MIRAJI ER®

Valproato semisódico

3. FORMA FARMACÉUTICA Y CONSIDERACIÓN DE USO
Tabletas de liberación prolongada
4. FÓRMULA
Cada tableta de liberación prolongada contiene:Valproato semisódico equivalente a ……500 mg
de Ácido valpróico
Excipiente cbp …………………………..………….. 1 tableta

Manía: Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada están indicadas para el tratamiento de episodios maniacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin características psicóticas. Un episodio maniaco es un periodo claro de elevación anormal y persistente del estado de ánimo, agitación o irritabilidad. Los síntomas típicos de manía incluyen expresión verbal excesiva, hiperactividad motora, menor necesidad de sueño, pensamientos apresurados, ideas de grandeza, deterioro de la capacidad de discernimiento, agresividad y posible hostilidad. Un episodio mixto se caracteriza por los criterios de un episodio maniaco junto con aquellos de un episodio depresivo (estado de ánimo deprimido, apatía por casi todas las actividades). La eficacia de las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada en parte se basa en estudios de tabletas de valproato semisódico de liberación retardada en esta indicación y fue confirmada en un estudio de tres semanas con pacientes que reunían los criterios de DSM-IV para trastorno bipolar I, tipo maniaco o mixto, que fueron hospitalizados por manía aguda. La eficacia de las tabletas de valproato de liberación prolongada para uso a largo plazo en manía, es decir, más de 3 semanas, no se ha demostrado en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que decidan usar tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada durante periodos prolongados deben revalorar continuamente el riesgo y el beneficio a largo plazo del fármaco para un paciente individual.
Epilepsia: Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada están indicadas como monoterapia y tratamiento complementario en el tratamiento de adultos y niños de 10 años de edad o mayores con crisis convulsivas parciales complejas que se presentan solas o junto con otros tipos de crisis convulsiva. Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada también están indicadas para uso como tratamiento único o complementario en el tratamiento de crisis convulsivas simple y compleja en adultos y niños de 10 años de edad o mayores, y complementariamente en adultos y niños de 10 años de edad o mayores con múltiples tipos de crisis convulsivas que incluyen crisis de ausencia. Ausencia simple se define como una obnubilación o pérdida de la conciencia muy breve acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término utilizado cuando también hay presencia de otros síntomas.
Migraña: Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada están indicadas para la profilaxis de migrañas en adultos. No hay pruebas de que el valproato semisódico de liberación prolongada sea útil en el tratamiento agudo de migrañas. Debido a que el ácido valpróico puede ser peligroso para el feto, el valproato semisódico de liberación prolongada sólo debe considerarse para mujeres en edad fértil después de haber hablado a fondo este riesgo con el paciente y de haberlo valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones generales - Información para pacientes). Véase la información con respecto a disfunción hepática mortal en la sección Precauciones generales.
Neuropatía y dolor neurítico: Está indicado en el manejo agudo y de mantenimiento del dolor neurítico, alodina, alteraciones sensitivas dolorosas por neuropatía diabética, en la neuralgia del trigémino y en la neuropatía sensitiva.

El valproato semisódico no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento. El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con trastorno en el ciclo de la urea (véase Precauciones generales).

Hepatotoxicidad: Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibieron el ácido valpróico. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letárgia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Se debe monitorear de cerca a los pacientes para detectar la presencia de estos síntomas. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y después en intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la química sanguínea ya que estas pruebas no son anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de la historia clínica cuidadosa y la exploración física. Se debe tener precaución al administrar productos con valproato semisódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que toman múltiples anticonvulsivos, los niños, los pacientes con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos de crisis convulsivas severas acompañados por retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica están en riesgo particular. La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados. En este grupo de pacientes, el valproato sódico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. Los beneficios del tratamiento se deben valorar contra los riesgos. Por arriba de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad letal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. No se recomienda el uso pediátrico de valproato semisódico de liberación prolongada para la profilaxis de migrañas. El fármaco se debe suspender de inmediato ante la presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de suspender el fármaco.
Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado brevemente después del uso inicial así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis reincidió después de reanudar el tratamiento con valproato. En estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2,416 pacientes, representando una experiencia de 1,044 años-paciente. Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato normalmente debe suspenderse. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para el padecimiento causante según esté indicado clínicamente.
Trastornos del ciclo de la urea (TCU): Se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones mortal, después del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de alteraciones genéticas poco comunes, en particular deficiencia de ornitina transcarbamilasa. En los siguientes pacientes debe considerarse la evaluación del TCU antes de iniciar el tratamiento con valproato:

