FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética de anastrozol es independiente de la edad en mujeres postmenopáusicas.
No se ha estudiado la farmacocinética en niños.
Absorción
La absorción de anastrozol es rápida, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas normalmente dentro de las 2 horas siguientes a su administración (en ayunas).
Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensión de la absorción. No se espera que este ligero cambio en la tasa de absorción origine un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas en estado estacionario durante el tratamiento diario con un comprimido de anastrozol 1 mg.
Aproximadamente el 90-95% de las concentraciones plasmáticas de anastrozol en estado estacionario se obtienen después de 7 dosis diarias. No existe evidencia de que los parámetros farmacocinéticos de anastrozol sean dependientes del tiempo o de la dosis.
Distribución
Solamente el 40% de anastrozol se une a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación
Anastrozol es ampliamente metabolizado en mujeres postmenopáusicas, excretándose inalterado menos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas después de su administración. El metabolismo de anastrozol se produce por N-dealquilación, hidroxilación y glucuronidación, excretándose los metabolitos principalmente por vía renal. Triazol, el metabolito principal en plasma, no inhibe la aromatasa.
Eliminación
El anastrozol se elimina lentamente con una semivida de eliminación plasmática de 40 a 50 horas.
El aclaramiento aparente de anastrozol por vía oral en voluntarios con cirrosis hepática estable o insuficiencia renal estuvo comprendido dentro del rango observado en voluntarios sanos.
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores enzimáticos
Anastrozol es un potente inhibidor de la aromatasa, altamente selectivo y no esteroideo. En mujeres postmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente por la conversión de androstenodiona a estrona a través del complejo del enzima aromatasa en los tejidos periféricos; posteriormente, la estrona se convierte en estradiol. Se ha demostrado que la reducción de los niveles circulantes de estradiol produce un efecto beneficioso en mujeres con cáncer de mama. Empleando un método altamente sensible, anastrozol a una dosis de 1 mg/día originó en mujeres postmenopáusicas una supresión de estradiol superior al 80%.
Anastrozol no posee actividad progestágena, androgénica ni estrogénica.
Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no presentan ningún efecto sobre la secreción de cortisol ni de aldosterona, determinada antes o después del test estándar de estimulación de la ACTH, por lo que no se necesitan suplementos corticoides.
Tratamiento adyuvante primario del cáncer de mama en estadios iniciales
En un amplio estudio de Fase III realizado en 9.366 mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama operable y en tratamiento durante 5 años, el anastrozol fue estadísticamente superior a tamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. En la población con receptor hormonal positivo (definida prospectivamente), el beneficio observado para la supervivencia libre de enfermedad con anastrozol frente a tamoxifeno fue mayor. En el tiempo hasta la recurrencia, anastrozol resultó ser estadísticamente superior a tamoxifeno, siendo esta diferencia incluso de mayor magnitud que para la supervivencia libre de enfermedad, tanto en la población con intención de tratar (ITT) como en la población con receptor hormonal positivo. El anastrozol fue estadísticamente superior a tamoxifeno en términos de tiempo hasta la recurrencia a distancia.
La incidencia de cáncer de mama contralateral fue estadísticamente menor para anastrozol en comparación con tamoxifeno. Tras 5 años de tratamiento, anastrozol es al menos tan eficaz como tamoxifeno en cuanto a la supervivencia global; sin embargo, debido a las bajas tasas de fallecimiento, es necesario un seguimiento adicional para determinar de forma más precisa la supervivencia a largo plazo de anastrozol respecto a tamoxifeno. Con una mediana de seguimiento de 68 meses, para las pacientes del ensayo ATAC después de 5 años de tratamiento, el tiempo de seguimiento no ha sido suficiente para poder comparar los efectos post-tratamiento a largo plazo de anastrozol respecto a tamoxifeno.
Resumen de los parámetros de valoración del ensayo ATAC: análisis al final del tratamiento de 5 años.
