PRETERAX^®

Perindopril / Indapamida

Comprimido

Fórmula:

Cada comprimido contiene:

Excipientes
Los demás componentes son: lactosa monohidratada, estearato de magnesio, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio y aluminio, sílice coloidal anhídrido, carboximetilalmidón sódico, glicerol, hipromelosa, macrogol, estearato de magnesio, dióxido de titanio, dióxido de titanio.

PRETERAX^® 2.5 mg
Hipertensión arterial esencial.
Reducción en el riesgo de muerte cardiovascular, en eventos micro y macrovasculares definidos como infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, nefropatía, retinopatía, en pacientes diabéticos tipo 2, con factores de riesgo asociados.

PRETERAX^® 5 mg
Tratamiento de la hipertensión arterial esencial, PRETERAX^® 5 mg/1.25 mg está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla de forma adecuada únicamente con PRETERAX^® 2.5 mg.
Reducción en el riesgo de muerte cardiovascular, en eventos micro y macrovasculares definidos como infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, nefropatía, retinopatía, en pacientes diabéticos tipo 2, con factores de riesgo asociados.

PRETERAX^®10 mg
PRETERAX^® 10 mg/2.5 mg está indicado como terapia de sustitución para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial en pacientes ya controlados con perindopril e indapamida, administrados de forma concomitante a la misma dosis.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Relacionadas a PRETERAX^®

La coadministración de perindopril e indapamida no modifica sus parámetros farmacocinéticos con relación a su administración por separado.

Relacionadas con Perindopril

Absorción y biodisponibilidad
Por vía oral, el perindopril se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 1 hora. La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora.
Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, perindopril arginina debe administrarse por vía oral en una sola toma al día por la mañana antes del desayuno.

Distribución
El volumen de distribución es aproximadamente 0.2 L/Kg para perindoprilato libre. La unión del perindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina (ECA), pero depende de la concentración.

Biotransformación
Perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo, perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril produce cinco metabolitos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza a las 3 ó 4 horas.

Eliminación
El perindoprilato se elimina por la orina y la semivida terminal de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado de equilibrio a los 4 días.

Linealidad/no linealidad
Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.

Poblaciones especiales

-Pacientes de edad avanzada
La eliminación del perindoprilato es más lenta en pacientes de edad avanzada y también en pacientes con insuficiencia cardiaca o renal.

-Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal es deseable un ajuste de dosis dependiendo del grado de insuficiencia (aclaramiento de creatinina).

- En caso de diálisis
La eliminación del perindoprilato en la diálisis es de 70 mL/min.

-Cirrosis
En pacientes con cirrosis, la cinética del perindopril varía: la eliminación hepática de la molécula original disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo cual no se necesita ningún ajuste de la dosis (Ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Relacionadas con Indapamida

Absorción
La indapamida se absorbe con rapidez y en su totalidad en el tracto digestivo.
La concentración plasmática máxima se alcanza en humanos alrededor de una hora después de la administración oral del producto.

Distribución
La unión a las proteínas plasmáticas es del 79%.

Biotransformación y eliminación
La semivida de eliminación oscila entre 14 y 24 horas (media de 18 horas). Las administraciones reiteradas no provocan acumulación. La eliminación es esencialmente urinaria (70% de la dosis) y fecal (22%) en forma de metabolitos inactivos.

Poblaciones especiales

-Insuficiencia renal
Los parámetros farmacocinéticos no varían en pacientes con insuficiencia renal.

Propiedades Farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: perindopril y diuréticos, código ATC: C09BA04

PRETERAX^® es la asociación del perindopril, sal de arginina, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), y de la indapamida, un diurético clorosulfonamida. Sus propiedades farmacológicas derivan de las de cada uno de los componentes considerados por separado, añadidas a las debidas a la acción aditiva de los dos productos asociados.

Mecanismo de acción

Relacionado con PRETERAX^®

PRETERAX^® produce una sinergia aditiva de los efectos antihipertensores de los dos componentes.

Relacionado con perindopril

Perindopril es un IECA, que transforma la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora; además la enzima estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y por otro lado la degradación de la bradiquinina, una sustancia vasodilatadora, en heptapéptidos inactivos.

Sus efectos son:

• - disminución de la secreción de aldosterona,
• - elevación de la actividad de la renina plasmática, con eliminación de la autorregulación negativa ejercida por la aldosterona,
• - disminución de las resistencias periféricas totales con una acción preferente sobre el lecho vascular en el músculo y en el riñón, sin que dicha disminución se acompañe de retención hidrosalina o taquicardia refleja, cuando se administra de forma prolongada.

La acción antihipertensiva del perindopril se manifiesta también en los pacientes con concentraciones de renina baja o normal.

El perindopril actúa por medio de su metabolito activo, el perindoprilato. Los demás metabolitos son inactivos.

El perindopril reduce el trabajo del corazón:

• - por efecto vasodilatador venoso, probablemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas: disminución de la precarga,
• - por disminución de las resistencias periféricas totales: reducción de la poscarga.

Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca han puesto de relieve:

• - una disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y derecho,
• - una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales,
• - un aumento del gasto cardiaco y una mejoría del índice cardiaco,
• - un incremento del flujo sanguíneo regional en el músculo.

Asimismo, también mejoran los resultados de las pruebas de esfuerzo.

Relacionado con indapamida

La indapamida es un derivado sulfamídico con un núcleo indol, relacionado con los diuréticos tiazídicos desde un punto de vista farmacológico y que actúa inhibiendo la reabsorción de sodio en el segmento cortical de dilución. Este fármaco aumenta la excreción urinaria de sodio y cloruros y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, incrementando de este modo la diuresis y ejerciendo una acción antihipertensiva.

Efectos farmacodinámicos

Relacionados con PRETERAX^®

En el hipertenso, sin tener en cuenta la edad, PRETERAX^® ejerce un efecto antihipertensor dependiente de la dosis sobre la presión arterial diastólica y sistólica en decúbito y de pie.