1. 1) pacientes con antecedentes de encefalopatía inexplicada o coma, encefalopatía asociada con el contenido proteico, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicado o antecedentes de elevaciones plasmáticas amoniaco o glutamina;
2. 2) pacientes con vómito cíclico o letargo, irritabilidad episódica extrema, ataxia, BUN bajo, intolerancia a proteínas;
3. 3) pacientes con antecedentes heredofamiliares de TCU o de muerte del lactante inexplicada (particularmente varones);
4. 4) pacientes con signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluyendo la suspensión de valproato) y ser evaluados con respecto a trastornos del ciclo de la urea (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Comportamiento e ideas de suicidio: Se reportó un mayor riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas en pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos (FAE) para cualquier indicación. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con fármacos antiepilépticos se observó desde tan sólo una semana después de haber iniciado el tratamiento con FAE y persistió durante todo el tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamiento de suicidio fue más alto en los estudios clínicos de epilepsia que en los estudios clínicos de padecimientos psiquiátricos o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas. Se debe monitorear a los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación para detectar la aparición o empeoramiento de depresión, comportamiento o ideas de suicidio y/o cambios inusuales del estado de ánimo o comportamiento. El médico que prescriba valproato semisódico o algún otro FAE debe sopesar el riesgo de comportamiento o pensamientos de suicidio y el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE están asociadas con morbilidad y un mayor riesgo de comportamiento y pensamientos de suicidio. En caso de presentarse pensamientos y comportamientos de suicidio durante el tratamiento, el médico que prescribe debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está tratando. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familias que los FAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamiento de suicidio y se les debe advertir de la necesidad de estar alertas de la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual del estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos y comportamientos de suicidio o pensamientos de daño autoprovocado. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente a los proveedores de salud.
Interacciones con antibióticos carbapenémicos: Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, produciendo pérdida del control de crisis convulsivas. Las concentraciones séricas del ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valpróico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Somnolencia en los ancianos: En un estudio doble ciego, multicéntrico de valproato en pacientes de edad avanzada con demencia (la edad promedio era 83 años), las dosis se aumentaron 125 mg/día hasta una dosis de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes tratados con valproato tuvieron somnolencia en comparación con los tratados con placebo y, aunque no estadísticamente significativa, hubo una proporción más alta de pacientes con deshidratación. También hubo una tasa de suspensión por somnolencia significativamente más alta que con placebo. Algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), presentaron disminución en la ingesta de alimentos y pérdida de peso. En los pacientes que experimentaron estos eventos hubo una tendencia a tener una concentración basal de albúmina más baja, una depuración de valproato más baja y BUN más alto. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato (véase Dosis y vía de administración).
Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia [véase Precauciones generales]) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas £ 75 x 109/L. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó al normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ³ 110 μg/ml (mujeres) o ³ 135 μg/ml (varones). Se debe valorar el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con el tratamiento con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática con resultado normal. En pacientes que desarrollan letargo y vómito o cambios en el estado mental, debe considerarse la encefalopatía hiperamonémica y determinarse el nivel de amoniaco. También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia (véase Precauciones generales - Hipotermia). Si el amoniaco aumenta, se debe suspender el tratamiento con valproato. Se deben iniciar intervenciones adecuadas para el tratamiento de la hiperamonemia y esos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos subyacentes del ciclo de urea (véase Contraindicaciones y Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones generales – Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato). Las elevaciones asintomáticas de amoniaco son más comunes y, cuando se presentan, requieren un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos de amoniaco. Si la elevación persiste, debe considerarse la suspensión del tratamiento con valproato. Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valpróico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos en terapia única. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (véase Precauciones generales - Hipotermia). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la suspensión de cualquiera de los dos fármacos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. Se desconoce si la monoterapia con topiramato está relacionada con hiperamonemia. Los pacientes con errores innatos en el metabolismo o menor actividad mitocondrial hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y ácido valpróico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas sensibles (véase Contraindicaciones y Precauciones generales - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones generales - Hiperamonemia).
Hipotermia: Se reportó hipotermia, definida como un descenso involuntario en la temperatura corporal central a < 35° C (95°F), relacionada con el tratamiento con valproato tanto con presencia y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede presentarse en pacientes que toman topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (véase Interacciones medicamentosas y de otro género - Topiramato). Se debe considerar suspender el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse mediante una variedad de anomalías clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el aparato cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y evaluación deben incluir el análisis de niveles sanguíneos de amoniaco.
General: Debido a los reportes de trombocitopenia (véase Precauciones generales), la inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas para determinar el número de plaquetas y coagulación antes de iniciar el tratamiento y en intervalos periódicos. Se recomienda monitorear los parámetros de plaquetas y coagulación de los pacientes que reciben valproato semisódico antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas £ 75 x 109/L. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó al normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumentó significativamente a concentraciones totales de valproato de ³ 110 μg/ml (mujeres) o ³ 135 μg/ml (varones). La evidencia de hemorragia, contusiones o un trastorno de hemostasias/coagulación es una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento. Ya que valproato semisódico puede interactuar con los fármacos administrados concomitantemente que pueden inducir enzimas, se recomienda determinar periódicamente la concentración plasmática de valproato y los fármacos concomitantes durante la primera parte del tratamiento.
Reacción de hipersensibilidad en múltiples órganos: En contadas ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en múltiples órganos en asociación cercana temporal después de iniciar el tratamiento con valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango 1 a 40). A pesar de que el número de reportes es limitado, muchos de estos casos redundaron en hospitalización y se ha reportado por lo menos una muerte.
Información para pacientes: Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto, requieren evaluación médica inmediata. Los pacientes y cuidadores deben estar informados de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica (véase Precauciones generales - Hiperamonemia) y se les debe indicar que si se presenta cualquiera de estos síntomas lo informen al médico prescriptor. Ya que los productos con valproato semisódico pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresivo del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe recomendar a los pacientes que no participen en actividades peligrosas como manejar un automóvil u operar maquinaria peligrosa hasta que se sepa que el fármaco no les causa somnolencia. Debido a que el valproato sódico se ha asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, se debe informar a las mujeres en edad fértil que estén considerando el uso de valproato semisódico los riesgos asociados con el uso de valproato semisódico durante el embarazo (véase Precauciones generales).

