Propiedades farmacocinéticas
La tasa y el grado de absorción de ivabradina y carvedilol de APSUM® no son significativamente diferentes, de la tasa y el grado de absorción de ivabradina y carvedilol, respectivamente cuando se toman solos en monoterapia.
Carvedilol
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de carvedilol administrado por vía oral es aproximadamente del 25%. Los niveles séricos máximos se alcanzan aproximadamente 1 hora después de su administración. Existe una relación lineal entre la dosis y las concentraciones séricas. En pacientes con hidroxilación de debrisoquina lenta, las concentraciones plasmáticas de carvedilol aumentan de 2 a 3 veces en comparación con los metabolizadores rápidos de debrisoquina. La ingesta de alimentos no afecta ni a la biodisponibilidad, aunque se retrasa el tiempo hasta alcanzar las máximas concentraciones séricas.
Distribución
Carvedilol es altamente lipofílico. Aproximadamente un 98-99% se halla fijado a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 2l/kg. El efecto del primer paso después de administración oral es aproximadamente de un 60-75%.
Biotransformación
Carvedilol se metaboliza ampliamente en varios metabolitos, que se eliminan principalmente en la bilis. El metabolismo del primer paso después de una administración oral es aproximadamente de un 60-75%. En animales se demostró la circulación enterohepática de la sustancia madre.
Carvedilol se metaboliza principalmente en el hígado a través de la oxidación del anillo aromático y la glucuronidación. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen 3 metabolitos activos con actividad beta-bloqueador. Comparados con carvedilol, estos tres metabolitos tienen una débil actividad vasodilatadora. Según los estudios preclínicos, el metabolito 4´-hidroxifenol posee una actividad beta-bloqueador 13 veces aproximadamente más potente que carvedilol. Sin embargo, las concentraciones metabólicas en humanos son 10 veces menores que las de carvedilol. Dos de los metabolitos hidroxicarbazol de carvedilol son potentes antioxidantes, con una potencia comparada de 30 a 80 veces mayor que carvedilol.
El metabolismo oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. El enantiómero R es metabolizado principalmente por CYP2D6 y CYP1A2, mientras que el enantiómero S es metabolizado principalmente por CYP2C9 y en menor medida por CYP2D6. Otras isoenzimas del CYP450 que participan en el metabolismo del carvedilol son CYP3A4, CYP2E1 y CYP2C19. La concentración plasmática máxima de R-carvedilol en el plasma es aproximadamente dos veces la concentración de S-carvedilol. El enantiómero R se metaboliza principalmente por hidroxilación. En los metabolizadores lentos de CYP2D6, puede producirse un aumento de la concentración de carvedilol en el plasma, principalmente del enantiómero R, lo que conduce al aumento de la actividad alfa-bloqueador.
Eliminación
El promedio de la semivida de eliminación de carvedilol es de 6 a 10 horas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 590 ml/min. La eliminación es principalmente biliar. La principal ruta de excreción es la vía fecal. Una menor porción se elimina por vía renal en forma de metabolito.
Poblaciones especiales
- - Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de carvedilol es dependiente de la edad. En comparación con los sujetos jóvenes, los pacientes de edad avanzada presentan unos niveles plasmáticos aproximadamente un 50% más elevados.
- - Insuficiencia hepática: En un estudio realizado en pacientes que presentaban una patología hepática cirrótica, la biodisponibilidad de carvedilol era 4 veces mayor y el nivel plasmático máximo 5 veces mayor y el volumen de distribución 3 veces mayor que en sujetos sanos.
- - Insuficiencia renal: En algunos pacientes hipertensos con insuficiencia renal entre moderada (aclaramiento de creatinina 20-30 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de carvedilol de aproximadamente un 40-55% en comparación con pacientes con una función renal normal. Sin embargo, hubo una amplia variabilidad en los resultados.
Ivabradina
En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble en agua (>10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. El derivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo en humanos.
Absorción y biodisponibilidad
La ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose la concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente un 40%, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático.
La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposición plasmática de un 20% a un 30%. Se recomienda la administración del comprimido durante las comidas para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición (ver Dosis y vía de administración).
Distribución
La ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmática máxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al día, es 22 ng/ml (CV=29%). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml (CV=38%).
Biotransformación
La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación exclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor. En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado el CYP3A4. La ivabradina posee poca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa del CYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina (Interacciones medicamentosas y de otro género).
Eliminación
La ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75% de la ABC) en plasma y una semivida eficaz de 11 horas. El aclaramiento total es de unos 400 ml/min y el aclaramiento renal de unos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces. Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.
Linealidad/No linealidad
La cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0.5 – 24 mg por vía oral.
Poblaciones especiales
- - Pacientes de edad avanzada: no se han observado diferencias farmacocinéticas (ABC y Cmax) entre pacientes ancianos (≥ 65 años) o muy ancianos (≥ 75 años) y la población general (ver Dosis y vía de administración).
- - Insuficiencia renal: la repercusión de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasa contribución del aclaramiento renal (aprox. 20%) a la eliminación total, tanto de la ivabradina como de su metabolito principal S 18982 (ver Dosis y vía de administración).
- - Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh de hasta 7) las ABC de las fracciones no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo principal fueron aproximadamente un 20% más elevadas que en individuos con una función hepática normal. Los datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Dosis y vía de administración y contraindicaciones).
- - Población pediátrica: El perfil farmacocinético de ivabradina en pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca crónica y edades comprendidas entre 6 meses y menos de 18 años es similar a la farmacocinética descrita en adultos cuando se aplica un esquema de ajuste de dosis basado en la edad y en el peso.
Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD)
El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardíaca disminuye de forma casi lineal conforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta 15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardíaca deja de ser proporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La exposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque este riesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (ver Contraindicaciones, Precacuciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). La relación FC/FD de ivabradina en pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca crónica y edades comprendidas entre 6 meses y menos de 18 años es similar a la relación FC/FD descrita en adultos.
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes beta-bloqueadores, otras combinaciones
Código ATC: C07FX06
Carvedilol
Mecanismo de acción
Carvedilol es un agente beta-bloqueador vasodilatador no selectivo, que reduce la resistencia vascular periférica mediante bloqueo selectivo de adrenoreceptores alfa 1 y suprime el sistema renina-angiotensina mediante bloqueo beta no selectivo.
La actividad de la renina plasmática se halla reducida y es raro observar retención de líquidos.
Carvedilol carece de actividad simpaticomimética intrínseca. Como el propranolol, tiene propiedades estabilizantes de la membrana.
Carvedilol es una mezcla racémica de 2 estereoisómeros. En modelos animales, ambos enantiómeros presentan propiedades bloqueadoras de los receptores alfa-adrenérgicos. El bloqueo no selectivo de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 se atribuye principalmente al enantiómero S(-).
Las propiedades antioxidantes de carvedilol y sus metabolitos se demostraron en estudios animales in vitro e in vivo y en algunos tipos de células humanas in vitro.
Efectos farmacodinámicos:
En pacientes hipertensos, la disminución de la presión arterial no está asociada con un incremento concomitante de la resistencia periférica, como se observa con agentes beta-bloqueadores puros. La frecuencia cardíaca está ligeramente disminuida. El volumen sistólico permanece inalterado. Tanto el flujo sanguíneo renal como el funcionalismo renal se mantienen, como el flujo sanguíneo periférico. Por lo tanto, es raro ver extremidades frías (que se observan frecuentemente con beta-bloqueadores). En pacientes hipertensos, carvedilol aumenta las concentraciones plasmáticas de norepinefrina.
En tratamientos prolongados de pacientes con angina de pecho, carvedilol ha demostrado tener propiedades anti-isquémicas y aliviar el dolor. Estudios hemodinámicos demostraron que carvedilol reduce la precarga y la poscarga ventriculares.
En pacientes con disfunción ventricular izquierda o con insuficiencia cardíaca congestiva, carvedilol ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la hemodinámica y mejorar el tamaño y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Carvedilol reduce la mortalidad y la necesidad de hospitalización cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Carvedilol no tiene efectos adversos sobre el perfil lipídico o de electrolitos. Se mantiene una relación normal entre lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de baja densidad.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios clínicos han demostrado que el equilibrio entre la vasodilatación y el efecto beta-bloqueador que proporciona el carvedilol produce los siguientes efectos hemodinámicos y metabólicos:
- En pacientes hipertensos, la reducción de la presión arterial no va acompañada de un aumento de la resistencia periférica global.