Parámetros de valoración de la eficacia | Número de acontecimientos (frecuencia) |
Población con intención de tratar | Receptor hormonal positivo en el tumor |
Anastrozol (N=3125) | Tamoxifeno (N=3116) | Anastrozol (N=2618) | Tamoxifeno (N=2598) |
Supervivencia libre de enfermedada | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
Razón de riesgo | 0,87 | 0,83 |
IC 95% bilateral | 0,78 a 0,97 | 0,73 a 0,94 |
Valor p | 0,0127 | 0,0049 |
Supervivencia libre de enfermedad a distanciab | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
Razón de riesgo | 0,94 | 0,93 |
IC 95% bilateral | 0,83 a 1,06 | 0,80 a 1,07 |
Valor p | 0,2850 | 0,2838 |
Tiempo hasta la recurrenciac | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
Razón de riesgo | 0,79 | 0,74 |
IC 95% bilateral | 0,70 a 0,90 | 0,64 a 0,87 |
Valor p | 0,0005 | 0,0002 |
Tiempo hasta la recurrencia a distanciad | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
Razón de riesgo | 0,86 | 0,84 |
IC 95% bilateral | 0,74 a 0,99 | 0,70 a 1,00 |
Valor p | 0,0427 | 0,0559 |
Cáncer de mama contralateral primario | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
Cociente de posibilidades (Odds ratio) | 0,59 | 0,47 |
IC 95% bilateral | 0,39 a 0,89 | 0,30 a 0,76 |
Valor p | 0,0131 | 0,0018 |
Supervivencia global e | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
Razón de riesgo | 0,97 | 0,97 |
IC 95% bilateral | 0,85 a 1,12 | 0,83 a 1,14 |
Valor p | 0,7142 | 0,7339 |
a La supervivencia libre de enfermedad incluye todas las recurrencias y se define como la primera aparición de recurrencia locoregional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).
b La supervivencia libre de enfermedad a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).
c El tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia loco-regional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento debido al cáncer de mama.
d El tiempo hasta la recurrencia a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o fallecimiento debido al cáncer de mama.
e Número de pacientes fallecidas (%).
Como ocurre siempre que se elige un tratamiento, las pacientes con cáncer de mama y su médico deberán evaluar los beneficios y riesgos relativos del tratamiento.
Cuando se administraron concomitantemente anastrozol y tamoxifeno, la eficacia y seguridad fueron similares a las de tamoxifeno administrado solo, independientemente del estado del receptor hormonal. No está todavía claro el mecanismo exacto de acción, y no se cree que sea debido a una reducción en el grado de supresión de estradiol producido por anastrozol.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en pacientes que han estado en tratamiento adyuvante con tamoxifeno
En un ensayo Fase III (ABCSG 8) realizado en 2.579 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo, que habían sido sometidas a cirugía con o sin radioterapia y sin quimioterapia, el cambio de tratamiento a anastrozol tras 2 años de terapia adyuvante con tamoxifeno, mostró ser estadísticamente superior en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno, tras una mediana de seguimiento de 24 meses.
Los parámetros tiempo hasta cualquier recurrencia, tiempo hasta la recurrencia local o a distancia, y tiempo hasta la recurrencia a distancia, confirmaron la superioridad estadística de anastrozol, acorde con los resultados de supervivencia libre de enfermedad. La incidencia del cáncer de mama contralateral fue muy pequeña en los dos grupos de tratamiento, con cifras favorables para anastrozol, y la supervivencia global fue similar para ambos grupos.
Resumen de los parámetros de valoración y los resultados del ensayo ABCSG8:
Parámetros de valoración de la eficacia | Número de acontecimientos (frecuencia) |
Anastrozol (N=1297) | Tamoxifeno (N=1282) |
Supervivencia libre de enfermedad | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
Razón de riesgo | 0,67 |
IC 95% bilateral | 0,49 a 0,92 |
Valor p | 0,014 |
Tiempo hasta cualquier recurrencia | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
Razón de riesgo | 0,53 |
IC 95% bilateral | 0,35 a 0,79 |
Valor p | 0,002 |
Tiempo hasta la recurrencia local o a distancia | 29 (2,2) | 51 (4,0) |
Razón de riesgo | 0,55 |
IC 95% bilateral | 0,35 a 0,87 |
Valor p | 0,011 |
Tiempo hasta la recurrencia a distancia | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
Razón de riesgo | 0,52 |
IC 95% bilateral | 0,31 a 0,88 |
Valor p | 0,015 |
Nuevo cáncer de mama contralateral | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
Cociente de posibilidades (Odds ratio) | 0,46 |
IC 95% bilateral | 0,19 a 1,13 |
Valor p | 0,090 |
Supervivencia global | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
Razón de riesgo | 0,96 |
IC 95% bilateral | 0,63 a 1,46 |
Valor p | 0,840 |
Estos resultados fueron avalados por dos ensayos similares adicionales (GABG/ARNO 95 e ITA), en uno de los cuales las pacientes habían sido sometidas a cirugía y quimioterapia, así como por el análisis combinado de los ensayos ABCSG 8 y GABG/ARNO 95.
El perfil de seguridad de anastrozol en estos tres estudios fue consecuente con el perfil de seguridad conocido y establecido en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo.