CARBAZINA LP

CARBAMAZEPINA

TABLETA

CARBAZINA LP contiene carbamazepina, se encuentra indicado para el tratamiento de:

• Epilepsia:
  • - Crisis parciales simples o complejas (con o sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.
  • - Crisis generalizadas tónico-clónicas. Formas mixtas de convulsiones.

CARBAZINA LP es adecuado tanto para la monoterapia, como para la terapia de adición. No es efectivo en ausencias (petit mal) y crisis mioclónicas.

CARBAZINA LP es utilizado para:

• Manía aguda y tratamiento de mantenimiento del trastorno afectivo bipolar para prevenir y/o atenuar recurrencias.
• Síndrome de abstinencia alcohólica.
• Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática.
• Neuropatía diabética dolorosa.
• Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

Farmacocinética:

Absorción
La carbamazepina tiene una absorción casi completa, pero relativamente lenta a partir de las tabletas.

En las tabletas convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en un plazo de 12 horas, después de una dosis oral única. Con respecto a la cantidad de sustancia activa absorbida, no hay ninguna diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral.

Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (tabletas), el pico medio de la concentración de carbamazepina inalterada en el plasma es de 4.5 μg/mL aproximadamente.

Cuando son administradas las tabletas de liberación prolongada como dosis única o repetidamente, se produce una disminución cercana al 25% de la concentración plasmática de la sustancia activa que con las tabletas convencionales. Los picos se alcanzan en 24 horas. Las tabletas de liberación prolongada proporcionan un menor índice de fluctuación estadísticamente significativo, pero no una disminución significativa C_min en estado estable. La fluctuación de las concentraciones plasmáticas con un esquema de dosis de dos veces al día es baja. La biodisponibilidad de las tabletas de carbamazepina es aproximadamente 15% menor a la de otras presentaciones orales.

Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, son obtenidas en una a dos semanas dependiendo individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la hetero-inducción por otros fármacos inductores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la duración del tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, es decir, la gama terapéutica, fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 μg/mL (equivalentes de 17 a 50 μmol/L). Las concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo), equivalen aproximadamente al 30% de las concentraciones de carbamazepina.

La ingesta de la comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, independientemente de la presentación de carbamazepina.

Distribución
Considerando que la carbamazepina se absorbe por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 L/kg.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. Se une a proteínas plasmáticas entre un 70 y un 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20-30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes entre el 25% y el 60% de los niveles plasmáticos correspondientes.

Metabolismo
El metabolismo de la carbamazepina se realiza en el hígado, donde la vía epóxida de biotransformación es la más importante, dando como resultado el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. Se ha identificado como isoforma principal el citocromo P450 3A4, como el responsable de la formación de carbamazepina-10,11-epóxido de la carbamazepina. El 9-hidro-metilo-10-carbamoil-acridan es un metabolito menor relacionado con esta vía. Después de una dosis oral de carbamazepina, aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epóxido.

Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados, así como a N-glucurónido de carbamazepina, producidos por UGT2B7.

Eliminación
La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única, mientras que con la administración repetida, es de 16-24 horas (autoinducción del sistema hepático mono-oxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (p. ej. fenitoína, fenobarbital), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9-10 horas.

La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente seis horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en sí por vía oral.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, el 72% es excretado en la orina y el 28% en las heces. Aproximadamente, en la orina el 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos
Debido a una mayor eliminación de carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos.

Pacientes geriátricos
No hay ninguna indicación de farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No existen datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Farmacodinamia

Clase terapéutica: Antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico (derivado dibenzazépinico).

La carbamazepina como agente antiepiléptico, su espectro incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis generalizadas tónico-clónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.

En estudios clínicos, la carbamazepina administrada como monoterapia en pacientes con epilepsia, en particular niños y adolescentes, reportó una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad. Con respecto al desempeño cognoscitivo y psicomotor, en algunos estudios, se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios, se observó un efecto benéfico en la atención, función cognitiva y memoria.

La carbamazepina como agente neurotrópico, es clínicamente útil en padecimientos neurológicos, por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino. También, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsalis, parestesia postraumática y neuralgia postherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral bajo de convulsiones y mejora el síndrome de abstinencia (p. ej. hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, la carbamazepina disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed.

La carbamazepina como agente psicotrópico, comprobó ser clínicamente eficaz en los padecimientos afectivos, por ejemplo, el tratamiento para la manía aguda, así como el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o litio, en padecimientos esquizo-afectivos agudo y en caso de manía aguda en combinación con otros neurolépticos, y en episodios de cicladores rápidos.

El mecanismo de acción de la carbamazepina, ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es posible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes, pueda ser el principal mecanismo de acción.

La reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina puede ser responsable de las propiedades antimaniacas de la carbamazepina.

CARBAZINA LP está contraindicado en:

• Hipersensibilidad a carbamazepina y/o cualquiera de los componentes de la fórmula.
• Hipersensibilidad a fármacos estructuralmente relacionados con carbamazepina (p. ej. antidepresivos tricíclicos).
• Bloqueo auriculo-ventricular.
• Antecedentes de depresión de médula ósea.
• Antecedentes de porfiria hepática (p. ej. porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía).
• Combinación con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs). Se deberán descontinuar los IMAOs por lo menos 2 semanas o por más tiempo si la situación clínica lo permite, antes de administrar CARBAZINA LP.
• No se use durante el embarazo y la lactancia.

La carbamazepina deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios-riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes de alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con carbamazepina.

Efectos dermatológicos
En caso de presentar signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (p.ej. síndrome de Stevens-Johnson, síndrome Lyell) han sido reportados con carbamazepina, puede ser necesario hospitalizar a los pacientes que presenten reacciones dermatológicas graves, llegando a ser mortales. La mayoría de los casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y síndrome Lyell o NET, aparecen durante los primeros meses del tratamiento con carbamazepina. En caso de aparecer signos y síntomas indicativos de reacciones cutáneas graves (p. ej. SSJ, síndrome de Lyell) debe suspenderse inmediatamente la administración de carbamazepina y considerarse un tratamiento alternativo.

Efectos hematológicos
Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con carbamazepina. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos, son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para carbamazepina. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón por año para la anemia aplásica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de carbamazepina. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y es poco probable que desencadenen el inicio de anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse una biometría completa antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Cuando el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados estrechamente. El uso de carbamazepina tendrá que descontinuarse si existe cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea.

Los pacientes tienen que ser informados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con problemas hematológicos potenciales, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. La aparición de reacciones tales como fiebre, dolor de garganta, rash, úlceras bucales, aparición de moretones con facilidad, petequias o hemorragia purpúrica; se recomendará al paciente consultar a su médico inmediatamente.

Asociación con Alelo HLA-A*3101
El antígeno leucocitario humano (HLA)-A*3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas a los medicamentos (como SSJ, NET, DRESS, AGEFP y erupción maculopapular).
Estudios genómicos ampliamente retrospectivos realizados en poblaciones del norte de Europa y japonesas, informaron la asociación entre las reacciones cutáneas graves (SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular) asociados con el uso de la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A*3101 en estos pacientes.

La frecuencia de los alelos HLA-A*3101 varía ampliamente entre la etnicidad de cada población. La frecuencia de este alelo se estima inferior al 5% en la mayoría de los europeos, las poblaciones de Australia, Asia, África y América del Norte, con algunas excepciones en 5-12%. La prevalencia superior al 15% se ha estimado en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), América del Norte (Navajo y Sioux, Estados Unidos y los Seri de Sonora, México) y en el sur de la India (Tamil Nadu) y entre 10% -15% en otras poblaciones étnicas en esas mismas regiones.

Se debe considerar realizar la prueba de detección del alelo HLA-A*3101 en pacientes con antecedentes genéticos de las poblaciones de riesgo (p. ej. los pacientes de las poblaciones japonesas y caucásicas; los pacientes que pertenecen a las poblaciones indígenas de las Américas; la población hispana; población del sur de la India, y las personas de origen árabe), antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. El uso de carbamazepina debe ser evitado en los pacientes que resultaron positivos para el alelo HLA-A*3101, a menos que los beneficios superen los riesgos. La revisión es, por lo general, no recomendable para todos los pacientes que usan carbamazepina, debido a que el riesgo de SSJ/NET, AGEP, DRESS y el exantema maculopapular se limita principalmente a los primeros meses de tratamiento, independientemente del estado del alelo HLA-A*3101.

