Farmacocinética
Ranolazina se metaboliza ampliamente en el intestino e hígado y su absorción resulta altamente variable. Por ejemplo, una dosis de 1.000 mg dos veces al día, la media de Cmax en estado de equilibrio fue 2.600 ng/ml, con el 95% en los límites de confianza de 400 y 6.100 ng/ml. La farmacocinética de la (+) R- y (-) S- enantiómeros de ranolazina resultan similares en voluntarios sanos. La aparente semivida terminal de ranolazina es de 7 horas. El estado de equilibrio se alcanza en general dentro de los 3 días a una dosis de Ranolazina (Dinexa) de dos veces al día. En el estado de equilibrio, a un rango de dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día, la Cmax y el AUC 0-π registran un aumento levemente mayor con respecto a la dosis proporcional en el margen de 2,2 y 2,4 veces mayor, respectivamente. Con la dosificación de dos veces al día, la relación entre la concentración plasmática mínima y máxima de ranolazina es de 0,3 a 0,6. La farmacocinética de la ranolazina no se ve afectada por la edad, el sexo o los alimentos.
Absorción y distribución:
Tras la administración oral de Ranolazina (Dinexa), las concentraciones pico en plasma de ranolazina se alcanzan en entre 2 y 5 horas. Tras la administración oral de 14C-ranolazina como solución, 73% de la dosis está sistemáticamente disponible como ranolazina o metabolitos. La biodisponibilidad de ranolazina a partir de los comprimidos de Ranolazia (Dinexa) en comparación con la de una solución de ranolazina es del 76%. Debido a que ranolazina es un sustrato de la P-gp, los inhibidores de la P-gp pueden aumentar la absorción de ranolazina.
Los alimentos (un desayuno con alto contenido graso) no ejercen efecto importante en la Cmax y el AUC de ranolazina. Por lo tanto, Ranolazina (Dinexa) puede tomarse independientemente de las comidas. En el rango de concentración de 0,25 a 10 μg/ml, ranolazina se une en aproximadamente un 62% a las proteínas plasmáticas humanas.
Metabolismo y excreción
Ranolazina se metaboliza principalmente por la CYP3A y, en menor medida, por la CYP2D6. Tras una dosis oral única de solución de ranolazina, aproximadamente el 75% de la dosis se excreta en la orina y el 25% en las heces. Ranolazina se metaboliza rápida y ampliamente en el hígado e intestino; menos del 5% se excreta sin cambios en la orina y las heces. No se ha caracterizado adecuadamente la actividad farmacológica de los metabolitos. Tras la administración hasta un estado de equilibrio de 500 mg a 1500 mg dos veces al día, los cuatro metabolitos más abundantes en plasma tienen valores en el AUC que van aproximadamente del 5 al 33% en relación a la ranolazina y exponen semividas aparentes que van de 6 a 22 horas.
Poblaciones especiales:
Pacientes de edad avanzada:
De los pacientes con angina crónica tratados con Ranolazina (Dinexa) en estudios controlados, 496 (48%) fueron ≥ a 65 años de edad, y 114 (11%) fueron ≥ a 75 años de edad. No se observaron diferencias globales en la eficacia entre los pacientes mayores y aquellos de menor edad. No se registraron diferencias en la seguridad con respecto a los pacientes ≥ a 65 años en comparación con los pacientes más jóvenes, a pesar que los pacientes ≥ a 75 años de edad tratados con ranolazina, en comparación con placebo, presentaron una incidencia mayor de efectos adversos, efectos adversos graves e interrupciones del fármaco debido a efectos adversos. En general, y para un paciente de edad avanzada, la selección de la dosis debería iniciarse con el sector inferior del rango posológico, que refleja la mayor frecuencia en la reducción de la función cardíaca, renal o hepática y de una enfermedad concomitante u otra terapia con fármacos.
Pacientes con Insuficiencia cardiaca:
La insuficiencia cardíaca (NYHA Clase I a IV) no ejerció un efecto significativo en la farmacocinética de ranolazina. Ranolazina (Dinexa) provocó efectos mínimos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial en pacientes con angina e insuficiencia cardíaca (NYHA Clase I a IV). No se requiere un ajuste de dosis de Ranolazina (Dinexa) en pacientes con fallo cardíaco.
Pacientes con Insuficiencia renal:
Un estudio farmacocinético de Ranolazina (Dinexa) en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) se interrumpió cuando 2 de los 4 pacientes desarrollaron insuficiencia renal aguda después de recibir Ranolazina (Dinexa) 500 mg dos veces al día durante 5 días (fase inicial), seguido de 1000 mg dos veces al día (1 dosis en un paciente y 11 dosis en el otro). Se observaron incrementos de la creatinina, del BUN y del potasio en 3 pacientes durante la fase inicial con 500 mg. Un paciente necesitó hemodiálisis, mientras que los otros dos pacientes mejoraron tras la suspensión del fármaco. Debe monitorizarse la función renal de forma periódica en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Suspender el tratamiento con Ranolazina (Dinexa) si se desarrolla insuficiencia renal aguda.