De acuerdo con los reportes publicados y sin publicar, el ácido valpróico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (por ejemplo, espina bífida) en hijos de mujeres que reciben el fármaco durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociado con el uso de ácido valpróico durante el embarazo cuando se comparó con otros fármacos antiepilépticos. Por consiguiente, el ácido valpróico debe considerarse para mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido exhaustivamente los riesgos con el paciente y de haberlos valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento. Los datos que se describen a continuación se obtuvieron casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia. Hay múltiples reportes en las publicaciones clínicas que indican que el uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo aumenta la incidencia de defectos de nacimiento. Por lo tanto, los fármacos antiepilépticos sólo deben administrarse a mujeres fértiles si han demostrado ser esenciales en el manejo de su enfermedad. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres que reciben valproato durante el primer trimestre de embarazo. El organismo Centro para el Control de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos estimó que las mujeres expuestas a ácido valpróico tienen un riesgo de 1 a 2% de tener hijos con espina bífida. Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que abarcan diferentes sistemas corporales) compatibles e incompatibles con la vida. No hay datos suficientes para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas. La incidencia más alta de anomalías congénitas en mujeres tratadas con fármacos antiepilépticos con trastornos de crisis convulsivas no puede considerarse como una relación de causa y efecto. Hay problemas metodológicos intrínsecos en la obtención de datos adecuados sobre la teratogenia de fármacos en humanos; los factores genéticos o la enfermedad epiléptica misma, pueden ser un factor de anomalías congénitas más importante que el tratamiento farmacológico. Existen reportes de retraso del desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro de autismo en hijos de mujeres expuestas a ácido valpróico durante el embarazo. Los pacientes que toman valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación. Una paciente que tuvo fibrinógeno bajo cuando tomaba múltiples anticonvulsivos incluyendo valproato dio a luz un bebé con afibrinogenemia que posteriormente murió de hemorragia. Si se usa valproato durante el embarazo, se deben monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación. Se reportó insuficiencia hepática que causa la muerte de un recién nacido y de un lactante después del uso de valproato durante el embarazo. Las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros defectos usando los procedimientos actuales deben considerarse una parte de la rutina prenatal y en mujeres en edad fértil que reciben valproato. Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. En casos individuales en los que la severidad y frecuencia del trastorno de crisis convulsivas son tales que suspender la dosis del medicamento no representa una amenaza seria para el paciente, se puede considerar suspender el fármaco antes del embarazo y durante el mismo, aunque no es posible afirmar con seguridad que incluso las crisis menores no representan cierto peligro para el embrión o feto en desarrollo. Los estudios en animales han demostrado teratogenia inducida por valproato. En ratones, ratas, conejos y monos se ha observado aumento en la frecuencia de malformaciones, retraso del crecimiento intrauterino y muerte después de la exposición prenatal a valproato. Las malformaciones del sistema esquelético son las anomalías estructurales más comunes producidas en animales de experimentación, pero se han observado defectos de cierre del tubo neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas a valproato que exceden 230 μg/ml (2.3 veces el límite superior normal del rango terapéutico en humanos para epilepsia) durante los periodos sensibles del desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o mayor (50% de la dosis diaria máxima en humanos o mayor en mg/m2) a ratas preñadas durante la organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardiacas y urogenitales) y retraso del crecimiento en las crías. Estas dosis produjeron niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 340 μg/ml o mayores (3.4 veces o más el límite superior del rango terapéutico en humanos para epilepsia). Se han reportado deficiencias conductuales en crías de ratas a las que se administró una dosis de 200 mg/kg/día durante la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente dos veces la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. Se observaron malformaciones esqueléticas, retraso del crecimiento y muerte en monos rhesus después de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante la organogénesis. Esta dosis produjo niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 280 μg/ml (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos para epilepsia).
Lactancia: Valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna son 1 a 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esto tendría en un lactante alimentado con leche materna. Se debe considerar suspender la lactancia materna cuando se administra valproato semisódico a mujeres en etapa de lactancia.

Manía: La incidencia de eventos derivados del tratamiento se determinó con base en datos combinados de dos estudios clínicos controlados con placebo de tres semanas de tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada en el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastorno bipolar. La tabla 1 resume esos eventos adversos reportados en pacientes de esos estudios donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada fue mayor de 5% y mayor que la incidencia con placebo.