Asociación con HLA-B*1502
En estudios retrospectivos de pacientes de ascendencia china Han, se descubrió una estrecha correlación entre las reacciones cutáneas de SSJ/NET asociadas con la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-B*1502 del antígeno leucocitario humano. Se han notificado incidencias más elevadas de SSJ (casos raros en lugar de muy raros), en algunos países asiáticos (p. ej. Taiwán, Malasia y Filipinas) donde existe una mayor prevalencia del alelo HLA-B*1502 en la población. El porcentaje de portadores de este alelo es superior al 15% en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, de aproximadamente un 10% en Taiwán, un 4% en el norte de China, entre el 2 y el 4% en el sur de Asia (lo cual incluye la India), e inferior al 1% en Japón y Corea. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante en las poblaciones blanca, africana, indígena americana y de ascendencia hispanoamericana examinadas.

Antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina en pacientes de grupos étnicos que presenten un elevado riesgo genético, se tendrá que considerar la posibilidad de efectuar pruebas de detección del alelo HLA-B*1502. El uso de carbamazepina deberá evitarse en pacientes con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502, a no ser que los beneficios esperados superen los riesgos. El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo de desarrollo de SSJ/NET en los pacientes chinos que toman otros antiepilépticos (AE) asociados con estas reacciones dermatológicas. En consecuencia, debe evitarse el uso de otros medicamentos asociados con SSJ/NET en los pacientes con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502, siempre que existan tratamientos alternativos igualmente aceptables. No se recomienda efectuar un cribado en los pacientes de poblaciones con una baja prevalencia del HLA-B*1502, ni en pacientes que ya estén utilizando carbamazepina, ya que el riesgo de SSJ/NET se limita en gran medida a los primeros meses del tratamiento, independientemente de la situación del paciente respecto al HLA-B*1502. Los pacientes identificados por ser portadores del alelo HLA-B*1502 y el evitar el uso de carbamazepina en estos pacientes, ha demostrado la disminución de la incidencia de la SSJ/NET inducida por carbamazepina.

Limitación de las pruebas genéticas
Los resultados del análisis y caracterización genética nunca deben reemplazar la supervisión clínica adecuada del paciente. Muchos pacientes asiáticos con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502 reciben el tratamiento con carbamazepina sin presentar SSJ/NET, mientras que algunos pacientes de cualquier origen étnico con resultados negativos pueden presentar estas reacciones. Del mismo modo, muchos pacientes positivos para HLA-A*3101 y tratados con carbamazepina no desarrollan SSJ, NET, DRESS, AGEP o exantema maculopapular, y los pacientes con resultados negativos para HLA-A*3101 de cualquier etnia/raza pueden desarrollar estas reacciones adversas cutáneas. No se tiene información sobre otros posibles factores en el desarrollo de estas reacciones adversas cutáneas, y de la morbilidad asociada, tales como la dosis del antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento, los medicamentos coadministrados, la comorbilidad y la calidad del control dermatológico.

Otras reacciones dermatológicas
En algunas ocasiones pueden presentarse reacciones cutáneas leves tales como exantema macular o maculopapular aislado, generalmente son transitorias y no presentan peligro. Suelen desaparecer en cuestión de días o de semanas sin modificar el tratamiento o después de reducir la dosis. Por lo tanto, como es difícil diferenciar entre los signos iniciales de las reacciones cutáneas más graves y las reacciones leves y transitorias, el paciente debe tener una supervisión estricta, y se deberá considerar la posibilidad de suspender inmediatamente la administración del medicamento si la reacción se agrava durante el tratamiento.

El alelo HLA-A*3101 se ha encontrado que está asociado con reacciones cutáneas adversas menos graves de la carbamazepina y puede predecir el riesgo de estas reacciones tales como el síndrome de hipersensibilidad anticonvulsivante o el exantema no grave (erupción maculopapular). Sin embargo, el alelo HLA-B*1502 no permite pronosticar el riesgo de reacciones antes mencionadas.

Reacciones de hipersensibilidad
El uso de carbamazepina puede causar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo hipersensibilidad multiorgánica, pueden verse afectados la piel, el riñón, órganos hematopoyéticos, el sistema linfático y algunos otros órganos individualmente o en conjunto, en el contexto de reacciones sistémicas.

Se ha encontrado que el alelo HLA-A*3101 está asociado con la aparición del síndrome de hipersensibilidad, incluyendo erupción maculopapular.

Aproximadamente 25-30% de los pacientes puede presentar hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y oxcarbazepina.

También puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fenitoína.

En general, si los signos y los síntomas sugestivos de reacciones de hipersensibilidad ocurren, la carbamazepina deberá descontinuarse inmediatamente.

Crisis convulsivas
Carbamazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, carbamazepina puede exacerbar las convulsiones. En aquellos casos de exacerbación de convulsiones, deberá descontinuarse el uso de carbamazepina.

Función hepática
Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberán realizarse durante el tratamiento con carbamazepina. Se deberá discontinuar inmediatamente en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Función renal
Se recomienda realizar un examen general de orina y determinaciones de BUN al inicio del tratamiento y de manera periódica.

Efectos anticolinérgicos
La carbamazepina ha mostrado una ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento.

Efectos psiquiátricos
Se deberá considerar la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agitación.

Ideación y efectos suicidas
Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con antiepilépticos para distintas indicaciones. Un metaanálisis de ensayos clínicos de antiepilépticos, aleatorizados y controlados con placebo, reveló un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo subyacente de este riesgo.

Por lo tanto, deben vigilarse los signos de ideación y comportamiento suicida y considerarse la administración de un tratamiento adecuado. Debe aconsejarse a los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) que consulten a su médico si presentan signos de ideación y comportamiento suicida.

Efectos endocrinológicos
Se ha reportado sangrado en mujeres que toman carbamazepina al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La seguridad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente afectada por carbamazepina y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de carbamazepina. Por inducción enzimática, carbamazepina puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (p. ej., fallas en la anticoncepción).

Monitoreo de los niveles plasmáticos
Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre los niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, podría ser de utilidad monitorear los niveles plasmáticos en casos de: aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente, durante el embarazo, cuando se están tratando niños o adolescentes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente, en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco.

Disminución de la dosis o descontinuación del tratamiento
La suspensión repentina de carbamazepina puede precipitar las convulsiones. Si el tratamiento con carbamazepina tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un compuesto antiepiléptico nuevo, deberá realizarse bajo el esquema de un fármaco adecuado (p. ej., diazepam |. V., rectal o fenitoína 1. V.).

Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria
La habilidad de los pacientes puede ser deficiente de reaccionar por mareo y somnolencia causada por carbamazepina, en especial al inicio del tratamiento o con relación con ajustes de dosis. Los pacientes deben de ejercer cuidado especial cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.

CARBAZINA LP deberá administrarse bajo supervisión médica.

Fertilidad
Se tiene información de casos raros de alteraciones en fertilidad y espermatogénesis anormal en hombre.

Embarazo
En animales (conejos, ratas, ratones) la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis, produjo a una mayor mortalidad del embrión a dosis diarias que causaron toxicidad materna (superior de 200 mg/kg de peso corporal diario; p. ej., 10-20 veces la dosis humana usual). En la rata, existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal diario. Los fetos de rata casi en término, mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se encontró evidencia de potencial teratogénico en tres especies animales probadas, pero, en un estudio utilizando ratones, la carbamazepina (40-240 mg/kg de peso corporal diario, oralmente) causó defectos principalmente de dilatación de ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3% de los controles.

Los productos de madres epilépticas son más propensos a tener alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Se ha reportado la posibilidad de que carbamazepina, al igual que otros fármacos antiepilépticos, aumenta este riesgo, aunque carece de evidencia conclusa de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia. Sin embargo, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas, por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo en asociación con carbamazepina. Los pacientes deberán ser aconsejados sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un tamiz prenatal.

Se deberá tomar en cuenta la siguiente información:

• Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado.
• Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando CARBAZINA LP, o si el problema de iniciar el tratamiento con CARBAZINA LP surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios potenciales del medicamento contra sus posibles riesgos, especialmente durante los primeros tres meses del embarazo.
• En mujeres que se encuentran en edad reproductiva, deberán recibir CARBAZINA LP como monoterapia, debido a que la incidencia de anormalidades congénitas en los productos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor en comparación con mujeres recibiendo fármacos como monoterapia.
• Se aconseja administrar dosis mínimas efectivas y monitorear los niveles plasmáticos.
• Se deberá advertir a los pacientes en tratamiento con CARBAZINA LP la posibilidad del riesgo de incremento de malformaciones y dar la oportunidad de realizar un monitoreo prenatal.
• No debería de interrumpirse el tratamiento durante el embarazo, debido a la agravación de la enfermedad que puede ser perjudicial para la madre y el feto.

Prevención y monitoreo: Durante el embarazo puede existir deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por consiguiente, se sugiere tomar suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

Neonatos: Se aconseja la administración de vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo de la madre y el recién nacido, para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos.