- La frecuencia cardíaca permanece sin cambios o puede disminuir ligeramente.
- La circulación renal y la filtración glomerular no se alteran.
- El carvedilol mantiene la circulación periférica de manera que las extremidades sólo se enfriarán en casos excepcionales.
- Se mantiene una relación normal entre HDL y LDL.
- Los electrolitos séricos no están alterados.
- Carvedilol no estimula el sistema renina angiotensina; de hecho, la renina plamática disminuye. Raramente se observa retención de líquidos.
- En pacientes con insuficiencia cardíaca, carvedilol ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la hemodinámica y mejorar el tamaño y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En pacientes con una cardiopatía isquémica, carvedilol ha demostrado tener propiedades anti-isquémicas y antianginosas. Carvedilol reduce la precarga y la poscarga ventriculares.
En un gran estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo sobre la mortalidad, (COPERNICUS), 2,289 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable grave, de origen isquémico o no isquémico, en tratamiento estándar, fueron aleatorizados para recibir carvedilol (1,156 pacientes) o placebo (1,133 pacientes). Los pacientes presentaban una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo con una fracción de eyección media inferior al 20%. La mortalidad por cualquier causa se redujo en un 35% de 19.7% en el grupo placebo- a un 12.8% en el grupo de carvedilol (riesgo proporcional COX; P=0.00013). El beneficio sobre la mortalidad de carvedilol fue consistente en todas las subpoblaciones investigadas. La muerte súbita se redujo en un 41% en el grupo de carvedilol (4.2% versus 7.8%). Las variables secundarias combinadas en términos de mortalidad u hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, mortalidad u hospitalizaciones de origen cardiovascular y mortalidad u hospitalización por cualquier causa, mejoraron significativamente en el grupo de carvedilol con respecto al grupo placebo (reducciones del 31%, 27% y 24% respectivamente, P=0.00004). La incidencia de efectos adversos graves durante el estudio fue inferior en el grupo de carvedilol (39 % versus 45.4%). Durante el inicio del tratamiento, la incidencia de empeoramiento de la isuficiencia cardíaca fue similar en ambos grupos. La incidencia de empeoramiento grave de la insuficiencia cardíaca durante el estudio fue inferior en el grupo carvedilol (14.5% versus 21.1%).
Ivabradina
Mecanismo de acción
Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca, actuando mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardíaco que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos cardíacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los tiempos de conducción intrauricular, auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la repolarización ventricular.
Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, que se asemeja mucho a la corriente If cardíaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta retiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (ej. cambios bruscos de luminosidad), la inhibición parcial de la corriente Ih por la ivabradina origina los fenómenos luminosos que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) se describen como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual (ver Reacciones secundarias y adversas).
Efectos farmacodinámicos:
La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la reducción específica de la frecuencia cardíaca, que es dosis dependiente. El análisis de la reducción de la frecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una tendencia hacia un efecto meseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia intensa por debajo de 40 lpm (ver Reacciones secundarias y adversas).
El descenso de la frecuencia cardíaca, a las dosis usuales recomendadas, es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del trabajo cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardíaca, la contractilidad (carece de efecto inotropo negativo) ni la repolarización ventricular:
- - en los estudios de electrofisiología clínica, la ivabradina no modificó los tiempos de conducción auriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos;
- - la ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30% al 45%).
Eficacia clínica y seguridad:
La eficacia antianginosa y antiisquémica de ivabradina ha sido estudiada en cinco ensayos aleatorizados, de carácter doble ciego (tres controlados con placebo y otros dos con atenolol y amlodipino, respectivamente). Estos ensayos incluyeron un total de 4.111 pacientes con angina de pecho estable crónica, de los cuales 2,617 recibieron ivabradina.
Ivabradina 5 mg, dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo al cabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de 7.5 mg, dos veces al día. En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día, se demostró en un estudio controlado con un producto de referencia, el atenolol: la duración total del ejercicio en el valle se incrementó en aproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al día, y mejoró en aproximadamente 25 segundos más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó obligatoriamente la dosis hasta 7.5 mg, dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos antianginosos y antiisquémicos beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de 5 y 7.5 mg, administradas dos veces al día, fue consistente en los estudios sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la angina limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST) y se asoció con un descenso de aproximadamente un 70% en la frecuencia de los episodios de angina. La pauta posológica de la ivabradina, basada en dos tomas diarias, proporcionó una eficacia uniforme durante las 24 horas.
En un estudio aleatorizado y controlado con placebo, en 889 pacientes, la ivabradina añadida a atenolol 50 mg una vez al día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de la prueba de esfuerzo en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral).
En un estudio aleatorizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida a amlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 horas después de la toma oral).
En un estudio aleatorizado y controlado con placebo, en 1,277 pacientes, la ivabradina demostró una eficacia adicional estadísticamente significativa en la respuesta al tratamiento (definida como una reducción de al menos 3 ataques de angina por semana y/o un aumento de al menos 60 segundos en el tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST durante una prueba de esfuerzo en cinta continua) en asociación con 5 mg de amlodipino una vez al día o 30 mg de nifedipino Sistema Terapéutico Gastrointestinal (STGI) una vez al día en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral de ivabradina) durante un periodo de tratamiento de 6 semanas (OR=1.3;95% IC [1.0–1.7]; p=0.012). Ivabradina no mostró eficacia adicional en las variables secundarias de los parámetros de la prueba de esfuerzo en el valle de actividad del fármaco, mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 horas después de la toma oral de ivabradina).
La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los períodos de tratamiento de 3 ó 4 meses en los ensayos de eficacia. No hubo indicios de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la suspensión brusca del mismo. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dosis dependiente de la frecuencia cardíaca y con una disminución significativa del doble producto (frecuencia cardíaca x presión arterial sistólica), tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.
Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con ivabradina durante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el metabolismo de la glucosa o de los lípidos.
La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes diabéticos (n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.
Se realizó un gran estudio, BEAUTIFUL, en 10,917 pacientes con enfermedad arterial coronaria y disfunción ventricular izquierda (FEVI <40%), añadido a un tratamiento de base óptimo con un 86.9% de los pacientes recibiendo beta- bloqueadores. La variable principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio u hospitalización por insuficiencia cardíaca de nueva aparición o agravamiento de la existente. El estudio no mostró diferencia en la variable principal compuesta en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina:placebo 1.00, p=0.945).
En un análisis post-hoc en un subgrupo de pacientes con angina sintomática en la aleatorización (n=1,507), no se identificó ningún problema de seguridad en cuanto a muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca (ivabradina 12,0% versus placebo 15.5%, p=0.05). De este subgrupo, un análisis posterior en pacientes tratados con carvedilol al inicio del estudio (n = 254) mostró resultados similares (ivabradina 8.4% versus placebo 17.9%, HR: 0.40, IC 95% [0.19;0.83]).
El estudio SIGNIFY, un estudio a gran escala, fue realizado en 19,102 pacientes con enfermedad coronaria y sin insuficiencia cardíaca clínica (FEVI > 40%), añadido a un tratamiento de base óptimo. Se utilizó una posología más alta que la autorizada (dosis inicial 7.5 mg dos veces al día (5 mg dos veces al día, si la edad ≥ 75 años) y aumento de dosis hasta 10 mg dos veces al día). La variable principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular o infarto de miocardio no mortal. El estudio no mostró diferencia en la variable compuesta primaria en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina/placebo 1.08, p=0.197). Se notificó bradicardia en 17.9% de los pacientes en el grupo de ivabradina (2.1% en el grupo placebo). El 7.1% de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP3A4 durante el estudio.
Se observó un pequeño aumento estadísticamente significativo en la variable compuesta primaria en un sub-grupo pre-especificado de pacientes con angina CCS Clase II o mayor antes de iniciar el tratamiento (n=12,049) (tasas anuales 3.4% versus 2.9%, riesgo relativo ivabradina/placebo 1.18, p=0.018), pero no en el subgrupo de la población general con angina CCS Clase ≥ I (n=14,286) (riesgo relativo ivabradina/placebo 1.11, p=0.110). Las dosis utilizadas en el estudio, mayores que las autorizadas, no explican totalmente estos resultados.
El estudio SHIFT fue un ensayo a gran escala multicéntrico, internacional, aleatorizado doble ciego controlado con placebo, llevado a cabo en 6,505 pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica estable (durante ≥ 4 semanas), de clase II-IV según la NYHA, con una reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI ≤ 35%) y una frecuencia cardíaca en reposo ≥ 70 lpm.
Los pacientes recibieron el tratamiento estándar que incluía beta-bloqueadores (89%), inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91%), diuréticos (83%), y fármacos antialdosterona (60%). En el grupo de la ivabradina, el 67% de los pacientes fueron tratados con 7.5 mg dos veces al día. La mediana de duración del seguimiento fue de 22.9 meses. El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la frecuencia cardíaca de 15 lpm respecto a un valor basal de 80 lpm. La diferencia en la frecuencia cardíaca entre los grupos de ivabradina y placebo fue de 10.8 lpm a los 28 días, 9.1 lpm a los 12 meses y 8.3 lpm a los 24 meses.
El estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo relativo del 18% en la variable principal combinada de mortalidad cardiovascular y hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0.82, IC 95% [0,75; 0,90] - p <0,0001) que se ponía de manifiesto en un plazo de 3 meses tras el inicio del tratamiento. La reducción del riesgo absoluto fue del 4.2%. Los resultados en la variable principal se deben principalmente a las variables de insuficiencia cardíaca, ingresos hospitalarios por agravamiento de la insuficiencia cardíaca (reducción del riesgo absoluto del 4.7%) y las muertes causadas por la insuficiencia cardíaca (reducción del riesgo absoluto del 1.1%).
Efecto del tratamiento sobre la variable principal combinada, sus componentes y variables secundarias
| Ivabradina (N=3,241) n (%) | Placebo (N=3,264) n (%) | Hazard ratio [IC 95%] | Valor de p |
Variable principal combinada | 793 (24.47) | 937 (28.71) | 0.82 [0.75; 0,90] | <0.0001 |
Componentes de la variable principal combinada: | | | | |
- Muerte CV | 449 (13.85) | 491 (15.04) | 0.91 [0.80; 1.03] | 0.128 |
- Hospitalización por agravamiento de la IC | 514 (15.86) | 672 (20.59) | 0.74 [0.66; 0.83] | <0.0001 |
Otras variables secundarias: | | | | |
- Muerte por todas las causas | 503 (15.52) | 552 (16.91) | 0.90 [0.80; 1,02] | 0.092 |
- Muerte por IC | 113 (3.49) | 151 (4.63) | 0.74 [0.58;0.94] | 0.014 |
- Hospitalización por cualquier causa | 1.231 (37.98) | 1.356 (41.54) | 0.89 [0.82;0.96] | 0.003 |
- Hospitalización por cualquier causa CV | 977 (30.15) | 1,122 (34.38) | 0.85 [0.78; 0.92] | 0.0002 |
La reducción en la variable principal se observó de manera consistente independientemente del sexo, clase NYHA, etiología isquémica o no isquémica de la insuficiencia cardíaca y de los antecedentes de diabetes o hipertensión.
Hubo una mejoría significativa en la clase de la NYHA en el último valor registrado, mejoraron 887 (28%) de los pacientes tratados con ivabradina en comparación con 776 (24%) de los pacientes tratados con placebo (p = 0.001).
En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 75 lpm (n = 4,150), se observó una mayor reducción en la variable principal combinada del 24% (hazard ratio: 0.76, IC 95% [0,68 ; 0,85] - p <0,0001) y en las otras variables secundarias, incluyendo muerte por todas las causas (hazard ratio: 0.83, IC 95% [0.72; 0.96] - p = 0.0109) y muerte CV (hazard ratio: 0,83, IC 95% [0.71; 0.97] - p = 0.0166). En este subgrupo de pacientes, el perfil de seguridad de ivabradina está acorde con el de la población global.