Tabla 1. Reporte de eventos adversos > 5% en estudios de valproato semisódico ER vs. placebo en pacientes con manía aguda

Los siguientes eventos adversos fueron reportados > 1% pero no > 5% del valproato semisódico en liberación prolongada:
Generales: Dolor dorsal, síndrome gripal, infecciones en general, infección micótica.
Cardiovascular: Hipertensión.
Digestivo: Constipación, boca seca y flatulencia.
Hematológico: Equimosis.
Metabolismo: Edema periférico.
Musculoesquelético: Eialgia.
Nervioso: Marcha anormal, hipertonía, temblor.
Respiratorio: Rinitis.
Piel: Prurito, rash.
Mucosas: Conjuntivitis.
Urogenital: Infección del tracto urinario y vaginitis.
Epilepsia: Crisis convulsivas parciales complejas (CPC): Con base en un estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisis parciales complejas, el valproato semisódico generalmente fue bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue el motivo principal de suspensión en los pacientes tratados con valproato semisódico (6%), en comparación con 1% de los pacientes tratados con placebo. La tabla 2 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ³ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario de crisis convulsivas parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, en la mayoría de los casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse al valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 2. Eventos adversos reportados por ³ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico durante el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisisconvulsivas parciales complejas

La tabla 3 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ³ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta de valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis baja, en un estudio controlado de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas. Debido a que durante la primera parte del estudio se estaba ajustando otro fármaco antiepiléptico para suspenderlo, en muchos casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse a valproato semisódico solo, o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 3. Eventos adversos reportados por ³ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta en el estudio de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas¹

¹ Cefalea fue el único evento adverso que se presentó en ³ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta y con una incidencia igual o mayor en el grupo de dosis baja.

Los siguientes eventos adversos fueron reportados por más de 1% pero menos de 5% de los 358 pacientes tratados con valproato semisódico en los estudios controlados de crisis convulsivas parciales complejas:
Organismo en general: Dorsalgia, dolor precordial, malestar.
Aparato cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitación.
Aparato digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructo, pancreatitis, absceso periodontal.
Sangre y sistema linfático: Petequias.
Trastornos metabólicos y alimenticios: ALAT elevada, ASAT elevada.
Sistema musculoesquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en piernas, miastenia.
Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, trastorno del habla, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.
Aparato respiratorio: Sinusitis, aumento de tos, neumonía, epistaxis.
Piel y tejidos blandos: Erupción cutánea, prurito, piel seca.
Sentidos especiales: Disgeusia, visión anormal, trastorno del oído, sordera, otitis media.
Aparato urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.
Profilaxis de la migraña: Con base en los resultados de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, valproato semisódico de liberación prolongada fue bien tolerado en el tratamiento profiláctico de la migraña. De los 122 pacientes expuestos a valproato semisódico de liberación prolongada en el estudio controlado con placebo, 8% suspendió el tratamiento debido a eventos adversos, en comparación con 9% de los 115 pacientes tratados con placebo. La tabla 4 incluye esos eventos adversos reportados en pacientes del estudio clínico controlado con placebo en el que la tasa de incidencia en el grupo tratado con valproato semisódico de liberación prolongada fue mayor de 5% y mayor que la de los pacientes tratados con placebo.

Tabla 4. Eventos adversos reportados por > 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico de liberación prolongada durante el estudio de migraña controlado con placebo con una incidencia mayor que los pacientes que tomaban placebo¹

