Propiedades farmacocinéticas
No hubo diferencias farmacocinéticas aparentes entre género en pacientes con enfermedad por alfa-manosidosis.
Absorción
Lamzede se administra a través de infusión intravenosa. En estado estable después de la administración semanal de infusión de 1 mg/kg de velmanasa alfa, la concentración máxima promedio plasmática fue de alrededor de 8 μg/mL y se alcanzó 1.8 horas después del inicio de la administración correspondiente al tiempo medio de duración de la infusión.
Distribución
Como se espera de una proteína de este tamaño, el volumen de distribución en estado estable fue bajo (0.27 L/kg), lo que indica distribución confinada a plasma. La depuración de velmanasa alfa del plasma (media 6.7 mL/h/kg) es consistente con una rápida captación celular de velmanasa alfa vía receptores de manosa.
Biotransformación
Se prevé que la ruta metabólica de velmanasa alfa sea similar a otras proteínas que se presentan de manera natural y que se degradan en pequeños péptidos y finalmente en aminoácidos.
Eliminación
Después del término de la infusión, las concentraciones plasmáticas de velmanasa alfa caen de manera bifásica con una vida media de eliminación terminal promedio de alrededor de 30 horas.
Linearidad/(No) linearidad
Velmanasa alfa mostró un perfil farmacocinético lineal (es decir, de primer orden) y la Cmax y ABC aumentaron proporcionalmente a la dosis oscilando de 0.8 a 3.2 mg/kg (correspondientes a 25 y 100 unidades/ kg).
Poblaciones especiales
Velmanasa alfa es una proteína y se prevé que sea metabólicamente degradada en aminoácidos. Las proteínas más grandes de 50,000 Da, como velmanasa alfa, no se eliminan renalmente. En consecuencia, no se espera que la insuficiencia hepática o renal afecte la farmacocinética de velmanasa alfa. Como no se han identificado pacientes mayores de 41 años en Europa, no se espera que su uso sea relevante en pacientes de edad avanzada.
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y el metabolismo, enzimas.
Código ATC: A16AB15.
Mecanismo de acción
Velmanasa alfa, la sustancia activa de Lamzede®, es una forma recombinante de alfa-manosidasa humana. La secuencia de aminoácidos de la proteína monomérica es idéntica a la alfa-manosidasa humana natural.
Velmanasa alfa está indicada para complementar o reemplazar a la alfa-manosidasa natural, una enzima que cataliza la degradación secuencial de oligosacáridos híbridos y complejos altos en manosa en los lisosomas, reduciendo la cantidad de oligosacáridos acumulados ricos en manosa.
Eficacia clínica y seguridad
Un total de 33 pacientes inscritos en los estudios de exploración y pivotales (20 hombres y 13 mujeres, con rango de edad entre 6 y 35 años) fueron expuestos a velmanasa alfa en cinco estudios clínicos. Los pacientes fueron diagnosticados considerando <10% de la actividad normal de alfa-manosidasa en leucocitos sanguíneos. Se excluyeron a los pacientes con el fenotipo más severo con progresión rápida (con deterioro en un lapso de un año y afección del sistema nervioso central). Con base en los criterios mencionados, se incluyeron a los pacientes con enfermedad leve o moderada, que presentaban severidad heterogénea con capacidad para realizar pruebas de resistencia, gran variabilidad de manifestaciones clínicas y edad al inicio de la enfermedad.
Se evaluaron los efectos generales del tratamiento en los siguientes dominios: farmacodinamia (reducción de oligosacáridos séricos), funcional (prueba de subir escaleras durante 3 minutos (3MSCT), prueba de caminata de seis minutos (6MWT), y capacidad vital forzada (CVF) % predicho) y calidad de vida (cuestionario de evaluación de salud infantil (CHAQ), índice de discapacidad (DI) y escala visual análoga del dolor (CHAQ VAS)).
En el estudio pivotal fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo rhLAMAN-05, se investigó la eficacia y seguridad de la administración repetida de velmanasa alfa durante 52 semanas a una dosis de 1 mg/kg administrada semanalmente por medio de infusión intravenosa. Se incluyó a un total de 25 pacientes, incluidos 12 sujetos pediátricos (rango de edad: 6 a 17 años; media: 10.9 años) y 13 sujetos adultos (rango de edad: 18 a 35 años; media: 24.6). Con excepción de un paciente, los sujetos no habían estado expuestos previamente a tratamiento con velmanasa alfa. En total 15 pacientes (7 pediátricos y 8 adultos) recibieron tratamiento activo y 10 pacientes recibieron placebo (5 pediátricos y 5 adultos). Los resultados (concentración de oligosacáridos en suero, 3MSCT, 6MWT y CVF%) se presentan en la tabla 2. Se demostró un efecto farmacodinámico con reducción estadísticamente significativa de oligosacáridos séricos en comparación con placebo.