Para PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg y PRETERAX^® 5 mg/1.25 mg este efecto antihipertensor se prolonga durante 24 horas. La reducción de la presión arterial se obtiene en menos de un mes, sin taquifilaxia; la suspensión del tratamiento no se acompaña de efecto rebote.
En estudios clínicos, la administración concomitante de perindopril e indapamida tuvo efectos antihipertensores de tipo sinérgico en relación con cada uno de los productos administrados por separado.

No se ha estudiado el efecto de la asociación a dosis bajas de PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg en la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

PICXEL, un estudio multicéntrico, aleatorizado, en doble ciego y controlado, ha evaluado, mediante ecocardiografía, el efecto de la asociación perindopril/indapamida sobre la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), frente a la monoterapia con enalapril.

En PICXEL, los pacientes hipertensos con HVI (definida por un índice de masa ventricular izquierda (IMVI) >120 g/m² en hombres y >100 g/m² en mujeres) recibieron aleatoriamente perindopril terc-butilamina 2 mg (equivalente a 2.5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0.625 mg o enalapril 10 mg, una vez al día durante un año de tratamiento. La dosis se adaptó en función del control de la presión arterial hasta 8 mg de perindopril terc-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) y 2.5 mg de indapamida o 40 mg de enalapril una vez al día. Solo el 34% de los pacientes permaneció tratado con perindopril terc-butilamina 2 mg (equivalente a 2.5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0.625 mg (frente al 20% con enalapril 10 mg).

Al final del tratamiento, el IMVI había disminuido significativamente más en el grupo perindopril/indapamida (-10.1 g/m²) que en el grupo de enalapril (-1.1 g/m²) en la población total de pacientes aleatorizados. La diferencia entre grupos en el cambio del IMVI fue de –8.3 (IC 95% (-11.5, -5.0), p <0.0001).

Se alcanzó un mejor efecto sobre el IMVI con dosis de perindopril/indapamida más altas que las registradas para PRETERAX^® 2.5 mg/ 0.625 mg y PRETERAX^® 5 mg/ 1.25 mg.

Se alcanzó un mejor efecto sobre el IMVI con la dosis de 8 mg de perindopril terc-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) / 2.5 mg de indapamida para PRETERAX^® 10 mg/ 2.5 mg.

Respecto a la presión arterial, las diferencias medias estimadas entre grupos en la población aleatorizada fueron -5.8 mm Hg (IC 95% (-7.9, -3.7), p <0.0001) para la presión arterial sistólica y -2.3 mm Hg (IC 95% (-3.6, -0.9), p =0.0004) para la presión arterial diastólica, en favor del grupo perindopril/indapamida.

Relacionados con perindopril

Perindopril es activo en todos los estadios de la hipertensión arterial: leve, moderada o grave; se observa una reducción de las presiones arteriales sistólica y diastólica, tanto en decúbito como de pie.
La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de una toma única y se mantiene durante 24 horas.
El bloqueo residual de la enzima convertidora de angiotensina a las 24 horas es elevado: se sitúa alrededor del 80%.
En los pacientes que responden, la presión arterial se normaliza al cabo de un mes de tratamiento y se mantiene sin taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no se acompaña de efecto rebote de la hipertensión arterial.
El perindopril posee propiedades vasodilatadoras y de restablecimiento de la elasticidad de los grandes troncos arteriales, corrige los cambios histomorfométricos de las arterias de resistencia y disminuye la hipertrofia ventricular izquierda.

En caso de necesidad, la adición de un diurético tiazídico produce una sinergia de tipo aditivo. La asociación de un IECA y de un diurético tiazídico disminuye el riesgo de hipopotasemia inducida por el diurético solo.

Relacionados con indapamida

La indapamida, en monoterapia, ejerce un efecto antihipertensor que se prolonga durante 24 horas. Este efecto aparece a dosis a las cuales las propiedades diuréticas son mínimas.
Su actividad antihipertensiva está relacionada con una mejoría de la distensibilidad arterial y con una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales y arteriolares.
Indapamida reduce la hipertrofia ventricular izquierda.
Por encima de una cierta dosis, se alcanza una meseta de efecto antihipertensor con los diuréticos tiazídicos y afines, mientras que los efectos adversos continúan aumentando. En caso de que el tratamiento no resulte eficaz, no hay que aumentar las dosis.
Por otro lado, se ha demostrado en el paciente hipertenso que la indapamida a corto, medio y largo plazo:

• - no afecta al metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL,
• - no afecta al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes hipertensos diabéticos.

Datos de ensayos clínicos del bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) han estudiado el uso de la combinación de un IECA con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.
Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros IECAs y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los IECAs y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un IECA o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.

Población pediátrica
No existen datos disponibles con PRETERAX^® en niños.

Relacionadas con perindopril

• - Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro IECA.
• - Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) relacionados con la terapia previa de un IECA (Ver Precauciones generales).
• - Angioedema idiopático o hereditario.
• - Segundo y tercer trimestre de embarazo (Ver Restricciones del uso durante el embarazo y lactancia).
• - Uso concomitante de PRETERAX^® con medicamentos con aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1.73 m²) (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y Farmacodinamia).
• - Uso concomitante con sacubitril/valsartán. El tratamiento con PRETERAX^® deberá iniciarse pasadas al menos 36 horas desde la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
• - Tratamientos extracorpóreos que implican el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
• - Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria del único riñón funcional (ver Precauciones generales).

Relacionadas con indapamida

• - Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otra sulfonamida.
• - Insuficiencia renal grave (Para PRETERAX^® 2.5 mg y 5 mg aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min y para PRETERAX^® 10 mg aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min),
• - Encefalopatía hepática.
• - Insuficiencia hepática grave.
• - Hipopotasemia.

Relacionadas con PRETERAX^®

• - Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes.

Debido a la falta de suficiente experiencia terapéutica, PRETERAX^® no debe utilizarse en:

• - Pacientes dializados.
• - Pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada no tratada.