¹ Los siguientes eventos adversos se presentaron en más de 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico y con una mayor incidencia para placebo que para valproato semisódico: astenia y síndrome de influenza.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más de 1% pero no más de 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico de liberación prolongada y con una mayor incidencia que placebo en el estudio controlado con placebo para profilaxis de migraña:
Organismo en general: Lesión accidental, infección viral.
Aparato digestivo: Aumento del apetito, trastorno dental.
Trastornos metabólicos y alimenticios: Edema, aumento de peso.
Sistema nervioso: Marcha anormal, mareo, hipertonía, insomnio, nerviosismo, temblor, vértigo.
Aparato respiratorio: Faringitis, rinitis.
Piel y tejidos blandos: Erupción cutánea.
Sentidos especiales: Acúfenos.
Otras poblaciones de pacientes: Los siguientes eventos adversos no enumerados anteriormente fueron reportados por más de 1% de los pacientes tratados con valproato semisódico con capa entérica y con una mayor incidencia que placebo en estudios controlados con placebo de epilepsia o episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar:
Organismo en general: Escalofríos y fiebre, aumento del nivel del fármaco, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez cervical.
Aparato cardiovascular: Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitación, hipotensión postural.
Aparato digestivo: Anorexia, disfagia, eructo, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, hemorragia gingival, hematemesis, ulceraciones bucales, absceso periodontal.
Sangre y sistema linfático: Anemia, mayor tiempo de sangrado, leucopenia, petequia.
Trastornos metabólicos y alimenticios: Hipoproteinemia, aumento de ASAT, aumento de ALAT, pérdida de peso.
Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, espasmos.
Sistema nervioso: Agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, inestabilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, falta de coordinación, nistagmos, psicosis, aumento de reflejos, trastorno del sueño, discinesia tardía.
Aparato respiratorio: Bronquitis, hipo, neumonía.
Piel y tejidos blandos: Lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nodoso, furunculosis, erupción maculopapulosa, seborrea, sudoración, erupción cutánea.
Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad de ojos, trastorno ocular, dolor ocular, fotofobia, disgeusia.
Aparato urogenital: Cistitis, dismenorrea, disuria, trastorno menstrual, incontinencia urinaria, vaginitis. A continuación se enumeran por sistema y aparato del organismo los eventos adversos que se han reportado con todas las formas farmacéuticas de valproato de estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes. Ya que el valproato semisódico normalmente se usa con otros fármacos antiepilépticos en el tratamiento de epilepsia, en la mayoría de los casos no es posible determinar si las siguientes reacciones adversas pueden atribuirse al valproato semisódico solo o a la combinación de fármacos.
Gastrointestinales: Los efectos reportados más comúnmente en el inicio del tratamiento son náuseas, vómito e indigestión. Estos efectos generalmente son transitorios y rara vez es necesario suspender el tratamiento. Se han reportado diarrea, cólicos y estreñimiento. También se ha reportado anorexia con cierta pérdida de peso y aumento de apetito con aumento de peso. En algunos pacientes, muchos de ellos con trastornos gastrointestinales funcionales o anatómicos (incluyendo ileosteomía o colostomía) con disminución del tiempo de tránsito GI, se ha reportado la presencia de tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada en heces.
Efectos en el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo pero se presentan con más frecuencia en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación por lo regular disminuye al reducir el otro medicamento antiepiléptico. Se reportaron temblor (puede relacionarse con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, “manchas delante de los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipestesia, vértigo, falta de coordinación y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han presentado casos contados de coma en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En contados casos se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuadamente altos. A pesar de que se ha definido una recuperación después de retirar el fármaco, han habido muertes entre los pacientes con encefalopatía hiperamonémica, en particular en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (véase Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones generales). Diversos reportes han mencionado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con el tratamiento con valproato.
Dermatológicos: Pérdida de cabello transitoria, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado contados casos de necrólisis epidérmica tóxica incluyendo un caso mortal en un lactante de seis meses de edad que tomaba valproato y otros medicamentos concomitantes. Se reportó otro caso más de necrosis epidérmica tóxica que causó la muerte a un paciente de 35 años con SIDA que tomaba diversos medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples reacciones cutáneas a fármacos. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato.
Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro de la conducta.
Musculoesqueléticos: Debilidad: Se han recibido reportes de disminución de masa ósea, derivando posiblemente en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo valproato. Algunos estudios indican que el calcio y vitamina D complementarios pueden ser benéficos para los pacientes que están en tratamiento crónico con valproato.
Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (véase Precauciones generales - Interacciones medicamentosas y de otro género). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, inhibición de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.
Hepáticos: Las elevaciones menores de las transaminasas (por ejemplo, ASAT y ALAT) y LDH son poco frecuentes y al parecer se relacionan con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de pruebas de laboratorio incluyen aumentos de bilirrubina y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Estos resultados pueden reflejar una hepatotoxicidad potencialmente seria (véase Precauciones generales).
Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, aumento de mamas, galactorrea e hinchazón de las glándulas parótidas. Pruebas de función tiroidea anormales (véase Precauciones generales). Existen reportes espontáneos poco frecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.
Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo muertes (véase Precauciones generales).
Metabólicos: Hiperamonemia (véase Precauciones generales), hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH). Existen reportes poco comunes de síndrome de Fanconi principalmente en niños. Se han reportado disminuciones en las concentraciones de carnitina aunque la relevancia clínica no se conoce. Se ha presentado hiperglucemia y se relacionó con la muerte de un paciente con hiperglucemia no cetósica preexistente.
Genitourinarios: Enuresis e infección de vías urinarias.
Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida del oído, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído.
Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.

