Mecanismo de acción
Darunavir y cobicistat

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-. Inhibe selectivamente la separación de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus y de este modo impide la formación de partículas virales infecciosas maduras. Cobicistat es un inhibidor basado en el mecanismo de los citocromos P450 de la subfamilia CYP3A. La inhibición del metabolismo mediado por CYP3A por acción del cobicistat potencia la exposición sistémica de los sustratos de CYP3A, como darunavir, cuya biodisponibilidad es limitada y su semivida corta debido al metabolismo dependiente de CYP3A.

Indicaciones terapéuticas
Darunavir y cobicistat

Tratamiento del VIH-1 en adultos y adolescentes >= 12 años con p.c. >= 40 kg en combinación con otros antirretrovirales.

Posología
Darunavir y cobicistat

Modo de administración
Darunavir y cobicistat

Vía oral. El comprimido se debe tragar entero. Para aquellos pacientes que no pueden tragar el comprimido entero, se puede partir en dos trozos usando un cortador de comprimidos y la dosis entera se debe tomar inmediatamente después de cortar. Tomar dentro de los 30 min después de terminar una comida.

Contraindicaciones
Darunavir y cobicistat

Hipersensibilidad; I.H. grave; concomitancia con: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, lopinavir/ritonavir, Hierba de San Juan, alfuzosina, amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina, astemizol, terfenadina, colchicina en I.R. o I.H., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina, cisaprida, dapoxetina, domperidona, naloxegol, lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol, elbasvir/grazoprevir, triazolam, midazolam oral, sildenafilo en tratamiento de HTA pulmonar, avanafilo, simvastatina, lovastatina, lomitapida, dabigatrán y ticagrelor.

Advertencias y precauciones
Darunavir y cobicistat

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños 3-11 años o con p.c. < 40 kg; no utilizar en < 3 años; tomar precauciones para prevenir el riesgo de transmisión sexual; evaluar periódicamente la respuesta virológica; no utilizar en pacientes previamente tratados con TAR con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral >= 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 célulasx10<exp>6<\exp>/l; riesgo de fracaso virológico y aumento del riesgo de transmisión maternofilial de VIH (no iniciar el tratamiento durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento se deben cambiar a uno alternativo); precaución en: pacientes >= 65 años, I.H. leve-moderada, alergia a sulfamidas; no iniciar en pacientes con Clcr < 70 ml/min si alguno de los medicamentos administrados conjuntamente (emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil en forma de fumarato, fosfato o succinato o adefovir dipivoxil) requiere ajuste de dosis basado en Clcr; no se ha estudiado cobicistat en diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes; suspender si aparecen signos o síntomas de erupción cutánea grave; riesgo de: hepatotoxicidad (mayor con antecedentes de disfunción hepática, monitorizar antes y durante el tratamiento y suspenderlo en caso de causar disfunción o empeoramiento), hemorragia en hemofílicos, aumento en el peso y en niveles de glucosa y lípidos en sangre (monitorizar niveles), osteonecrosis (vigilar dolor/rigidez articular o dificultad para moverse), síndrome inflamatorio de reactivación inmune con inmunodeficiencia grave (evaluar síntoma inflamatorio y establecer tratamiento si es necesario), trastornos autoinmunes (p. ej. enf. de Graves y la hepatitis autoinmune); se han comunicado interacciones potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina e inhibidores potentes de CYP3A y glucoproteína-P; no usar en combinación con ningún otro antirretroviral que requiera potenciación
farmacológica ni con ritonavir o regímenes que contengan ritonavir o cobicistat; si es necesario cambiar de ritonavir como potenciador farmacológico a cobicistat, se recomienda precaución durante las primeras 2 sem de tratamiento.

Insuficiencia hepática
Darunavir y cobicistat

Contraindicado en I.H. grave. Precaución en I.H. leve o moderada.

Insuficiencia renal
Darunavir y cobicistat

No iniciar en pacientes con Clcr < 70 ml/min si alguno de los medicamentos administrados conjuntamente (emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil en forma de fumarato, fosfato o succinato o adefovir dipivoxil) requiere ajuste de dosis basado en Clcr. No se ha estudiado cobicistat en diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes.

