Propiedades Farmacocinéticas:
En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble en agua (>10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. El derivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo en humanos.
Absorción y biodisponibilidad.
La ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose la concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente un 40%, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático.
La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposición plasmática de un 20% a un 30%. Se recomienda la administración del comprimido durante las comidas para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición (ver dosis y vía de administración).
Distribución.
La ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmática máxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al día, es 22 ng/ml (CV=29%). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml (CV=38%).
Biotransformación.
La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación exclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor. En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado el CYP3A4. La ivabradina posee poca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa del CYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina (ver interacciones medicamentosas y de otro género).
Eliminación.
La ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75% de la AUC) en plasma y una semivida eficaz de 11 horas. La depuración total es de unos 400 ml/min y la depuración renal de unos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces. Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.
Linealidad/No linealidad.
La cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0.5 – 24 mg por vía oral.
Poblaciones especiales.
- Ancianos: no se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientes ancianos (≥ 65 años) o muy ancianos (≥ 75 años) y la población general (ver dosis y vía de administración).
- Insuficiencia renal: la repercusión de la insuficiencia renal (depuración de creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasa contribución de la depuración renal (aprox. 20%) a la eliminación total, tanto de la ivabradina como de su metabolito principal S 18982 (ver dosis y vía de administración).
- Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh de hasta 7) las AUC de las fracciones no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo principal fueron aproximadamente un 20% más elevadas que en individuos con una función hepática normal. Los datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver dosis y vía de administración).
Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD).
El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardíaca disminuye de forma casi lineal conforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta 15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardíaca deja de ser proporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La exposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque este riesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (ver contraindicaciones, precauciones generales e interacciones medicamentosas y de otro género).
Propiedades Farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros preparados para el corazón, código ATC: C01EB17.
Mecanismo de acción.
Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca, actuando mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardíaco que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos cardíacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los tiempos de conducción intrauricular, auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la repolarización ventricular.
Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, que se asemeja mucho a la corriente If cardíaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta retiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (ej. cambios bruscos de luminosidad), la inhibición parcial de la corriente Ih por la ivabradina origina los fenómenos luminosos que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) se describen como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual (ver reacciones secundarias y adversas).
Efectos farmacodinámicos.
La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la reducción específica de la frecuencia cardíaca, que es dosis dependiente. El análisis de la reducción de la frecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una tendencia hacia un efecto meseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia intensa por debajo de 40 lpm (ver reacciones secundarias y adversas).
El descenso de la frecuencia cardíaca, a las dosis usuales recomendadas, es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del trabajo cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardiaca, la contractilidad (carece de efecto inotropo negativo) ni la repolarización ventricular:
- en los estudios de electrofisiología clínica, la ivabradina no modificó los tiempos de conducción auriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos;
- la ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30% al 45%).
Eficacia y seguridad clínica.
La eficacia antianginosa y antiisquémica de PROCORALAN® ha sido estudiada en cinco ensayos aleatorizados, de carácter doble ciego (tres controlados con placebo y otros dos con atenolol y amlodipino, respectivamente). Estos ensayos incluyeron un total de 4,111 pacientes con angina de pecho estable crónica, de los cuales 2.617 recibieron ivabradina.
Ivabradina 5 mg, dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo al cabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de 7.5 mg, dos veces al día. En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día, se demostró en un estudio controlado con un producto de referencia, el atenolol: la duración total del ejercicio en el valle se incrementó en aproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al día, y mejoró en aproximadamente 25 segundos más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó obligatoriamente la dosis hasta 7.5 mg, dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos antianginosos y antiisquémicos beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de 5 y 7.5 mg, administradas dos veces al día, resultó uniforme a lo largo de los estudios sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la angina limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST) y se asoció con un descenso de aproximadamente un 70% en la frecuencia de los episodios de angina. La pauta posológica de la ivabradina, basada en dos tomas diarias, proporcionó una eficacia uniforme durante las 24 horas.
En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 889 pacientes, la ivabradina añadida a atenolol 50 mg una vez al día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de la prueba de esfuerzo en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral).
En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida a amlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 después de la toma oral).
La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los períodos de tratamiento de 3 ó 4 meses en los ensayos de eficacia. No hubo indicios de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la suspensión brusca del mismo. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dosis dependiente de la frecuencia cardíaca y con una disminución significativa del doble producto (frecuencia cardíaca x presión arterial sistólica), tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.
Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con ivabradina durante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el metabolismo de la glucosa o de los lípidos.
La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes diabéticos (n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.
Se llevó a cabo un estudio a gran escala de pronóstico del fármaco, llamado BEAUTIFUL, en 10,917 pacientes con enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda (LVEF<40%), añadido a un tratamiento de base óptimo con un 86.9% de los pacientes recibiendo beta-bloqueantes. La variable principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio u hospitalización por insuficiencia cardiaca de nueva aparición o agravamiento de la existente. El estudio no mostró diferencia en el objetivo compuesto primario en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina: placebo 1.00, p=0.945).
En un análisis post-hoc en un subgrupo de pacientes con angina sintomática en la randomización (n=1,507), no se identificó ningún problema de seguridad en cuanto a muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca (ivabradina 12.0% versus placebo 15.5%, p=0.05).
El estudio SIGNIFY, un estudio a gran escala de pronóstico del fármaco, fue realizado en 19,102 pacientes con enfermedad coronaria y sin insuficiencia cardiaca clínica (FEVI > 40%), añadido a un tratamiento de base óptimo.