Efectos en la depuración del valproato debidos a fármacos co-administrados: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, en particular aquellos que elevan los niveles de glucuroniltransferasas, pueden aumentar la depuración de valproato. Por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o primidona) pueden aumentar al doble la depuración de valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos. Por el contrario, los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P-450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto en la depuración de valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P-450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y beta oxidación. Debido a estos cambios en la depuración de valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y los fármacos concomitantes se debe aumentar siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas. La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de diversos medicamentos prescritos comúnmente en la farmacocinética de valproato. La lista no es exhaustiva ni lo podría ser, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones.
Ácido acetilsalicílico: Un estudio que incluyó la administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n = 6) reveló una disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato aumentó cuatro veces en presencia del ácido acetilsalicílico en comparación con valproato solo. La vía de ß-oxidación que consiste en 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido valpróico y 3-ceto ácido valpróico disminuyó de 25% de metabolitos totales excretados en valproato solo a 8.3% en presencia de ácido acetilsalicílico. El valproato semisódico de liberación prolongada no está indicado para uso pediátrico. Se desconoce si la interacción observada en este estudio aplica para adultos, pero se debe tener precaución si se debe administrar valproato y ácido acetilsalicílico concomitantemente.
Antibióticos carbapenémicos: Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valpróico en pacientes que recibieron antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede producir pérdida del control de crisis convulsivas. No se comprende bien el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones séricas de ácido valpróico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valpróico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (véase Precauciones generales).
Felbamato: Un estudio que incluyó la administración concomitante de 1,200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n = 10) reveló un aumento en las concentraciones máximas plasmáticas promedio en 35% (de 86 a 115 μg/ml) en comparación con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2,400 mg/día aumentó las concentraciones máximas plasmáticas promedio a 133 μg/ml (otro aumento de 16%). Al iniciar el tratamiento con felbamato puede ser necesario disminuir la dosis de valproato.
Rifampicina: Un estudio que incluyó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento de 40% en la depuración oral de valproato. Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampicina.
Fármacos en los que no se han observado interacciones ni probables interacciones clínicamente significativas: Antiácidos: Un estudio que incluyó la administración concomitante de valproato 500 mg con antiácidos comúnmente administrados (a base de sales de aluminio entre otras) no reveló ningún efecto en el grado de absorción de valproato.
Clorpromazina: Un estudio que incluyó la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg b.i.d.) reveló un aumento de 15% en los niveles mínimos plasmáticos de valproato.
Haloperidol: Un estudio que incluyó la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg b.i.d.) no reveló cambios significativos en los niveles mínimos plasmáticos de valproato.
Cimetidina y ranitidina: Cimetidina y ranitidina no afectan la depuración del valproato.
Efectos del valproato en otros fármacos: Se encontró que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P-450, epóxido hidrasa y glucuroniltransferasas. La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de la coadministración de valproato en la farmacocinética y farmacodinamia de diversos medicamentos comúnmente prescritos. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones.
Fármacos en los que se han observado interacciones potencialmente importantes con valproato: Amitriptilina/nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez varones y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg b.i.d.) produjo una disminución de 21% en la depuración plasmática de amitriptilina y una disminución de 34% en la depuración neta de nortriptilina. Se han recibido contados reportes posteriores a la comercialización de que el uso concurrente de valproato y amitriptilina aumenta el nivel de amitriptilina. El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina de pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina. Se debe considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia de valproato.
Carbamazepina/carbamazepina-10, 11-Epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17% mientras que el de la carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E) aumentó en 45% al coadministrar valproato y CBZ a pacientes epilépticos.
Clonazepam: El uso concomitante de ácido valpróico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia.
Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión con la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración concomitante de valproato (1,500 mg al día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en 90% en voluntarios sanos (n = 6). La depuración plasmática y volumen de distribución de diazepam libre disminuyeron en 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció sin cambios al agregar valproato.
Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1,600 mg/día) a voluntarios sanos (n = 6) se acompañó por un aumento de 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una disminución de 15% en su depuración total en comparación con etosuximida sola. Se debe monitorear a los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos.
Lamotrigina: En un estudio de estado estable que incluyó diez voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con la coadministración de valproato (aumento de 165%). La dosis de lamotrigina debe disminuirse cuando se administra con valproato. Se han reportado reacciones serias de la piel (como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Véase el instructivo del envase de lamotrigina para consultar los detalles de la dosis de lamotrigina con la administración concomitante de valproato.
Fenobarbital: Se encontró que el valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital. La administración concomitante de valproato (250 mg b.i.d. durante 14 días) y fenobarbital a personas sanas (n = 6) produjo un aumento de 50% en la vida media y una disminución de 30% en la depuración plasmática de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de fenobarbital excretada intacta en orina aumentó en 50% en la presencia de valproato. Hay evidencia de depresión del SNC severa, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas del barbitúrico o del valproato. Se debe hacer un monitoreo estrecho de todos los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un barbitúrico para detectar toxicidad neurológica. Se deben obtener las concentraciones séricas del barbitúrico, de ser posible, y disminuir la dosis del barbitúrico, si es adecuado.
Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y por lo tanto también puede participar en una interacción con valproato similar a la de fenobarbital.
Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión con la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg t.i.d.) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n = 7) se asoció con un aumento de 60% en la fracción libre de la fenitoína. La depuración plasmática total y el volumen aparente de distribución de fenitoína aumentaron 30% en presencia de valproato. En pacientes con epilepsia, existen reportes de crisis convulsivas recurrentes que se presentaron con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína se debe ajustar según lo requiera la situación clínica.
Tolbutamida: De experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida aumentó de 20% a 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. No se conoce la relevancia clínica de este desplazamiento.
Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamoniemia con o sin encefalopatía (véase Contraindicaciones y Precauciones generales - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones generales - Hiperamonemia e hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato). La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. Se deben determinar los niveles sanguíneos de amoniaco en pacientes con reporte de inicio de hipotermia (véase Precauciones generales - Hipotermia y Precauciones generales - Hiperamonemia).
Warfarina: En un estudio in vitro, la presencia de valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta en 32.6%. La relevancia terapéutica de esto se desconoce; sin embargo las pruebas de coagulación se deben monitorear si el tratamiento con valproato semisódico se inicia en pacientes que toman anticoagulantes. Zidovudina: En seis pacientes seropositivos al VIH, la depuración de zidovudina (100 mg cada ocho horas) disminuyó en 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada ocho horas); la vida media de la zidovudina no fue afectada. Fármacos en los que no se han observado interacciones o probables interacciones clínicamente insignificantes:
Paracetamol: El valproato no tuvo efectos en ninguno de los parámetros farmacocinéticos de paracetamol cuando se administró concomitantemente a tres pacientes epilépticos.
Clozapina: En pacientes psicóticos (n = 11) no se observaron interacciones al administrar valproato concomitantemente con clozapina.
Litio: La administración concomitante de valproato (500 mg b.i.d.) y carbonato de litio (300 mg t.i.d.) a voluntarios varones normales (n = 16) no tuvo efectos en la cinética en estado estable del litio.
Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg b.i.d.) y lorazepam (1 mg b.i.d.) en voluntarios varones normales (n = 9) se acompañó de una disminución de 17% en la depuración plasmática de lorazepam.
Esteroides anticonceptivos orales: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 μg)/levonorgestrel (250 μg) a seis mujeres en tratamiento con valproato (200 mg b.i.d.) durante dos meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.