Se observó un efecto significativo en la variable principal combinada en la población global de pacientes que recibieron tratamiento con beta-bloqueadores (hazard ratio: 0,85, IC 95% [0.76; 0.94]. En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 75 lpm y tratados con el objetivo de dosis recomendada de beta- bloqueador, no se observó un beneficio estadísticamente significativo en la variable de valoración principal combinada (hazard ratio: 0.97, IC 95% [0.74;1.28] y en otras variables de valoración secundarias, incluyendo hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0.79, IC 95% [0.56; 1.10]) o muerte causada por la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0.69, IC 95% [0.31; 1.53]).
En el subgrupo de pacientes que recibieron carvedilol al inicio del estudio (n = 2,596), se observó una reducción significativa del riesgo relativo en la variable principal combinada en el grupo tratado con ivabradina, en comparación con el grupo placebo (HR: 0.80; IC 95% [0.68; 0.94]). En el subgrupo de pacientes con HR ≥ 75lpm y que recibieron carvedilol al inicio del estudio (n = 1,654), se observó una tendencia consistente (HR: 0.79, IC 95% [0.65; 0.95]).
En un estudio aleatorizado controlado con placebo en 97 pacientes, los datos recogidos durante pruebas oftalmológicas específicas (es decir electroretinograma, campo visual en modalidad cinética y estática, visión de los colores, agudeza visual) para documentar la función del sistema de conos y bastones y la vía visual ascendente en pacientes tratados con ivabradina durante 3 años para la angina de pecho crónica estable, no mostraron toxicidad retiniana.
Población pediátrica
Ivabradina
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 116 pacientes pediátricos (17 con edad [6-12] meses, 36 con edad [1-3] años y 63 con edad [3-18] años) con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) y miocardiopatía dilatada (MCD) en asociación con un tratamiento de base óptimo. 74 recibieron ivabradina (ratio 2:1).
La dosis inicial fue de 0.02 mg/kg dos veces al día en el subgrupo de edad [6-12]meses, 0.05 mg/kg dos veces al día en [1-3]años y [3-18]años <40 kg, y 2.5 mg dos veces al día en [3-18] años y ≥ 40 kg. La dosis se adaptó dependiendo de la respuesta terapéutica con dosis máximas de 0.2 mg/kg dos veces al día, 0.3 mg/kg dos veces al día y 15 mg dos veces al día respectivamente. En este estudio, ivabradina se administró como formulación oral líquida o como dos comprimidos al día. En un estudio abierto, aleatorizado, cruzado, con dos periodos, en 24 voluntarios adultos sanos, se demostró la ausencia de diferencia farmacocinética entre ambas formulaciones. Se alcanzó un 20% de reducción de la frecuencia cardíaca, sin bradicardia, en el 69.9% de los pacientes en el grupo de ivabradina frente al 12.2% en el grupo placebo durante el período de ajuste de dosis de 2 a 8 semanas (Odds Ratio: E = 17.24; IC 95% [5.91; 50.30]).
Las dosis medias de ivabradina (mg/kg dos veces al día) que permitieron alcanzar una reducción de la frecuencia cardíaca del 20% fueron 0.13 ± 0.04 mg/kg dos veces al día; 0,10 ± 0,04 mg/kg dos veces al día y 4.1 ± 2.2 mg dos veces al día en los subgrupos de edad [1-3]años, [3-18]años y <40 kg y [3-18]años y ≥ 40 kg, respectivamente.
La FEVI media aumentó de 31.8% a 45.3% en el M012 en el grupo de ivabradina frente a un aumento de 35.4% a 42.3% en el grupo placebo. Se observó una mejoría en la clase NYHA en el 37.7% de los pacientes con ivabradina frente al 25.0% del grupo placebo. Estas mejorías no fueron estadísticamente significativas.
El perfil de seguridad, al cabo de un año, fue similar al descrito en pacientes adultos con ICC.
No se han estudiado los efectos a largo plazo de ivabradina sobre el crecimiento, pubertad y desarrollo general, ni la eficacia del tratamiento a largo plazo con ivabradina en niños para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.