Se han reportado pocos casos de neonatos con crisis convulsivas o paro respiratorio asociado con carbamazepina y otros tratamientos anticonvulsivos. Se han reportado pocos casos de neonatos con vómito, diarrea y falta de apetito cuyas madres usan carbamazepina. Estas reacciones pueden representar para el neonato síndrome de abstinencia.

Lactancia
La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25-60% de las concentraciones plasmáticas). Los beneficios de la lactancia deberán ser valorados contra la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. En aquellas madres que estén tomando CARBAZINA LP, pueden amamantar siempre y cuando se vigile al lactante las posibles reacciones adversas (p.ej. somnolencia excesiva, reacciones alérgicas de la piel).

Pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente al inicio del tratamiento con CARBAZINA LP, o si la dosis inicial es muy alta, o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito), así como reacciones alérgicas dermatológicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días, ya sea de manera espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos. En dichos casos, se recomienda monitorear los niveles plasmáticos.

Las reacciones adversas se han clasificado por orden de frecuencia: muy comunes (1/10); comunes (1/100, < 1/10); poco comunes (1/1000, < 1/100); raros (1/10 000, <1/1000); muy raros (< 1/10 000), incluyendo reportes aislados.

Trastornos del sistema linfático
Muy comunes: Leucopenia.
Comunes: Trombocitopenia, eosinofilia.
Raros: Leucocitos, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico.
Muy raros: Agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia pura de células rojas, anemia, anemia megaloblástica, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, (variegata), porfiria cutánea tarda, reticulocitosis y probablemente anemia hemolítica.

Sistema inmunológico
Raros: Trastorno de hipersensibilidad multiorgánica tardía con fiebre, prurito, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, (hepatoesplenomegalia y alteración en las pruebas de funcionamiento hepático, que ocurren en diversas combinaciones. Otros órganos pueden verse también afectados (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon).
Muy raros: Meningitis aséptica, eosinofilia periférica; reacciones anafilácticas, edema angioneurófico.

Sistema endocrino
Comunes: Edema, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y menor osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética (ADH), ocasionando en casos raros intoxicación por agua, acompañado de letargia, vómito, cefalea, confusión mental, anormalidades neurológicas.
Muy raros: Aumento de la prolactina con o sin manifestaciones clínicas tales como: galactorrea, ginecomastia, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales: disminución de la L-Tiroxina (tiroxina libre, tiroxina, tri-iodotiroxina) e incremento de la TSH, generalmente sin manifestaciones clínicas; alteraciones del metabolismo óseo (disminución del calcio plasmático y de 25-H-colecalciferol) con la consecuente osteomalacia, aumento en los niveles de colesterol, incluyendo el colesterol HDL, y los triglicéridos.

Trastornos psiquiátricos
Raros: Alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, anorexia, agitación, agresión, confusión.
Muy raros: Activación de psicosis.

Sistema nervioso central (SNC)
Muy comunes: Mareo, ataxia, somnolencia, fatiga.
Comunes: Cefalea, diplopía, trastornos de la acomodación (p. ej. visión borrosa).
Pocos comunes: Movimientos involuntarios anormales (p. ej. temblores, asterixis, distonía, tics), nistagmo.
Raros: Disquinesia orofacial, alteraciones oculomotoras, trastornos del lenguaje (p. ej. disartria, habla mal articulada), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesia, paresis.
Muy raros: Alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno.

Trastornos oculares
Muy raros: Opacidad de los lentes, conjuntivitis, incremento de la presión ocular.

Trastornos auditivos
Muy raros: Trastornos auditivos (p. ej. tinnitus, hipoacusia, hipoacusia, cambios en la percepción del tono).

Sistema cardiovascular
Raros: Alteraciones de la conducción cardiaca, hipertensión o hipotensión.
Muy raros: Bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso,insuficiencia cardiaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad coronaria, tromboflebitis, tomboembolismo (p. ej. embolismo pulmonar).

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Muy raros: Hipersensibilidad pulmonar caracterizada por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Trastornos gastrointestinales
Muy comunes: Náusea, vómito.
Comunes: Sequedad de boca.
Poco comunes: Diarrea, estreñimiento.
Raros: Dolor abdominal.
Muy raros: Glositis, estomatitis, pancreatitis.

*En algunos países asiáticos han sido reportados casos escasos.