En un estudio independiente, la Cmax aumentó entre un 40 % y un 50 % en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal, lo que sugiere un incremento similar en la exposición en pacientes con insuficiencia renal, con independencia del grado de la insuficiencia. No se ha evaluado la farmacocinética de ranolazina en pacientes en diálisis.
Pacientes con Insuficiencia hepática:
Ranolazina (Dinexa) está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática. En un estudio realizado a pacientes con cirrosis, la Cmax de ranolazina aumentó 30% en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) y un 80% en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. Este aumento no fue suficiente para explicar el aumento de 3 veces en la prolongación del intervalo QT observado en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática de leve a moderada.
Población pediátrica:
No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.
Pacientes con Diabetes Mellitus:
Mediante una evaluación farmacocinética de datos de una población de sujetos sanos y pacientes con angina se demostró ausencia de efectos de diabetes en la farmacocinética de ranolazina. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con diabetes.
Ranolazina (Dinexa) provoca pequeñas reducciones en HbA1c en pacientes con diabetes, aunque se desconoce la significancia clínica de este efecto. Ranolazina (Dinexa) no se considera un tratamiento para la diabetes.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
No se ha determinado el mecanismo de acción de los efectos antianginosos de la ranolazina.
La ranolazina presenta efectos antiisquémicos y antianginosos que no dependen de las reducciones de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial. No afecta el doble producto (RPP, por su sigla en inglés), medida de trabajo del miocardio, en ejercicio máximo. La ranolazina en niveles terapéuticos puede inhibir la corriente tardía de sodio en las células cardíacas (INa). No obstante, se desconoce la relación entre esta inhibición y los síntomas de angina.
La prolongación del intervalo QT producido por la ranolazina en el electrocardiograma se debe a la inhibición de IKr, que prolonga el potencial de acción ventricular.
Efectos farmacodinámicos
Efectos hemodinámicos
Los pacientes tratados con Ranolazina (Dinexa) estudios clínicos controlados tienen mínimos cambios en la frecuencia cardíaca media (<2 latidos por minuto) y la tensión arterial sistólica media (<3 mm Hg).
Se observaron resultados similares en subgrupos de pacientes con insuficiencia cardiaca Clase I – II (NYHA), diabetes o enfermedad reactiva de las vías respiratorias, y en pacientes de edad avanzada.
Efectos electrocardiográficos
En pacientes tratados con Ranolazina (Dinexa), se han observado efectos relacionados con la dosis y la concentración plasmática: prolongación del intervalo QTc, reducción de la amplitud de la onda T y, en algunos casos, aparición de ondas T melladas. Se cree que estos efectos son causados por la ranolazina y no sus metabolitos. La relación entre el cambio en el QTc y las concentraciones plasmáticas de ranolazina es lineal, con una pendiente de aproximadamente 2,6 mseg/1000 ng/ml en exposiciones correspondientes a dosis varias veces mayores a la dosis máxima recomendada de 1.000 mg dos veces al día. La variable de los niveles de sangre alcanzados después de una dosis determinada de ranolazina causa un amplio rango de efectos en el QTc. En el Tmax tras la administración repetida con 1.000 mg dos veces al día, el cambio medio en el QTc resulta de aproximadamente 6 m/seg, aunque en el 5% de la población con las más elevadas concentraciones en plasma, la prolongación en el QTc es de por lo menos 15 m/seg. En sujetos cirróticos con insuficiencia hepática leve o moderada, la relación entre el nivel en plasma de ranolazina y el QTc es mucho más pronunciada.
La edad, peso, sexo, raza, frecuencia cardíaca, falla cardíaco congestivo, diabetes e insuficiencia renal no alteraron la pendiente de la relación entre QTc y concentración de ranolazina.
No se observaron efectos proarrítmicos en los monitores Holter al día 7 en 3.162 pacientes con síndrome coronario agudo tratados con Ranolazina (Dinexa). Se reportó una incidencia significativamente menor de arritmias (taquicardia ventricular, bradicardia, taquicardia supraventricular y nueva fibrilación auricular) en paciente tratados con Ranolazina (Dinexa) (80%) frente a placebo (87%), incluyendo taquicardia ventricular > 3 latidos (52% frente a 61%). Sin embargo, esta diferencia en las arritmias no condujo a una reducción en la mortalidad, a una reducción en la hospitalización por arritmia o una reducción en los síntomas de la arritmia.
Eficacia clínica y seguridad
Angina Crónica Estable
CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) fue un estudio en 823 pacientes con angina crónica asignados al azar para recibir 12 semanas de tratamiento con Ranolazina (Dinexa) 750 mg, 1000 mg o placebo dos veces al día, quienes también continuaron con dosis diarias de atenolol 50 mg, amlodipino 5 mg o diltiazem CD 180 mg. En este estudio se utilizaron nitratos sublinguales cuando fue necesario.