Los resultados observados en pacientes menores de 18 años mostraron una mejoría. En pacientes mayores de 18 años se demostró una estabilización. La mejoría numérica de la mayoría de los desenlaces clínicos comparados con placebo (2 a 8%) registrados durante el año de observación podría sugerir la capacidad de velmanasa alfa para reducir la tasa de progresión de la enfermedad existente.
Tabla 2: Resultados del estudio clínico controlado con placebo rhLAMAN 0.5 (fuente de los datos: rhLAMAN 05)
| Tratamiento con velmanasa alfa durante 12 meses (n=15) | Tratamiento con placebo durante 12 meses (n=10) | Velmanasa alfa vs. placebo |
Pacientes | Media (DE) del valor inicial | Media del cambio absoluto desde el inicio | Media (DE) del valor inicial | Media del cambio absoluto desde el inicio | Diferencia de la media ajustada |
Concentración de oligosacáridos en suero (μmol/l) |
General(1) | 6.8 (1.2) | -5.11 | 6.6 (1.9) | -1.61 | -3.50 |
[IC de 95%] valor p | | [-5.66; -4.56] | | [-2.28; -0.94] | [-4.37; -2.62] p<0.001 |
<18 años(2) | 7.3 (1.1) | -5.2 (1.5) | 6.0 (2.4) | -0.8 (1.7) | - |
≥18 años(2) | 6.3 (1.1) | -5.1 (1.0) | 7.2 (1.0) | -2.4 (1.4) |
3MSCT (pasos/min) |
General(1) | 52.9 (11.2) | 0.46 | 55.5 (16.0) | -2.16 | 2.62 |
[IC de 95%] valor p | | [-3.58; 4.50] | | [-7.12; 2.80] | [-3.81; 9.05] p=0.406 |
<18 años(2) | 56.2 (12.5) | 3.5 (10.0) | 57.8 (12.6) | -2.3 (5.4) | - |
≥18 años(2) | 50.0 (9.8) | -1.9 (6.7) | 53.2 (20.1) | -2.5 (6.2) |
6MWT (metros) |
General(1) | 459.6 (72.26) | 3.74 | 465.7 (140.5) | -3.61 | 7.35 |
[CI de 95%] valor p | | [-20.32; 27.80] | | [-33.10; 25.87] | [-30.76; 45.46] p=0.692 |
<18 años(2) | 452.4 (63.9) | 12.3 (43.2) | 468.8 (79.5) | 3.6 (43.0) | - |
≥18 años(2) | 465.9 (82.7) | -2.5 (50.4) | 462.6 (195.1) | -12.8 (41.6) |
CVF (% predicho) |
General(1) | 81.67 (20.66) | 8.20 | 90.44 (10.39) | 2.30 | 5.91 |
[IC de 95%] valor p | | [1.79; 14.63] | | [-6.19; 10.79] | [-4.78; 16.60] p=0.278 |
<18 años(2) | 69.7 (16.8) | 14.2 (8.7) | 88.0 (10.9) | 8.0 (4.2) | - |
≥18 años(2) | 93.7 (17.7) | 2.2 (7.2) | 92.4 (10.8) | -2.8 (15.5) |
(1) Para el valor general: se presentan la media ajustada l cambio y la diferencia media ajustada estimadas por el modelo ANCOVA
(2) Por edad: se presenta la media no ajustada y la Desviación Estándar (DE).
La eficacia y seguridad a largo plazo de velmanasa alfa, se investigó en el estudio clínico fase 3 abierto no controlado rhLAMAN-10 en 33 sujetos (19 pediátricos y 14 adultos, de 6 a 35 años cumplidos al inicio del tratamiento) que participaron previamente en estudios de velmanasa alfa. Se creó una base de datos integrada al combinar bases de datos acumulativas de todos los estudios con velmanasa alfa. Se detectaron mejorías estadísticamente significativas en los niveles de oligosacáridos séricos, 3MSCT, función pulmonar, IgG sérica y EQ-5D-5L (cuestionario europeo de calidad de vida) a lo largo del tiempo, y hasta la última observación (Tabla 3). Los efectos de velmanasa alfa fueron más evidentes en pacientes menores de 18 años.