Advertencias especiales

Común a perindopril e indapamida

No se ha demostrado que se produzca una disminución significativa de las reacciones adversas, excepto de la hipopotasemia, cuando se compara la combinación de dosis bajas de PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg, con las dosis más bajas aprobadas de los monocomponentes individuales (ver Reacciones secundarias y adversas). No se puede excluir que se produzca un incremento en la frecuencia de las reacciones idiosincráticas si se expone simultáneamente al paciente a dos agentes antihipertensivos nuevos. Debe hacerse un seguimiento cuidadoso del paciente con el fin de minimizar este riesgo.

Litio
La combinación de litio con la asociación de perindopril e indapamida no está generalmente recomendada (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Relacionadas con perindopril

-Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de IECAs, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de IECAs, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y Farmacodinamia).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, esta solo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los IECAs y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

-Fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio
La combinación de perindopril con fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio no está generalmente recomendada (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

-Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia
Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con IECAs. En pacientes con función renal normal sin otras complicaciones, raramente se presenta neutropenia. Perindopril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteración renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales unos pocos no respondieron a una terapia antibiótica intensiva. Si se utiliza perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda una monitorización periódica del recuento de glóbulos blancos y se deberá dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y adversas.)

-Hipertensión renovascular
Existe un riesgo aumentado de hipotensión e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria del único riñón funcional que son tratados con IECAs (ver Contraindicaciones). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor coadyuvante. La pérdida de función renal puede suceder con solo cambios menores en la creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

-Hipersensibilidad/angioedema
Se ha descrito en raras ocasiones angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con un IECA, incluyendo perindopril (Ver Reacciones secundarias y adversas). Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con perindopril y se debe establecer una monitorización adecuada para asegurar una completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínico desapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectación de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstrucción de las vías respiratorias deberá administrarse inmediatamente un tratamiento adecuado que pueda incluir una inyección subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0.3 ml a 0.5 ml), y/u otras medidas para asegurar vías respiratorias permeables.
Se ha descrito una mayor incidencia de casos de angiodema en pacientes de raza negra tratados con IECAs en comparación con pacientes de raza no negra.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de IECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un IECA. (Ver Contraindicaciones).

Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de la esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonido o cirugía y los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con IECAs que presenten dolor abdominal.

La combinación de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicada debido al aumento de riesgo de angioedema (ver Contraindicaciones). El tratamiento con sacubitril/valsartán no se debe iniciar hasta 36 horas después de tomar la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitril/valsartán, el tratamiento con perindopril no se debe iniciar hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

-El uso concomitante de IECA con inhibidores de la endopeptidasa neutra (EPN) (por ejemplo, racecadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (es decir, hinchazón de las vías respiratorias o lengua, con o sin afectación respiratoria) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Se necesita precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya estén tomando un IECA.

-Reacciones anafilácticas durante desensibilización
Se han comunicado casos aislados de pacientes que experimentaban reacciones anafilácticas prolongadas, con amenaza vital, mientras recibían IECAs durante tratamientos de desensibilización con veneno de himenópteros (abejas, avispas). Los IECAs se deben utilizar con precaución en pacientes alérgicos tratados con desensibilización y deben evitarse en aquellos que sigan inmunoterapia con venenos.
Sin embargo, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del IECA, durante al menos 24 horas antes del tratamiento, en aquellos pacientes que requieren IECAs y desensibilización,

-Reacciones anafilácticas durante aféresis de LDL
Raramente, se han notificado reacciones anafilácticas con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs, durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el IECA antes de cada aféresis.

-Pacientes hemodializados
Se han descrito reacciones anafilácticas en pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69^®) y tratados simultáneamente con un IECA. En estos pacientes se deberá considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis u otro agente antihipertensivo de diferente clase.

-Aldosteronismo primario
Generalmente los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda el uso de este medicamento.

Embarazo
No debe iniciarse durante el embarazo el tratamiento con IECAs. A menos que la continuación del tratamiento con IECAs se considere indispensable, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma el embarazo, el tratamiento con IECAs debe interrumpirse inmediatamente y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (Ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Relacionadas con indapamida

-Encefalopatía hepática
En caso de afectación hepática, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, los diuréticos tiazídicos y afines pueden inducir una encefalopatía hepática que puede conducir al coma hepático. En este caso, se debe suspender inmediatamente la administración del diurético.

-Fotosensibilidad
Se han descrito casos de reacciones de fotosensibilidad con tiazidas y diuréticos tiazídicos relacionados (Ver Reacciones secundarias y adversas). Si aparece una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda la interrupción del tratamiento. Si se considera necesaria una readministración de un diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a la radiación artificial UVA.

Precauciones especiales de empleo

Común a perindopril e indapamida

-Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal moderada y grave (Para PRETERAX^® 2.5 mg y 5 mg aclaramiento de creatinina <30 ml/min y para PRETERAX^® 10 mg aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min), el tratamiento está contraindicado.
En algunos hipertensos sin lesión renal previa aparente y cuya evaluación ponga de relieve una insuficiencia renal funcional, se interrumpirá el tratamiento, siendo posible iniciarlo de nuevo con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.
En estos pacientes, el seguimiento habitual requiere una monitorización periódica del potasio y de la creatinina, después de 15 días de tratamiento y, posteriormente, cada 2 meses durante el periodo de estabilización terapéutica. Se ha comunicado insuficiencia renal principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal.
El medicamento generalmente no se recomienda en caso de estenosis de la arteria renal bilateral o de un único riñón funcional.

-Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico
Hay un riesgo de hipotensión súbita en presencia de depleción sódica preexistente (en particular en individuos con estenosis de la arteria renal). Por tanto, se investigarán sistemáticamente los signos clínicos de desequilibrio hidroelectrolítico que puedan sobrevenir con motivo de un episodio intercurrente de diarrea o vómitos. En estos pacientes se monitorizarán de forma regular los electrolitos plasmáticos.
Una hipotensión importante puede necesitar la aplicación de una perfusión intravenosa de solución salina isotónica.
La hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento. Después de restablecer una volemia y una presión arterial satisfactorias, es posible reanudar el tratamiento con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.