Interacciones
Darunavir y cobicistat

Contraindicado con: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, lopinavir/ritonavir, Hierba de San Juan, alfuzosina, amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina, astemizol, terfenadina, colchicina en I.R. o I.H., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina, cisaprida, dapoxetina, domperidona, naloxegol, lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol, elbasvir/grazoprevir, triazolam, midazolam oral, sildenafilo en tratamiento de HTA pulmonar, avanafilo, simvastatina, lovastatina, lomitapida, dabigatrán y ticagrelor.
No usar con: ritonavir o regímenes que contengan ritonavir o cobicistat; otro antirretroviral que requiera potenciación farmacológica.
Espaciar administración de: didanosina (en ayunas, 1h antes o 2 h después).
Vigilar la función renal con: tenofovir disoproxil sobre todo si enf. sistémica o nefropatías subyacentes.
Ajustar dosis de: emtricitabina/tenofovir alafenamida a 200 mg/10 mg.
No recomendado con: efavirenz, etravirina, nevirapina; apixabán, edoxabán, rivaroxabán; rifapentina, rifabutina; everolimús, irinotecan; bosentán; glecaprevir/pibrentasvir; salmeterol; tadalafilo en tratamiento de HTA pulmonar.
Precaución con: maraviroc (usar dosis 150 mg 2 veces/día); digoxina (iniciar con mín. dosis y ajustar); claritromicina; clonazepam; paroxetina y sertralina (ajustar dosis según respuesta antidepresiva), amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, trazodona; metformina (ajuste de dosis); clotrimazol, fluconazol, itraconazol (dosis máx. 200 mg/día), isavuconazol, posaconazol, voriconazol (evaluar riesgo beneficio); artemeter/lumefantrina; dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina; perfenazina, risperidona, tioridazina (reducir dosis); carvedilol, metoprolol, timolol (reducir dosis); dexametasona (sistémica); ciclosporina, tacrolimús y sirolimús (controlar dosis); metadona; fentanilo, oxicodona, tramadol; drospirenona, etinilestradiol, noretindrona (usar método anticonceptivo alternativo o adicional y control clínico de estrógenos en THS); en tratamiento de disfunción eréctil con sildenafilo (máx. 25 mg/48 h), vardenafilo (máx. 2,5 mg/72 h) y tadalafilo (máx. 10 mg/72 h); bruspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam parenteral (considerar ajuste de dosis, supervisión clínica minuciosa en UCI o similar), zolpidem; fesoterodina o solifenacina (monitorizar y reducir dosis en caso necesario).
Reducir dosis y posible riesgo de depresión respiratoria prolongada o retardada con: alfentanilo.
Precaución y controlar concentración terapéutica con: disopiramida, flecainida, lidocaína (sistémica), mexiletina, propafenona.
Controlar: INR con warfarina; efectos terapéuticos y adversos con amlodipino, diltiazem, felodipino, nifedipino, nicardipino, verapamilo; toxicidad opiácea con buprenorfina.
Reducir dosis de: colchicina (en pacientes con función hepática o renal normal), en caso necesario interrumpir el tratamiento.
Riesgo de síndrome de Cushing y supresión suprarrenal con: corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales), valorar riesgo/beneficio.
Ajustar dosis de: atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina y rosuvastatina (iniciar con dosis mín. posible y aumentar hasta efecto clínico, monitorizar seguridad).

Embarazo
Darunavir y cobicistat

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de darunavir, o cobicistat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal. El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, lo cual se puede asociar con un mayor riesgo de fracaso al tratamiento y un aumento del riesgo de transmisión del VIH al neonato. No se debe iniciar el tratamiento durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento se deben cambiar a un tratamiento alternativo.

Lactancia
Darunavir y cobicistat

Se desconoce si darunavir o cobicistat se excretan en la leche materna. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir se excreta en la leche y que, a concentraciones elevadas (1.000 mg/kg/día), produce toxicidad. Los estudios en animales han demostrado que cobicistat sí se excreta en la leche. Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como las posibles reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho bajo ningún concepto a sus hijos si están recibiendo el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Darunavir y cobicistat

La influencia de darunavir/cobicistat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser pequeña. Algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen darunavir administrado con cobicistat, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria.

Reacciones adversas
Darunavir y cobicistat

Hipersensibilidad; anorexia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia; sueños anormales; dolor de cabeza; diarrea, náuseas, vómitos, dolor y distensión abdominal, dispepsia, flatulencia; elevación de las enzimas hepáticas; erupción (incluyendo erupción macular, maculopapular, papular, eritematoso, prurítico, erupción generalizada y dermatitis alérgica); prurito; mialgia; cansancio, astenia; aumento de la creatinina en sangre.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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