Reacciones adversas de informes espontáneos, y casos reportados en la literatura (frecuencia desconocida):
Las siguientes reacciones adversas se han derivado de la experiencia post-comercialización con carbamazepina a través de los reportes espontáneos y de los casos reportados en la literatura Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto, está catalogada como de frecuencia desconocida. Las reacciones adversas se enlistan de acuerdo con la clasificación por órganos MedDRA. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Trastornos del sistema inmunológico:
Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Pustulosis aguda exantemática generalizada (PAEG).

El citocromo P450 344 (CYP 344) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina. La coadministración de inhibidores de la CYP3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas de carbamazepina que, a su vez, podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la coadministración de inductores CYP3A4 puede incrementar la tasa de metabolismo de carbamazepina, por lo tanto puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. De manera similar, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de carbamazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina.

La carbamazepina es un potente inductor de la CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fase | y fase ll, por lo que puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos coadministrados cuyo metabolismo sea inducido principalmente por la CYP3A4.

Se ha determinado que la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepina, es la epóxido hidrolasa microsómica humana. La coadministración de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana puede elevar las concentraciones plasmáticas de 10,11-epóxido de carbamazepina.

Fármacos que aumentan el nivel plasmático de carbamazepina
El aumento del nivel plasmático de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (p. ej. mareo somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de CARBAZINA LP debe ajustarse de acuerdo con los niveles plasmáticos monitoreados cuando son usados conjuntamente con estas sustancias:

• Analgésicos y medicamentos antiinflamatorios: Dextropropoxifeno, ibuprofeno.
• Andrógenos: Danazol.
• Antibióticos: Macrólidos (eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.
• Antidepresivos: Probablemente desimipramina, fluoxetina, — fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.
• Antiepilépticos: Stiripentol, vigabatrina.
• Antimicóticos: Azoles (p. ej. itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).
• Antihistamínicos: Loratadina, terfenadina.
• Antipsicóticos: Loxapina, olanzapina, quetiapina.
• Antituberculosos: Isoniazida.
• Antivirales: Inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (p. ej. ritonavir).
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica: Acetazolamida.
• Medicamentos cardiovasculares: Diltiazem, verapamilo.
• Medicamentos gastrointestinales: Cimetidina, omeprazol.
• Relajantes musculares: Oxibutinina, dantrolena.
• Inhibidores plaquetarios: Ticlopidina.
• Otras interacciones: Jugo de toronja, nicotinamida (en adultos, únicamente en dosis altas). Se reportó que la loxapina, quetiapina, primidona, ácido valproico y valpromida incrementan niveles del metabolito activo carbamazepina-10, 11-epoxido.

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo 10,11-epóxido de la carbamazepina
Las concentraciones plasmáticas elevadas del 10, 11-epóxido de la carbamazepina pueden provocar reacciones adversas (p. ej. mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), debe ajustarse la dosis de CARBAZINA LP en consecuencia o vigilarse las concentraciones plasmáticas al administrarlo conjuntamente con los siguientes fármacos:

• Loxapina
• Quetiapina
• Primidona
• Progabida
• Ácido valproico
• Valnoctamida
• Valpromida

Fármacos que disminuyen los niveles plasmáticos de carbamazepina
La dosis de CARBAZINA LP quizá pueda llegar a requerir un ajuste de la dosis, cuando sea utilizado concomitantemente con las siguientes sustancias:

• Antiepilépticos: Felbamato, methsuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína y fosfenitoina, primidona, progabida, y pese a que los resultados son contradictorios, probablemente también con el clonazepam, ácido valproico y valpromida.
• Antineoplásicos: Cisplatino o doxorrubicina.
• Antituberculosos: Rifampicina.
• Broncodilatadores o antiasmáticos: Teofilina, aminofilina.
• Medicamentos dermatológicos: Isotretinoína.
• Otras interacciones: Preparaciones herbolarias que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Efecto de carbamazepina en los niveles plasmáticos de agentes concomitantes
La carbamazepina puede disminuir el nivel plasmático, aminorar o hasta abolir la actividad de ciertos fármacos. La dosis de los siguientes fármacos puede ajustarse de acuerdo con los requerimientos clínicos:

• Analgésicos y agentes antiinfamatorios: Metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol.
• Antibióticos: Doxiciclina.
• Anticoagulantes: Anticoagulantes orales (p. ej. warfarina, fenprocoumona, dicoumarol y acenocumarol).
• Antidepresivos: Bupropion, citalopram, mianserina, nefadozona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (p. ej. imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). El uso de CARBAZINA LP no está recomendado en combinación con inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAOs); antes de administrar CARBAZINA LP debe descontinuar el IMAO por lo menos 2 semanas antes, si los resultados clínicos lo permiten.
• Antieméticos: Aprepitant.
• Antiepilépticos: Clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Los niveles plasmáticos de fenitoína pueden aumentarse y disminuirse con la carbamazepina, y raramente se ha reportado que los niveles plasmáticos de mefenitoína aumenten.
• Antimicóticos: Itraconazol.
• Antihelmínticos: Praziquantel, albendazol.
• Antineoplásicos: Imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
• Antipsicóticos: Clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
• Antivirales: Inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH, p. ej. indinavir, ritonavir, saquinavir.
• Ansiolíticos: Alprazolam, midazolam.
• Broncodilatadores o antiasmáticos: Teofilina.
• Anticonceptivos: Anticonceptivos hormonales, (métodos alternativos deben ser considerados).
• Medicamentos cardiovasculares: Bloqueadores de canales de calcio (grupo de dihidropiridina) p. ej. felodipina, digoxina.
• Corticoesteroides: Corticoesteroides (p. ej. prednisolona, dexametasona).
• Medicamentos para la disfunción eréctil: Tadalafil.
• Inmunosupresores: Ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
• Agentes tiroideos: Levotiroxina.
• Otras interacciones: Productos que contengan estrógenos y/o progesterona.

Combinaciones que requieren especial atención
Se ha reportado que la coadministración de carbamazepina y levitiracetam aumenta la toxicidad inducida por la carbamazepina.

Se ha informado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniacida puede aumentar la hepatotoxicidad inducida por isoniacida.

La medicación concomitante con carbamazepina y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede conllevar a la hiponatremia sintomática.

El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por un lado, y la carbamazepina y los neurolépticos (haloperidol, tioridazina) por el otro, puede conllevar a mayores reacciones adversas neurológicas (con la última combinación aún en presencia de niveles plasmáticos terapéuticos).

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no-despolarizantes (por ejemplo pancuronio). Es probable que su dosis tenga que aumentarse. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente para una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular que el esperado.

Al igual que muchos otros fármacos psicoactivos, carbamazepina, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Se deberá recomendar al paciente abstenerse del alcohol.

Hiponatremia, posible acidosis metabólica, posible hiperglucemia, incremento de CPK muscular.

Carcinogénesis:
En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años, la incidencia de tumores del hígado aumentó. El significado de estos hallazgos relativo al uso de la carbamazepina en humanos se desconoce.

Mutagénesis:
Los estudios de mutagenicidad bacteriana y mamífera proporcionaron resultados negativos.

Vía de administración: ORAL.

Las tabletas de liberación prolongada se tomarán (enteras o si se ha prescrito media tableta) sin masticar y con algo de líquido. Debido a la liberación lenta y controlada de la sustancia activa desde las tabletas de liberación prolongada, estas pueden prescribirse en general dos veces al día.

En pacientes de edad avanzada, se deberá seleccionar con precaución la dosis de CARBAZINA LP, debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos.

Epilepsia
Se deberá prescribir CARBAZINA LP siempre que sea posible como monoterapia.

Se iniciará el tratamiento con una dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo.

La determinación de los niveles plasmáticos puede ayudar a establecer la dosificación óptima.

Cuando se agrega CARBAZINA LP a un tratamiento antiepiléptico en curso, deberá llevarse a cabo paulatinamente mientras se mantiene o se adapta, en caso necesario, la posología del o los otros antiepilépticos.

Adultos:
Para la administración oral, inicialmente 100 a 200 mg una vez o dos veces al día y se aumentará lentamente la dosis hasta que se obtenga una respuesta óptima (generalmente a 400 mg dos o tres veces al día). En algunos pacientes pueden ser apropiados 1600 mg o incluso 2000 mg al día.

Pacientes de edad avanzada:
Se deberá seleccionar con precaución la dosis de CARBAZINA LP en pacientes de edad avanzada, debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos.

Pacientes pediátricos:
En la administración oral, para niños de 4 años o menos, se puede iniciar con 20-60 mg/día, incrementando 20-60 mg cada 2 días. Para niños mayores de 4 años el tratamiento debe iniciarse con 100 mg/día, incrementando 100 mg semanalmente. En niños de 11 a 15 años la dosis es de 600 a 1000 mg diarios.