-Hipopotasemia
La asociación de perindopril e indapamida no excluye la aparición de hipopotasemia, sobre todo en pacientes diabéticos o con insuficiencia renal. Como ocurre en todos los antihipertensivos que contienen un diurético, es necesario controlar de manera regular los niveles de potasio plasmático.

-Excipientes
PRETERAX^® no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, insuficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa.

-Niveles de sodio
PRETERAX^® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Relacionadas con perindopril

-Tos
Se ha descrito una tos seca al usar IECAs. Ésta se caracteriza por su persistencia, así como por su desaparición al suspender el tratamiento. Si aparece este síntoma, se debe tener en cuenta la etiología iatrogénica. En el caso en que la prescripción de un IECA sea indispensable, se considerará la continuación del tratamiento.

-Población pediátrica
No se ha establecido la eficacia y la tolerancia del perindopril solo o asociado en niños y adolescentes.

-Riesgo de hipotensión arterial y/o de insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardiaca, reducción hidrosalina, etc.)
Se ha observado una estimulación pronunciada del sistema renina-angiotensina-aldosterona durante reducciones hidrosalinas importantes (dieta estricta baja en sal o tratamiento diurético prolongado), en pacientes con una presión arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardiaca congestiva o cirrosis ascítico-edematosa.
El bloqueo de este sistema por un IECA puede provocar, sobre todo tras la primera toma y en el transcurso de las dos primeras semanas de tratamiento, un descenso brusco de la presión arterial y/o, una elevación de la creatinina plasmática que muestre una insuficiencia renal funcional.
A veces, esto puede desencadenarse de forma aguda, aunque raramente, y con un plazo de tiempo variable para su aparición.
En estos casos, el tratamiento debe iniciarse a una dosis menor y aumentarla progresivamente.

-Pacientes de edad avanzada
Se debe valorar la función renal y la potasemia antes de comenzar el tratamiento. La dosis inicial se adaptará posteriormente en función de la respuesta de la presión arterial, especialmente si hay reducción hidrosalina, a fin de evitar una hipotensión repentina.

- Aterosclerosis
El riesgo de hipotensión es común a todos los pacientes, pero es necesario ser particularmente prudente con los que presentan cardiopatía isquémica o insuficiencia circulatoria cerebral, comenzando en estos casos el tratamiento con una dosis más baja.

-Hipertensión renovascular
El tratamiento de la hipertensión renovascular consiste en la revascularización. Sin embargo, los IECAs pueden ser beneficiosos en los pacientes que padecen hipertensión renovascular y que están en espera de una intervención quirúrgica correctiva o cuando dicha intervención no es posible.
Si PRETERAX^® se prescribe a pacientes con diagnóstico o sospecha de estenosis de la arteria renal, el tratamiento se debe iniciar en un hospital con una dosis baja, vigilando la función renal y la potasemia, puesto que algunos pacientes han desarrollado una insuficiencia renal funcional, reversible al suspender el tratamiento.

-Insuficiencia cardiaca/insuficiencia cardiaca grave
En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave (estadio IV), el tratamiento deberá iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. El tratamiento con PRETERAX^® 10 mg/2.5 mg no es adecuado porque el tratamiento deberá iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No se debe interrumpir el tratamiento con un beta-bloquedor en los hipertensos que padezcan insuficiencia coronaria: el IECA se añadirá al beta-bloqueador.

-Pacientes diabéticos
En pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (tendencia espontánea a la hiperpotasemia), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. El tratamiento con PRETERAX® 10 mg/2.5 mg no es adecuado porque el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.

La glucemia debe ser controlada cuidadosamente en aquellos pacientes diabéticos tratados previamente con antidiabéticos orales o insulina, especialmente durante el primer mes de tratamiento con un IECA (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

-Diferencias étnicas
Como ocurre con otros IECAs, el perindopril es aparentemente menos eficaz en la disminución de la presión arterial en los pacientes de raza negra que en los de raza no negra, probablemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población de raza negra.

-Intervención quirúrgica/anestesia
En caso de anestesia, y sobre todo cuando el anestésico administrado es un fármaco con capacidad hipotensora, los IECAs pueden causar hipotensión. Por lo tanto, se recomienda que el tratamiento con IECAs de acción prolongada, tales como perindopril, se suspenda cuando sea posible, un día antes de la intervención quirúrgica.

-Estenosis de la válvula aórtica o mitral / cardiomiopatía hipertrófica
Los IECAs deben utilizarse con precaución en pacientes con una obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo.

-Insuficiencia hepática
Rara vez, los IECAs se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica y evoluciona a una necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, muerte. No se comprende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando IECAs y que desarrollen ictericia o un aumento considerable de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y recibir un seguimiento médico apropiado (Ver Reacciones secundarias y adversas).

-Hiperpotasemia
Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con IECAs, incluido perindopril. Los IECAs pueden causar hiperpotasemia al inhibir la liberación de aldosterona. El efecto no suele ser significativo en los pacientes con una función renal normal. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen: insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (>70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica, y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida, etc.), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (por ejemplo, heparinas, cotrimoxazol también denominado trimetoprima/sulfametoxazol, otros IECAs, antagonistas de la angiotensina II, ácido acetilsalicílico ≥3 g/día, inhibidores de la COX-2 y AINES no selectivos, agentes inmunosupresores tales como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima y especialmente antagonistas de la aldosterona o antagonistas de los receptores de angiotensina.
El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Los diuréticos ahorradores de potasio y los antagonistas de los receptores de angiotensina deben usarse con precaución en los pacientes tratados con IECAs, vigilándose el potasio sérico y la función renal. Si se considera necesario el uso concomitante de los fármacos antes mencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Relacionadas con indapamida

-Equilibrio hidroelectrolítico

-Hiponatremia
Se debe controlar antes de comenzar el tratamiento y luego a intervalos regulares. La hiponatremia puede ser inicialmente asintomática, por lo que es indispensable un control regular. Dicho control debe ser más frecuente en pacientes de edad avanzada y pacientes cirróticos (Ver Reacciones secundarias y adversas y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Cualquier tratamiento diurético puede provocar una hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia junto con hipovolemia puede cau1sar deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede llevar a una alcalosis metabólica compensatoria secundaria; la incidencia y el grado de este efecto son leves.

-Hipopotasemia
La hipopotasemia constituye el riesgo principal de los diuréticos tiazídicos y afines. La hipopotasemia puede causar trastornos musculares. Se han comunicado casos de rabdomiólisis, en su mayoría en el contexto de una hipopotasemia grave. Se debe prevenir el riesgo de aparición de hipopotasemia (<3.4 mmol/l) en algunas poblaciones de alto riesgo, como los pacientes de edad avanzada y/o desnutridos, tanto si están o no poli-medicados, los cirróticos con edemas y ascitis, los pacientes coronarios y los que presentan insuficiencia cardiaca.
En estos casos, la hipopotasemia aumenta la toxicidad cardiaca de los glucósidos cardiacos y el riesgo de trastornos del ritmo.
Los pacientes que presentan un intervalo QT prolongado, ya sea su origen congénito o iatrogénico, son también de riesgo. La hipopotasemia, así como la bradicardia, actúan como un factor que favorece la aparición de trastornos graves del ritmo, en particular “torsades de pointes”, potencialmente mortales.
En todos los casos, son necesarios controles más frecuentes de la potasemia. El primer control del potasio plasmático se debe efectuar durante la primera semana posterior al inicio del tratamiento.
Si se detecta una hipopotasemia, es necesaria su corrección.

-Hipercalcemia
Los diuréticos tiazídicos y afines pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento ligero y transitorio de la calcemia. Una hipercalcemia manifiesta puede estar relacionada con un hiperparatiroidismo no diagnosticado. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento antes de investigar la función paratiroidea.

-Glucemia
En los pacientes con diabetes, es importante controlar la glucemia, sobre todo en presencia de hipopotasemia.

-Ácido Úrico
En los pacientes con hiperuricemia, puede aumentar la tendencia a las crisis de gota.

-Función renal y diuréticos
Los diuréticos tiazídicos y afines son sólo totalmente eficaces cuando la función renal es normal o está ligeramente alterada (creatininemia inferior a valores del orden de 25 mg/l, es decir, 220 μmol/l para un adulto).
En pacientes de edad avanzada, se debe adaptar la creatininemia en función de la edad, del peso y del sexo del paciente, según la fórmula de Cockroft:
Cl_cr = (140 – edad) x peso/0.814 x creatininemia

Esta fórmula es válida para pacientes varones de edad avanzada y se debe corregir para las mujeres, multiplicando el resultado por 0.85.
La hipovolemia, secundaria a la pérdida de agua y de sodio inducida por el diurético al principio del tratamiento, implica una reducción del filtrado glomerular. El resultado puede ser un aumento de la urea sanguínea y de la creatininemia. Esta insuficiencia renal transitoria no tiene consecuencias negativas en el paciente con función renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal previa.

-Deportistas
Los deportistas deben saber que este medicamento contiene una sustancia activa que puede inducir una reacción positiva en las pruebas practicadas durante los controles “anti-doping”.

- Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma agudo secundario de ángulo cerrado
Las sulfonamidas, o los derivados de sulfonamida, son medicamentos que pueden causar una reacción idiosincrática derivando en un derrame coroideo con defecto del campo visual, una miopía transitoria o un glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas consisten en el inicio brusco de agudeza visual disminuida o en dolor ocular, y suelen aparecer horas o semanas después de comenzar el tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede llevar a una pérdida permanente de visión. El tratamiento primario es interrumpir la toma del medicamento lo más rápido posible. Puede ser necesario considerar una atención médica urgente o tratamientos quirúrgicos si la presión intraocular permanece descontrolada. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a la sulfonamida o a la penicilina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los dos componentes activos, individualmente o combinados en PRETERAX^®, no influyen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes se pueden producir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, sobre todo al comienzo del tratamiento o al asociar otro medicamento antihipertensor.
Por tanto, la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas puede verse alterada.

Debido a los efectos de los componentes individuales de esta asociación sobre el embarazo y la lactancia, PRETERAX^® no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo. PRETERAX^® está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
PRETERAX^® no está recomendado durante la lactancia. Por tanto se debe tomar una decisión entre abandonar la lactancia o interrumpir el tratamiento con PRETERAX^®, teniendo en cuenta la importancia del para la madre.

Embarazo

Relacionado con perindopril

La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a IECAs durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial la continuación del tratamiento con IECAs, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con IECAs y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a IECAs durante el segundo y tercer trimestres del embarazo induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).
Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo si se ha producido una exposición a IECAs a partir del segundo trimestre de embarazo.
Se debe ejercer una observación estrecha en relación a hipotensión en lactantes cuyas madres hayan tomado IECAs (Ver Contraindicaciones y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Relacionado con indapamida

No existen datos o son muy limitados (menos de 300 resultados de embarazo) con el uso de indapamida en mujeres embarazadas. Una exposición prolongada a una tiazida durante el tercer trimestre del embarazo puede reducir el volumen plasmático materno, así como el flujo sanguíneo úteroplacentario, lo que puede causar isquemia fetoplacentaria y retraso del crecimiento.
Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de indapamida durante el embarazo.

Lactancia

PRETERAX^® no está recomendado durante la lactancia.

Relacionado con perindopril

Debido a que no se dispone de información sobre el uso de perindopril durante la lactancia, perindopril no está recomendado y son preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente en lactantes neonatos y pretérmino.

Relacionado con indapamida

No existe información suficiente sobre la excreción de indapamida/metabolitos en la leche materna. Podría aparecer una hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas e hipopotasemia. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes.
La indapamida está estrechamente relacionada con los diuréticos tiazídicos, los cuales se han asociado, durante la lactancia, con la disminución o incluso la supresión de la lactancia.
La indapamida no está recomendada durante la lactancia.

