peso, la edad y la dosis.

La dosis terapéutica inicial es de 1000 mg/día (500 mg dos veces al día). Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 3000 mg por día (1,500 mg dos veces al día). La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 1000 mg/día (500 mg dos veces al día) cada dos a cuatro semanas.

Método de Administración

La solución oral de Keppra^® puede tomarse directamente o puede ser diluida en agua o en un biberón y puede ser administrada con o sin los alimentos. Después de una administración oral, un sabor amargo puede ser experimentado. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día.

Suspensión del tratamiento

Si se ha de suspender el tratamiento con levetiracetam se recomienda que el retiro se realice gradualmente (p. ej., en adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en lactantes mayores de 6 meses, niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: las reducciones de dosis no deben exceder de los 10 mg/ kg dos veces al día, cada dos semanas; en lactantes menores de 6 meses: las reducciones de dosis no deben exceder de los 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

Grupos especiales de pacientes

Ancianos (65 años y mayores)
Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (ver Pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes con insuficiencia renal
La dosis diaria de levetiracetam debe ser individualizada de acuerdo con la función renal, ya que la eliminación de levetiracetam está relacionada con la función renal.

Para pacientes adultos, consulte las siguientes tablas y ajuste la dosis como se indica. Para usar las tablas de dosificación, se necesita un estimado del aclaramiento de creatinina (CLcr) del paciente en mL/min/1.73m².

El CLcr en mL/min puede estimarse a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dL) para adultos y adolescentes que pesen 50 kg o más utilizando la siguiente fórmula:

Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue:

Ajuste de la dosificación para adultos y adolescentes que pesan 50 kg o más con función renal dañada:

⁽¹⁾ Se recomienda una dosis de carga de 750 mg el primer día del tratamiento con levetiracetam.
⁽²⁾ Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ser ajustada en base a la función renal, puesto que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

El CLcr en mL/min/1.73 m² se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dL) para adolescentes jóvenes, niños y lactantes, utilizando la siguiente fórmula (fórmula Schwartz):

ks= 0.45 en lactantes a lactantes hasta 1 año de edad; ks= 0.55 en niños hasta menos de 13 años y en adolescentes femeninas; ks= 0.7 en adolescentes masculinos.

Ajuste de la dosificación en lactantes, niños y adolescentes con un peso inferior a 50 kg con insuficiencia renal:

⁽¹⁾ Keppra^® solución oral se debe utilizar para administrar dosis por debajo de 250 mg, para administrar dosis que no sean múltiplo de 250 mg cuando la recomendación de la dosis no se alcanza tomando varios comprimidos y para pacientes que no puedan tragar los comprimidos.
⁽²⁾ Se recomienda una dosis de carga de 10.5 mg/kg (0.105 mL/kg) en el primer día de tratamiento con levetiracetam.
⁽³⁾ Se recomienda una dosis de carga de 15 mg/kg (0.15 mL/kg) en el primer día de tratamiento con levetiracetam.
⁽⁴⁾ Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 3.5 a 7 mg/kg (0.035 a 0.07mL/kg).
⁽⁵⁾ Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg/kg (0.05 a 0.10 mL/kg).

Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario hacer un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática severa, el aclaramiento de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% en la dosis de mantenimiento diaria cuando el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min/1.73 m².

Pacientes pediátricos
El médico debe prescribir la forma farmacéutica, presentación y concentración más apropiada de acuerdo con la edad, el peso y la dosis.

Keppra^® solución oral es la formulación más adecuada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años. Además, las concentraciones de comprimidos disponibles no son apropiadas para el tratamiento inicial en niños que pesen menos de 25 kg, para pacientes que no puedan tragar los comprimidos o para la administración de dosis por debajo de 250 mg. En todos estos casos se debe utilizar Keppra^® solución oral.

Monoterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Keppra^® como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años.

No hay datos disponibles.

Terapia de adición en lactantes desde 1 mes a menos de 6 meses de edad

La dosis terapéutica inicial es 7 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse hasta 21 mg/kg dos veces al día. Los cambios en las dosis no deben exceder de aumentos o disminuciones de 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja.

Los lactantes deben iniciar el tratamiento con Keppra^® 100mg/mL solución oral.

Dosis recomendada para lactantes desde 1 mes a menores de 6 meses de edad:

Terapia de adición en lactantes con edades de 6 a 23 meses, niños (2 a 11 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) que pesan menos de 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja.

La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos.

Dosis recomendada para lactantes desde los 6 meses de edad, niños y adolescentes:

⁽¹⁾ Los niños con 25 kg o menos de preferencia deben iniciar el tratamiento con Keppra^® 100 mg/mL solución oral.
⁽²⁾ La dosificación en niños y adolescentes de 50 kg o más es la misma que en adultos.

Hay 2 presentaciones disponibles.

• - Un frasco de 300 mL con jeringa oral de 10 mL (conteniendo hasta 1000 mg de levetiracetam graduada cada 0.25 mL (correspondiente a 25 mg).

Esta presentación se debe prescribir a niños a partir de 4 años, adolescentes y adultos.

• - Un frasco de 150 mL con jeringa oral de 1 mL (conteniendo hasta 100 mg de levetiracetam graduada cada 0.05 mL (correspondiente a 5 mg).

Para asegurar la exactitud de la dosificación, esta presentación se debe prescribir a lactantes desde 1 mes hasta 4 años.

Vía de administración: Oral

Síntomas
Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de Keppra^®.

Tratamiento de la sobredosificación
En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

• Caja de cartón con un frasco con 300 mL de solución oral (100 mg/mL), jeringa oral graduada de 10 mL, un adaptador para la jeringa e instructivo anexo.
  
  
• Caja de cartón con un frasco con 150 mL de solución oral (100 mg/mL), jeringa oral graduada de 1 mL, un adaptador para la jeringa e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 30° C.
Consérvese el frasco bien cerrado.
No usar después de 7 meses de haber abierto el envase.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.
No se use en el embarazo, la lactancia, ni en niños menores de 1 mes de edad.
No se deje al alcance ni a la vista de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Contiene 26.1 % de otros azucares.
Literatura exclusiva para el médico.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y al [email protected]

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Reg. No. 069M2007 SSA IV

Junio 2020

Levetiracetam - CCDS. v.2.3 – 05-Nov-2019 – v.4.0 – 17-Mar-2020