Se utilizó una posología más alta que la autorizada (dosis inicial 7.5 mg dos veces al día (5 mg dos veces al día, si la edad ≥ 75 años) y aumento de dosis hasta 10 mg dos veces al día). La variable principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular o infarto de miocardio no mortal. El estudio no mostró diferencia en la variable compuesta primaria en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina/placebo 1.08, p=0.197). Se notificó bradicardia en 17.9% de los pacientes en el grupo de ivabradina (2.1% en el grupo placebo). El 7.1% de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP3A4 durante el estudio.
Se observó un pequeño aumento estadísticamente significativo en la variable compuesta primaria en un sub-grupo pre-especificado de pacientes con angina (CCS Clase II o mayor) antes de iniciar el tratamiento (n=12,049) (tasas anuales 3.4% versus 2.9%, riesgo relativo ivabradina/placebo 1.18, p=0.018), pero no en el subgrupo de la población general con angina CCS Clase ≥ I (n=14,286) (riesgo relativo ivabradina/placebo 1.11, p=0.110). Las dosis utilizadas en el estudio, mayores que las autorizadas, no explican totalmente estos resultados.
El estudio SHIFT fue un ensayo a gran escala, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el resultado del estudio conducido en 6,505 pacientes adultos con IC crónica estable (por ≥ 4 semanas), clase II a IV de la NYHA, con reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI ≤ 35%) y frecuencia cardiaca en reposo ≥ 70 lpm.
Los pacientes recibieron tratamiento habitual que incluía beta-bloqueadores (89%), inhibidores ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91%), diuréticos (83%) y anti-aldosterónicos (60%). El 67% del grupo de ivabradina recibieron tratamiento con 7.5 mg dos veces al día. La mediana de seguimiento fue de 22.9 meses.
El tratamiento con ivabradina se asoció a una reducción promedio en la frecuencia cardíaca de 15 lpm con respecto a un valor inicial de 80 lpm. La diferencia en la frecuencia cardiaca entre ivabradina y el placebo fue de 10.8 lpm a los 28 días, 9.1 lpm a los 12 meses y 8.3 lpm a los 24 meses.
Este estudio puso de manifiesto una reducción clínica y estadísticamente significativa, del 18%, en el riesgo relativo de la tasa de la variable combinada principal de mortalidad cardiovascular y hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (cociente de riesgo: 0.82; IC del 95%: [0.75-0.90], p < 0.0001), se manifestó dentro de los tres primeros meses del inicio tratamiento. La reducción de riesgo absoluto fue de 4.2%. Los resultados de la variable principal se deben principalmente a las variables de insuficiencia cardiaca, hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (reducción del riesgo absoluta de 4.7%) y muertes por insuficiencia cardiaca (reducción del riesgo absoluta de 1.1%).
Efecto del tratamiento sobre la variable combinada principal, sus componentes, y variables secundarias.
| Ivabradina (N = 3,241) n (%) | Placebo (N = 3,264) n (%) | Cociente riesgo [IC del 95%] | Valor p |
Variable de valoración principal combinada | 793 (24.47) | 937 (28.71) | 0.82 [0.75-0.90] | < 0.0001 |
Componentes de la variable de valoración principal combinada: | | | | |
- Muerte CV | 449 (13.85) | 491 (15.04) | 0.91 [0.80-1.03] | 0.128 |
- Hospitalización por agravamiento de la IC | 514 (15.86) | 672 (20.59) | 0.74 [0.66-0.83] | < 0.0001 |
Otras variables de valoración secundarias: | | | | |
- Muerte por todas las causas | 503 (15.52) | 552 (16.91) | 0.90 [0.80-1.02] | 0.092 |
- Muerte por IC | 113 (3.49) | 151 (4.63) | 0.74 [0.58-.0.94] | 0.014 |
- Hospitalización por cualquier causa | 1,231 (37.98) | 1,356 (41.54) | 0.89 [0.82-0.96] | 0.003 |
- Hospitalización por cualquier causa CV | 977 (30.15) | 1,122 (34.38) | 0.85 [0.78-0.92] | 0.0002 |
La reducción en la variable primaria se observó consistente sin importar la edad, género, clasificación de la NYHA, con o sin tratamiento de beta-bloqueadores, insuficiencia cardiaca de etiología isquémica o no isquémica, ni de antecedentes de diabetes o hipertensión.
En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm (n=4,150), la reducción observada en la variable combinada primaria fue de 24% (cociente de riesgo: 0.76; 95% IC [0.68-0.85] – p < 0.0001). Se observo en todas las variables una reducción del riesgo relativa, estadísticamente significativa, incluyendo todas las causas de muerte (cociente de riesgo: 0.83, 95% IC [0.72; 0.96] – p= 0.0109) y muerte CV (cociente de riesgos instantáneos: 0.83, 95% IC [0.71; 0.97] – p= 0.0166). En este subgrupo de pacientes, el perfil de seguridad de la ivabradina concuerda con el promedio de la población global.
Se observó un efecto significativo en la variable de valoración principal combinada en la población global de pacientes que recibieron tratamiento con beta-bloqueadores (hazard ratio: 0.85, IC 95% [0.76; 0.94]. En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 75 lpm y tratados con el objetivo de dosis recomendada de beta-bloqueadores no se observó un beneficio estadísticamente significativo en la variable de valoración principal combinada (hazard ratio: 0.97, IC 95% [0.74;1.28] y en otras variables de valoración secundarias, incluyendo hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0.79, IC 95% [0.56; 1.10]) o muerte causada por la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0.69, IC 95% [0.31; 1.53]).
Hubo una mejora significativa en la clase NYHA según el último valor registrado: mejora de 887 (28%) para pacientes del grupo con ivabradina frente a 776 (24%) para pacientes del grupo con placebo (p = 0.001).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Procoralan® en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la angina de pecho.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Procoralan® en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ver Dosis y vía de administración para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).