Carcinogénesis: Se administró ácido valpróico por vía oral a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante dos años. En ambas especies se observó una variedad de neoplasias. Los principales hallazgos fueron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratones que recibían dosis altas de ácido valpróico y una tendencia relacionada con la dosis estadísticamente significativa a adenomas pulmonares benignos en ratones que recibían ácido valpróico. No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos para humanos.
Mutagénesis: El valproato no fue mutágeno en un análisis bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que tomaban valproato, se reportó aumento en la frecuencia de intercambio entre cromátidas hermanas (SCE), pero esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Hay cierta evidencia de que el aumento en las frecuencias de SCE se relaciona con la epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un aumento en la frecuencia de SCE.
Alteraciones de la fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una reducción en la espermatogenia y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más altas en ratas (aproximadamente equivalente o superior a la dosis diaria máxima humana en mg/m2) y 150 mg/kg/día o superior en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria máxima en humanos o superior en mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I realizados en ratas demostraron que las dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante 60 días no tienen efectos en la fertilidad. Se desconoce el efecto de valproato en el desarrollo testicular y en la producción de esperma y la fertilidad en humanos.

General: Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada son para administración oral una vez al día. Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada deben tomarse enteras y no deben triturarse ni masticarse. Una tableta de valproato semisódico de liberación prolongada es un producto formulado y desarrollado para administración una vez al día.
Manía: Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es 25 mg/kg/día una vez al día. La dosis se debe aumentar tan rápido como sea posible para lograr la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas. En un estudio clínico controlado con placebo de manía aguda o tipo mixto, los pacientes recibieron dosis hasta obtener una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima entre 85 y 125 μg/ml. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. No hay pruebas disponibles de estudios controlados que guíen al médico en el tratamiento más prolongado de un paciente que mejora durante el tratamiento de un episodio maniaco agudo con tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada. Aunque generalmente se acepta que es deseable un tratamiento farmacológico después de una respuesta aguda en la manía, tanto para mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maniacos, no hay datos que apoyen los beneficios de las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada en tal tratamiento más prolongado (es decir, más de 3 semanas).
Epilepsia: El valproato semisódico está indicado como monoterapia y tratamiento complementario en crisis convulsivas parciales complejas y crisis convulsivas de ausencia simple y compleja en pacientes adultos y pediátricos de 10 años de edad o mayores. Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden ser afectadas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años de edad o mayores: Monoterapia (tratamiento inicial): El valproato semisódico no se ha estudiado sistemáticamente como tratamiento inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ajustarse en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/ml). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente cuando las concentraciones valle plasmáticas de valproato están por arriba de 110 μg/ml en mujeres y 135 μg/ml en varones. Se debe valorar el beneficio de un mejor control de crisis con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se debe ajustar en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 /ml). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La dosis de un fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante normalmente puede reducirse aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comenzar el tratamiento con valproato semisódico, o retrasarse una a dos semanas si hay una preocupación de que se presenten crisis con una reducción. La velocidad y duración del retiro del FAE concomitante puede ser muy variable y se debe hacer un monitoreo estrecho de los pacientes durante este periodo para detectar aumentos en la frecuencia de las crisis.
Tratamiento complementario: Valproato semisódico se puede agregar al esquema del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/ml). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. En un estudio de tratamiento complementario para crisis parciales complejas en el que los pacientes estaban recibiendo carbamazepina o fenitoína además de valproato semisódico, no fue necesario ajustar la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, ya que valproato puede interactuar con éstos u otros FAE administrados concomitantemente así como con otros fármacos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de los FAE concomitantes durante el inicio del tratamiento (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Crisis de ausencia simple y compleja para adultos y niños de 10 años de edad y mayores: La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, ajustándola en intervalos de una semana en aumentos de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis se controlen o los efectos colaterales impidan más aumentos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, concentraciones séricas y efecto terapéutico. Sin embargo, se considera que la concentración sérica terapéutica del valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia varía de 50 a 100 μg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas más bajas o más altas. Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden ser afectadas (véase Precauciones generales). Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida.
Profilaxis de la migraña: La dosis inicial recomendada es 500 mg una vez al día durante una semana, después se aumenta a 1,000 mg una vez al día. Aunque las dosis distintas a 1,000 mg una vez al día de valproato semisódico de liberación prolongada no se han evaluado en pacientes con migraña, el rango de dosis eficaz de las tabletas de valproato semisódico en estos pacientes es 500 a 1,000 mg/día. Como con otros productos con valproato, las dosis de valproato semisódico de liberación prolongada se deben personalizar. Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada no son bioequivalentes a las tabletas de valproato semisódico con capa entérica (véase Farmacocinética y farmacodinamia en la información para Prescribir versión Amplia). Si un paciente requiere ajustes a la dosis más pequeños que los disponibles con valproato semisódico de liberación prolongada, en su lugar se deben usar comprimidos de valproato semisódico.
Conversión a valproato semisódico de liberación prolongada: En pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores con epilepsia y que previamente hayan recibido valproato semisódico, el valproato semisódico de liberación prolongada se debe administrar una vez al día usando 8 a 20% más que la dosis total de valproato semisódico (véase tabla 5). Para los pacientes cuya dosis total diaria de valproato semisódico no puede convertirse directamente a valproato semisódico ER, se debe evaluar a criterio del médico, aumentar la dosis total diaria de valproato semisódico a la siguiente dosis más alta antes de convertir a la dosis diaria total adecuada de valproato semisódico ER. No hay datos suficientes que permitan recomendar un factor de conversión para pacientes tratados con dosis de valproato semisódico por arriba de 3,125 mg/día. Aunque generalmente se acepta que es deseable un tratamiento farmacológico después de una respuesta aguda en la manía, tanto para mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maniacos, no hay datos que apoyen los beneficios de las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada en tal tratamiento más prolongado (es decir, más de 3 semanas).