En este ensayo, se observaron aumentos estadísticamente significativos (p <0,05) en la duración del ejercicio en la cinta caminadora Bruce y el tiempo hasta la angina para cada dosis de Ranolazina (Dinexa) versus placebo, tanto en los niveles plasmáticos mínimos (12 horas después de la dosis) como en los máximos (4 horas después de la dosis), con efectos mínimos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los cambios versus placebo en los parámetros de ejercicio se presentan en la Tabla 1. Los resultados en la cinta caminadora de ejercicio no mostraron un aumento en el efecto sobre el ejercicio a la dosis de 1000 mg en comparación con la dosis de 750 mg.
Tabla 1 Resultados ejercicio en la cinta caminadora (CARISA).
| DIFERENCIA MEDIA DEL PLACEBO (SEG) |
ESTUDIO | CARISA (n=791) |
Ranolazina (Dinexa) 2 dosis diarias | 750 mg | 1000 mg |
Duración ejercicio | Valle Pico | 24a 34b | 24a 26a |
Tiempo hasta Angina | Valle Pico | 30a 38b | 26a 38b |
Tiempo hasta depresión 1 mm ST-segmento | Valle Pico | 20 41b | 21 35b |
a) p-value < 0.05 b) p-value < 0.005
Los efectos de Ranolazina (Dinexa) sobre la frecuencia de angina y el uso de nitroglicerina se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Frecuencia de angina y uso de nitroglicerina (CARISA).
Ranolazina (Dinexa) 2 dosis diarias | Placebo | Ranolazina (Dinexa) 750 mga | Ranolazina (Dinexa) 1000 mga |
Frecuencia Angina (ataques/semana) | N | 258 | 272 | 261 |
Media | 3.3 | 2.5 | 2.1 |
Valor P vs placebo | -- | 0.006 | <0.001 |
Uso nitroglicerina (dosis/semana) | N | 252 | 262 | 244 |
Media | 3.1 | 2.1 | 1.8 |
Valor P vs placebo | -- | 0.016 | <0.001 |
a) dos veces diarias
La tolerancia a Ranolazina (Dinexa) no se desarrolló después de 12 semanas de terapia. No se han observado aumentos de la angina de rebote, medidos por la duración del ejercicio, después de la interrupción brusca de Ranolazina (Dinexa).
Ranolazina (Dinexa) ha sido evaluado en pacientes con angina crónica que permanecieron sintomáticos a pesar del tratamiento con la dosis máxima de un agente antianginoso. En el ensayo ERICA (eficacia de la ranolazina en la angina crónica), 565 pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis inicial de Ranolazina (Dinexa) 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 6 semanas de tratamiento con Ranolazina (Dinexa) 1000 mg dos veces al día o placebo, además del tratamiento concomitante con amlodipino 10 mg una vez al día. Adicionalmente, el 45% de la población del estudio también recibió nitratos de acción prolongada. Los nitratos sublinguales se usaron según fuera necesario para tratar los episodios de angina. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Se observaron disminuciones estadísticamente significativas en la frecuencia de ataques de angina (p = 0.028) y el uso de nitroglicerina (p = 0.014) con Ranolazina (Dinexa) en comparación con placebo. Estos efectos del tratamiento parecieron consistentes a lo largo de la edad y el uso de nitratos de acción prolongada.
Tabla 3 Frecuencia de angina y uso de nitroglicerina (ERICA).
| | Placebo | Ranolazina (Dinexa) 750 mga |
Frecuencia Angina (ataques/semana) | N | 281 | 277 |
Media | 4.3 | 3.3 |
Mediana | 2.4 | 2.2 |
Uso nitroglicerina (dosis/semana) | N | 281 | 277 |
Media | 3.6 | 2.7 |
Mediana | 1.7 | 1.3 |
a) 1000 mg dos veces diarias
Género
Los efectos sobre la frecuencia de la angina y la tolerancia al ejercicio fueron considerablemente menores en las mujeres que en los hombres. En CARISA, la mejora en la Prueba de tolerancia al ejercicio (ETT) en las mujeres fue de aproximadamente el 33% de la de los hombres en el nivel de dosis de 1000 mg dos veces al día. En ERICA, donde el punto final primario fue la frecuencia de los ataques de angina, la reducción media de los ataques de angina semanales fue de 0.3 para las mujeres y 1.3 para los hombres.
Raza
Hubo un número insuficiente de pacientes no caucásicos para permitir análisis de eficacia o seguridad por subgrupo racial.
Falta de beneficio en el síndrome coronario agudo
En un ensayo a gran escala (n = 6560) controlado con placebo (MERLIN-TIMI 36) en pacientes con síndrome coronario agudo, no se mostró ningún beneficio en las medidas de resultado. Sin embargo, el estudio es algo tranquilizador con respecto a los riesgos proarrítmicos, ya que las arritmias ventriculares fueron menos comunes con ranolazina y no hubo diferencias entre Ranolazina (Dinexa) y placebo en el riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo de ranolazina: placebo 0.99 con una confianza superior del 95% límite de 1.22).