Resumen del perfil de seguridad
La administración de perindopril inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona y tiende a reducir la pérdida de potasio inducida por la indapamida. En el 2% de los pacientes tratados con PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg se observa hipopotasemia (concentración de potasio <3.4 mmol/l), en el 4% de los pacientes tratados con PRETERAX^® 5 mg/1.25 mg se observa hipopotasemia (concentración de potasio <3.4 mmol/l) y en el 6% de los pacientes tratados con PRETERAX^® 10 mg/2.5 mg se observa hipopotasemia (concentración de potasio <3.4 mmol/l).

Las reacciones adversas observadas más frecuentemente notificadas son:

• - con perindopril: mareos, cefalea, parestesia, disgeusia, alteraciones visuales, vértigo, acúfenos, hipotensión, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupciones, espasmos musculares y astenia.
• - con indapamida: reacciones de hipersensibilidad, sobre todo dermatológicas, en pacientes con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas y erupciones maculopapulares.

Listado tabulado de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas han sido observadas durante los estudios clínicos y/o en el uso poscomercialización y clasificadas según las siguientes frecuencias:
Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Frecuencia calculada a partir de estudios clínicos de acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea.

Se han notificado casos de síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) con otros IECAs. Se puede considerar que SIADH es una complicación posible pero muy rara asociada al tratamiento con IECAs, incluyendo perindopril.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Favor de notificar las sospechas de reacciones adversas presentadas a los correos electrónicos [email protected] y [email protected] (ver Leyendas de protección).

Común a perindopril e indapamida

Uso concomitante desaconsejado
-Litio: Durante la administración concomitante de litio con IECAs se han notificado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad. No se recomienda el uso asociado de perindopril e indapamida con litio, pero si la asociación resulta necesaria, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos de litio (Ver Precauciones generales).

Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo
-Baclofeno: Aumento del efecto antihipertensor. Si es necesario monitorizar la presión arterial y adaptar la posología del antihipertensivo.
-Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) (incluido ácido acetilsalicílico dosis ≥3 g/día): Cuando los IECAs se administran simultáneamente con AINES (es decir, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINES no selectivos), puede tener lugar una reducción del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECAs y AINES puede llevar a un riesgo mayor de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal agudo, y un aumento del potasio sérico especialmente en pacientes con una deficiente función renal preexistente. La asociación debe ser administrada con precaución, especialmente los pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar suficientemente hidratados y debe considerarse un seguimiento de la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante y después periódicamente.

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta
-Antidepresivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos: Aumentan el efecto antihipertensor y el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Relacionadas con perindopril

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de IECAs, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (Ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema
El uso concomitante de IECAs con sacubitril/valsartán está contraindicado ya que aumenta el riesgo de angioedema (Ver Contraindicaciones y Precauciones generales). No deberá iniciarse el tratamiento con sacubitril/valsartán hasta que pasen 36 horas de la toma de la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no deberá iniciarse hasta que pasen 36 horas de la última dosis de sacubitril/valsartán (Ver Contraindicaciones y Precauciones generales).
El uso concomitante de IECAs con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede provocar un aumento en el riesgo de angioedema (ver Precauciones generales).

Medicamentos inductores de hiperpotasemia
Aunque el potasio sérico suele permanecer dentro de los niveles normales, en algunos pacientes tratados con PRETERAX^® puede producirse una hiperpotasemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden aumentar la aparición de hiperpotasemia: aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), IECAs, antagonistas de receptores de angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio como la amilorida. La combinación de estos fármacos aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Así pues, no se recomienda la combinación de PRETERAX^® con los medicamentos arriba citados. Si el uso concomitante está indicado, deberán usarse con precaución, vigilando frecuentemente el potasio sérico.

Uso concomitante contraindicado (Ver Contraindicaciones)
-Aliskirén: en pacientes diabéticos o con insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
-Tratamientos extracorpóreos: los tratamientos extracorpóreos que implican el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, debido al aumento del riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver Contraindicaciones). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de medicamento antihipertensivo.

Usos concomitantes desaconsejados
-Aliskirén: en pacientes que no presentan diabetes o insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular (Ver Precauciones generales).

-Terapia concomitante con IECAs y antagonistas de los receptores de angiotensina II: se ha descrito en la bibliografía que en pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida, insuficiencia cardiaca, o con diabetes con lesión de órganos diana, la terapia concomitante con IECAs y antagonistas de los receptores de angiotensina está asociada a una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y empeoramiento de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un único agente del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El bloqueo dual (por ejemplo, al combinar un IECA con un antagonista del receptor de angiotensina II) debe limitarse a casos definidos individualmente con monitorización estrecha de la función renal, niveles de potasio y presión arterial (Ver Precauciones generales).

-Estramustina: riesgo de aumento de reacciones adversas tales como edema angioneurótico (angioedema).

-Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, etc.) sales de potasio: Hiperpotasemia (potencialmente letal), particularmente en combinación con insuficiencia renal (efectos hiperpotasémicos aditivos). Se desaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados (Ver Precauciones generales). No obstante, si estuviera indicado el uso concomitante, se administrarán con precaución y bajo frecuente supervisión del potasio sérico. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardiaca, ver “Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo”.

Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo

-Antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales): estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de IECAs y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto de disminución de la glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este efecto parece ser más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

-Diuréticos no ahorradores de potasio: los pacientes que están tomando diuréticos, y especialmente aquellos que presentan hipovolemia y/o hiponatremia, pueden experimentar una reducción excesiva de la presión arterial después del inicio del tratamiento con IECAs. La posibilidad de efectos hipotensores puede reducirse suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte de sales antes de iniciar el tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.
En hipertensión arterial, cuando un tratamiento previo con diuréticos puede haber ocasionado hipovolemia/ hiponatremia, o se debe interrumpir el diurético antes de iniciar el tratamiento con un IECA, en cuyo caso, se podrá posteriormente readministrar un diurético no ahorrador de potasio; o se debe iniciar el tratamiento con el IECA con una dosis baja e ir aumentándola progresivamente.
En insuficiencia cardiaca congestiva tratada con diuréticos, el IECA debe iniciarse a una dosis muy baja, y si es posible después de reducir la dosis del diurético no ahorrador de potasio asociado.
En todos los casos, la función renal (niveles de creatinina) se debe monitorizar durante las primeras semanas del tratamiento con el IECA.

- Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona): con eplerenona o espironolactona a dosis entre 12.5 mg a 50 mg por día y con dosis bajas de IECAs
En el tratamiento de insuficiencia cardiaca de clase II o IV (NYHA) con una fracción de eyección <40%, y previamente tratada con IECAs y diuréticos del asa, existe un riesgo de hiperpotasemia, potencialmente letal, especialmente en caso de incumplimiento de las recomendaciones de prescripción en esta asociación. Antes de iniciar la asociación, comprobar la ausencia de hiperpotasemia e insuficiencia renal
Se recomienda una estrecha supervisión de la potasemia y la creatinemia en el primer mes de tratamiento una vez a la semana al principio y, después mensualmente.

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta

-Antihipertensivos y vasodilatadores: el uso concomitante de estos agentes puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril. La administración simultánea de nitroglicerina y de otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir todavía más la presión arterial.

-Alopurinol, agentes citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides (vía sistémica) o procainamida: La administración concomitante con IECAs puede conllevar un mayor riesgo de leucopenia. (Ver Precauciones generales).

-Anestésicos: Los IECAs pueden potenciar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos. (Ver Precauciones generales).

-Simpaticomiméticos: los simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de los IECA.

-Oro: En raras ocasiones se han descrito reacciones nitritoides (síntomas que incluyen rubefacción facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato sódico) y en tratamiento concomitante con un IECA, incluyendo perindopril.

Relacionadas con indapamida

Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo

- Fármacos que inducen “torsades de pointes”: Debido al riesgo de hipopotasemia, la indapamida debe administrarse con precaución cuando se asocie a medicamentos que inducen “torsades de pointes”, tales como, pero no limitado a:

• los antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• los antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol);
• algunos antipsicóticos
• fenotiazinas (por ejemplo, clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina),
• benzamidas (por ejemplo, amilsuprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida),
• butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol),
• otros antipsicóticos (pimozida);
• otros fármacos (por ejemplo, bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina.

Prevenir la hipopotasemia y, si es necesario, corregirla: vigilancia del intervalo QT.
- Fármacos que reducen los niveles de potasio: anfotericina B (vía IV), gluco y mineralocorticoides (vía sistémica), tetracosactida, laxantes estimulantes: Aumento del riesgo de hipopotasemia (efecto aditivo). Vigilar la potasemia y, si es necesario, corregirla; tener en cuenta especialmente en caso de terapia con digitálicos. Utilizar laxantes no estimulantes.

- Digitálicos: La hipopotasemia favorece los efectos tóxicos de los digitálicos. Vigilancia de la potasemia, ECG y, si es necesario, volver a considerar el tratamiento.

- Alopurinol: El tratamiento concomitante con indapamida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta
-Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno): mientras que las asociaciones racionales son útiles en algunos pacientes, aún puede producirse hipopotasemia o hiperpotasemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes). Debe controlarse la potasemia y el ECG y, si fuera necesario, adaptar el tratamiento.

-Metformina: Acidosis láctica debida a la metformina, desencadenada por una posible insuficiencia renal funcional relacionada con los diuréticos y, en particular, con los diuréticos del asa. No emplear metformina cuando la creatininemia es mayor que 15 mg/litro (135 micromoles/litro) en el hombre y 12 mg/litro (110 micromoles/litro) en la mujer.

-Medios de contraste yodados: En caso de deshidratación provocada por los diuréticos, es mayor el riesgo de insuficiencia renal aguda, en particular si se utilizan dosis elevadas de medios de contraste yodados. Se debe hidratar al paciente antes de la administración del producto yodado.

-Calcio (sales): Riesgo de hipercalcemia por disminución de la eliminación urinaria de calcio.

-Ciclosporina, tacrolimus: Riesgo de aumento de la creatininemia sin modificación de los niveles circulantes de ciclosporina, incluso en ausencia de reducción hidrosalina.

-Corticoesteroides, tetracosactida (sistémicos): disminución del efecto antihipertensor (retención de sodio y agua ocasionada por los corticoides).

*Frecuencia calculada a partir de estudios clínicos de acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea.

PRETERAX^® presenta una toxicidad ligeramente mayor que la de sus componentes. Las manifestaciones renales no parecen potenciarse en la rata. No obstante, la asociación produjo toxicidad gastrointestinal en el perro y aumentó los efectos tóxicos maternos en la rata (con relación al perindopril).
Sin embargo, estos efectos adversos se manifiestan con niveles de dosis muy superiores a los utilizados en terapéutica.

Para PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg y 5 mg/1.25 mg, los estudios preclínicos realizados por separado con perindopril e indapamida, no muestran potencial genotóxico, o carcinogénico. Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado efecto embriotóxico ni teratogénico ni afectación de la fertilidad.

Para PRETERAX^® 10 mg/2.5 mg

Relacionados con perindopril

En estudios de toxicidad crónica oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con una alteración reversible.
No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo.
Los estudios toxicológicos de reproducción (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, los IECAs, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase final del desarrollo fetal, resultando en muerte fetal y efectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento en la mortalidad peri- y posnatal. La fertilidad no se vio afectada en ratas macho ni hembra.
No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Relacionados con indapamida

Las dosis más altas administradas oralmente a diferentes especies animales (40 a 8,000 veces la dosis terapéutica) han mostrado un aumento de las propiedades diuréticas de indapamida. Los síntomas principales de intoxicación durante los estudios de toxicidad aguda con indapamida administrada por vía intravenosa o vía intraperitoneal se relacionaron con la actividad farmacológica de indapamida, es decir, bradipnea y vasodilatación periférica.
Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado efecto embriotóxico ni teratogénico ni afectación de la fertilidad.
Indapamida ha dado resultado negativo en relación con los ensayos relativos a propiedades mutagénicas y carcinogénicas.