Tabla 5. Conversión de dosis

* Estas dosis totales diarias de valproato semisódico no pueden convertirse directamente a una dosis total diaria 8 a 20% más alta de valproato semisódico ER porque no hay presentaciones de valproato semisódico ER en las concentraciones de dosis necesarias. El médico debe valorar aumentar la dosis diaria de valproato del paciente a la siguiente dosis más alta antes de cambiar a la dosis diaria total adecuada de valproato semisódico ER.

Las concentraciones Cmín. plasmáticas de valproato semisódico ER son equivalentes a las de valproato semisódico, pero pueden variar entre los pacientes después de la conversión. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/ml).
Recomendaciones generales de dosificación: Administración en pacientes de edad avanzada: Debido a una disminución en la depuración de valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. En los ancianos las dosis iniciales de menos de 250 mg sólo pueden lograrse mediante el uso de formulaciones de valproato semisódico. La dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con –¬menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato. La dosis terapéutica máxima debe lograrse con base en la tolerabilidad y respuesta clínica (véase Precauciones generales).
Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ³ 110 μg/ml (mujeres) o ³ 135 μg/ml (varones) (véase Precauciones generales). Se debe valorar el beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor evidencia de reacciones adversas.
Irritación gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación G.I. pueden beneficiarse de la administración del fármaco con alimentos o iniciando el tratamiento con una dosis más baja de tabletas de valproato semisódico.
Apego al tratamiento: Se debe informar a los pacientes que deben tomar su medicamento de valproato semisódico de liberación prolongada todos los días como se les prescribió. Si se omite una dosis, ésta debe tomarse lo antes posible, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis. Si se salta una dosis, el paciente no debe aumentar al doble la siguiente dosis.
Neuropatía y dolor neurítico: Iniciar con dosis de 500 mg EPIVAL ER por la noche, e incrementar dosis semanal hasta obtener respuesta. La respuesta se obtiene, generalmente a dosis de 1 a 1.5 g por día. Valorar a dosis mayores de 1.5 g, la realización de niveles séricos semestrales o más frecuentes, principalmente en la población en edad senil, con politerapia o con riesgo de alteraciones en el metabolismo hepático.

La sobredosis con ácido valpróico puede producir somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. Se han informado casos fatales, sin embargo se han recuperado pacientes con niveles de valproato tan elevados como 2,120 μg/ml. En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no unido a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis en tándem más hemoperfusión puede producir eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o emesis variará con el tiempo a partir de la ingestión. Deben aplicarse medidas complementarias con atención especial al mantenimiento de una diuresis adecuada. Se ha reportado que naloxona revierte los efectos depresores del sistema nervioso de la sobredosis de valproato. La naloxona debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, ya que en teoría tiene la capacidad de revertir los efectos antiepilépticos de valproato.

• Caja con 10, 15, 20, 30, 50 y 60 tabletas de 500 mg.

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