Tabla 3: Cambio de criterios de valoración desde la basal hasta la última observación en el estudio rhLAMAN-10 (fuente de los datos: rhLAMAN-10)
Parámetro | Pacientes n=33 | Media (DE) del valor inicial | Última observación % de cambio desde el inicio (DE) | valor p [IC de 95%] |
Concentración sérica de oligosacáridos (μmol/L) | General | 6.90 (2.30) | -62.8 (33.61) | <0.001 [-74.7; -50.8] |
3MSCT (pasos/min) | General | 53.60 (12.53) | 13.77 (25.83) | 0.004 [4.609; 22.92] |
6MWT (metros) | General | 466.6 (90.1) | 7.1 (22.0) | 0.071 [-0.7; 14.9] |
FVC (% predicho) | General | 84.9 (18.6) | 10.5 (20.9) | 0.011 [2.6; 18.5] |
Los datos sugieren que los efectos benéficos del tratamiento con velmanasa alfa disminuyen con el aumento de la carga de la enfermedad y las infecciones respiratorias relacionadas con la enfermedad.
Un análisis multiparamétrico post-hoc de los pacientes respondedores apoyan el beneficio en por lo menos 2 dominios en la última observación, del tratamiento prolongado con velmanasa alfa en 87.9% de los pacientes que respondieron (tabla 4).
Tabla 4: Análisis multiparamétrico de respondedores: Tasa de respondedores con MCID(1) por desenlace y dominio (fuente de los datos: rhLAMAN 05; rhLAMAN 10)
Dominio | Criterio | Tasa de pacientes respondedores |
Estudio rhLAMAN-05 n=25 | Estudio rhLAMAN-10 n=33 |
Placebo 12 meses | Lamzede 12 meses | Lamzede última observación |
Farmacodinámico | Oligosacáridos | 20.0% | 100% | 91.0% |
Respuesta del Dominio Farmacodinámico | Oligosacáridos | 20.0% | 100% | 91.0% |
Funcional | 3MSCT | 10.0% | 20.0% | 48.5% |
6MWT | 10.0% | 20.0% | 48.5% |
CVF (%) | 20.0% | 33.3% | 39.4% |
Respuesta del Dominio Funcional | Combinado | 30.0% | 60.0% | 72.7% |
Calidad de Vida (QoL) | CHAQ-DI | 20.0% | 20.0% | 42.2% |
CHAQ-VAS | 33.3% | 40.0% | 45.5% |
Dominio QoL | Combinado | 40.0% | 40.0% | 66.7% |
Respuesta General | Tres dominios | 0 | 13.3% | 45.5% |
Dos dominios | 30.0% | 73.3% | 42.4% |
Un dominio | 30.0% | 13.3% | 9.1% |
Ningún dominio | 40.0% | 0 | 3.0% |
(1) MCID: diferencia mínima clínicamente importante
Población pediátrica
Niños menores de 6 años
El uso de velmanasa alfa en niños menores de 6 años está respaldado por la evidencia del estudio clínico rhLAMAN08.
En general, no hubo problemas de seguridad con el uso de velmanasa alfa en pacientes con alfa-manosidosis menores de 6 años. Cuatro de los 5 pacientes desarrollaron anticuerpos anti velmanasa alfa durante el estudio, y 3 pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes/inhibidores.
Dos pacientes (ambos con anticuerpos anti velmanasa alfa positivos) experimentaron un total de 12 Reacciones relacionadas con la infusión, todas ellas manejables, sin que ningún evento condujera a la interrupción del tratamiento del estudio. Dos reacciones concomitantes se evaluaron como graves y se resolvieron el mismo día en que se produjeron. Se utilizó premedicación antes de la infusión, cuando fue necesario, como medida para reducir aún más los riesgos relacionados con reacciones durante la infusión. El análisis de eficacia demostró la reducción de las concentraciones de oligosacáridos séricos, el aumento de los niveles de IgG y sugirió una mejora de la resistencia al ejercicio y la audición. La falta de acumulación de velmanasa alfa en estado constante y los resultados de seguridad/eficacia confirman que la dosis de 1 mg/kg es adecuada en pacientes pediátricos jóvenes (menores de 6 años). El estudio sugiere beneficios del tratamiento temprano con velmanasa alfa en niños menores de 6 años.
Grupo de edad de niños de 6 a 17 años
El uso de velmanasa alfa en el grupo de edad entre 6 y 17 años está respaldado por la evidencia de estudios clínicos en pacientes pediátricos (19 de 33 pacientes inscritos en los estudios exploratorios y pivotales) y adultos.