Fertilidad

Comunes a perindopril e indapamida
Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). No se anticipan efectos sobre la fertilidad humana.

PRETERAX^® 2.5 mg

Vía oral
La dosis habitual es un comprimido de PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg al día en una toma preferentemente por la mañana, y antes del desayuno. Si no se controla la presión arterial, después de un mes de tratamiento, puede duplicarse la dosis.

Poblaciones especiales

-Pacientes de edad avanzada (Ver Precauciones generales)
El tratamiento debe iniciarse a la dosis normal de un comprimido de PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg al día.

-Insuficiencia renal (Ver Precauciones generales).
En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min), el tratamiento está contraindicado.
En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min) la dosis máxima debería ser un comprimido de PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg al día.
En pacientes con aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min, no es necesario modificar la dosis.
El seguimiento médico habitual incluirá el control periódico de la creatinina y del potasio.

-Insuficiencia hepática (Ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia en humanos).
En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento está contraindicado.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada, no es necesario modificar la dosis.

-Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de perindopril arginina/indapamida en la población pediátrica. No se dispone de datos.
PRETERAX^® 2.5 mg /0.625 mg no debe utilizarse en niños y adolescentes.

PRETERAX^® 5 mg

Vía oral
Un comprimido de PRETERAX^® 5 mg/1.25 mg al día en una toma única preferentemente por la mañana, y antes del desayuno.
Cuando sea posible se recomienda el ajuste individual de la dosis con los componentes de la asociación. PRETERAX^® 5 mg/1.25 mg se debe utilizar cuando la presión sanguínea no se controla adecuadamente con PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg. Cuando clínicamente sea apropiado, se puede contemplar el cambio directo de monoterapia a PRETERAX^® 5 mg/1.25 mg.

Poblaciones especiales

-Pacientes de edad avanzada (Ver Precauciones generales)
El tratamiento debe iniciarse después de tener en cuenta la respuesta de la presión arterial y la función renal.

-Pacientes con Insuficiencia renal (Ver Precauciones generales).
En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min), el tratamiento está contraindicado.
En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min), se recomienda comenzar el tratamiento con la dosis adecuada de la combinación libre.
En pacientes con aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min, no es necesario modificar la dosis.
El seguimiento médico habitual incluirá el control periódico de la creatinina y del potasio.

-Pacientes con insuficiencia hepática (Ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia en humanos)
En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento está contraindicado.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada, no es necesario modificar la dosis.

-Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de perindopril arginina/indapamida en la población pediátrica. No se dispone de datos.

PRETERAX^® 5 mg/1.25 mg no debe utilizarse en niños y adolescentes.

PRETERAX^® 10 mg

Vía oral
Un comprimido de PRETERAX^® 10 mg/2.5 mg al día en una toma única preferentemente por la mañana, y antes del desayuno.

Poblaciones especiales

-Pacientes de edad avanzada (Ver Precauciones generales)
En pacientes de edad avanzada, la creatinina plasmática debe ajustarse en relación a la edad, peso y sexo. Los pacientes de edad avanzada pueden ser tratados si la función renal es normal y después de valorar la respuesta de la presión arterial.

-Insuficiencia renal (Ver Precauciones generales)
En caso de insuficiencia renal grave y moderada (aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min), el tratamiento está contraindicado.
El seguimiento médico normal incluirá el control periódico de la creatinina y del potasio.

-Insuficiencia hepática (Ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y Farmacodinamia en humanos)
En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento está contraindicado.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada, no es necesario modificar la dosis.

-Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de PRETERAX^® 10 mg/2.5 mg en niños y adolescentes. No se dispone de datos.
PRETERAX^® 10 mg/2.5 mg no se debe utilizar en niños y adolescentes.

Síntomas

La reacción adversa más probable, en caso de sobredosis, es la hipotensión, a veces asociada con náuseas, vómitos, calambres, vértigos, somnolencia, estados de confusión, oliguria, la cual puede progresar a anuria (por hipovolemia). Se pueden producir trastornos hidroelectrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia).

Tratamiento

Las primeras medidas consisten en eliminar rápidamente los productos ingeridos mediante lavado gástrico y/o administración de carbón activado; luego se debe restablecer el equilibrio hidroelectrolítico en un centro especializado hasta la normalización del estado del paciente.
Si sobreviene una hipotensión importante, se puede combatir colocando al paciente en decúbito, con la cabeza baja y, si es preciso, mediante una perfusión intravenosa de solución salina isotónica o mediante cualquier otro medio de expansión de la volemia.
El perindoprilato, la forma activa del perindopril, es dializable (Ver Farmacocinética y Farmacodinamia en humanos).

Caja con 1 Frasco de 14 o 30 comprimidos de PRETERAX^® 2.5 mg /0.625 mg e instructivo anexo.
Caja con 1 Frasco de 14 o 30 comprimidos de PRETERAX^® 5 mg / 1.25 mg e instructivo anexo.
Caja con 1 Frasco de 14 o 30 comprimidos de PRETERAX^® 10 mg / 2.5 mg e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 30° C
Mantener el frasco bien cerrado.

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para Médicos.
No se use en el embarazo y la lactancia.
No se administre en menores de 18 años.
Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: [email protected] y [email protected]
Este medicamento contiene lactosa, que puede producir reacciones hipersensibilidad.

Hecho en Francia por:
Les Laboratoires Servier Industrie
905 route de Saran, GIDY,
45520, Francia.

O hecho en Irlanda por:
Servier (Ireland) Industries Ltd.
Moneylands, Gorey Road, Arklow,
Co. Wicklow, Irlanda.

Para:
Les Laboratoires Servier Industrie
905 Route de Saran,
45520, Gidy, Francia.

Representante Legal, distribuido e importado por:
Beckman Laboratories de México, S.A. de C.V.
Dr. Barragán No. 531, Col. Narvarte,
C.P. 03020, Benito Juárez, Ciudad de México, México.

Registro Sanitario No.: 452M2003 SSA IV

Última revisión 02Ene2023