Manía y tratamiento de mantenimiento en Trastorno Bipolar
Margen posológico:
Aproximadamente 400 a 1600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios distribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda, la dosificación se elevará con bastante rapidez, en tanto que para la profilaxis del trastorno bipolar se recomienda efectuar incrementos pequeños para conseguir una tolerabilidad óptima.

Diabetes insípida central
Adultos:
La dosis promedio es de 200 mg dos o tres veces al día.

Niños:
La dosis debe ser administrada proporcionalmente a la edad y al peso del niño.

Neuralgía diabética dolorosa
La dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día.

Síndrome de deshabituación al alcohol
Adultos:
La dosis promedio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo 400 mg tres veces al día). Cuando se comience el tratamiento de las manifestaciones graves de supresión, CARBAZINA LP se combinará con sedantes hipnóticos (por ejemplo clometiazol, clordiazepóxido).

Una vez que se haya remitido el estado agudo, se puede continuar administrándose CARBAZINA LP en monoterapia.

Niños:
La dosis deberá reducirse proporcionalmente según la edad y el peso corporal.

Neuralgia del trigémino
Adultos:
La dosis se incrementa lentamente, la posología inicial de 200-400 mg al día, hasta que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día) posteriormente, reducción gradual de la dosis hasta un nivel de mantenimiento que sea aún suficiente.

Ancianos:
Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en pacientes ancianos.

Signos y síntomas
En caso de sobredosis, los signos y síntomas involucran generalmente el sistema nervioso central, aparato cardiovascular y respiratorio.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; desorientación, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma, visión borrosa, lenguaje farfullante, disartria, nistagmus, ataxia, discinesia, inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia, convulsiones, alteraciones psicomotoras, mioclonos, hipotermia y midriasis.

Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, alteraciones de la conducción con ampliación del complejo QRS y síncope en asociación con arresto cardíaco.

Sistema respiratorio: Depresión respiratoria y edema pulmonar.

Sistema gastrointestinal: Vómito, retraso en el vaciamiento gástrico y disminución de la motilidad intestinal.

Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria, retención de líquidos e intoxicación por agua debido a un efecto similar a la ADH por la carbamazepina.

Resultados de laboratorio: Hiponatremia, probables síntomas de acidosis metabólica, hiperglucemia e incremento de la creatinina fosfoquinasa a nivel muscular.

Tratamiento
No se cuenta con un antídoto específico. El manejo inicial debe ser de acuerdo con la condición clínica del paciente y se recomienda hospitalización. Se deben realizar mediciones de los niveles plasmáticos de carbamazepina para confirmar el envenenamiento y valorar la magnitud de la sobredosis.

Se debe realizar lavado gástrico y la administración de carbón activado. El retraso en el vaciamiento gástrico puede resultar en retraso en la absorción, dando lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. Se debe brindar soporte médico de apoyo en una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardíaco y la corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico.

Recomendaciones especiales:
Convulsiones: Administrar una benzodiacepina (p. ej. diazepam) u otro antiepiléptico, p. ej. fenobarbital (con precaución debido a una mayor depresión respiratoria) o paraldehído.

Alteraciones del ritmo cardíaco: Manejo individualizado.

Hipotensión: Administrar dopamina o dobutamina l.V.

Hiponatremia (intoxicación por agua): Restricción de líquidos e infusión lenta y cuidadosa I.V. de NaCl 0.9%. Estas medidas son útiles para prevenir el daño cerebral.
Se recomienda la hemoperfusión con carbón. Se tiene información de no ser muy efectiva la diuresis forzada, la hemodiálisis y diálisis peritoneal.

Se deberá anticipar la recaída y el agravamiento de la sintomatología en el segundo y tercer día después de la sobredosis, debido a un retraso en la absorción.

Caja con 10, 20, 30, 50 ó 100 tabletas de 400 mg.

Consérvese en la caja bien cerrada. Consérvese a no más de 30°C.

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se administre concomitantemente con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Prohibida la venta fraccionada del producto. No masticar, triturar o fraccionar las tabletas. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

Hecho en México por:
PSICOFARMA, S.A. DE C.V.
Calzada de Tlalpan No. 4369,
Col. Toriello Guerra, C.P. 14050,
Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. No. 060M2021 SSA IV