ABCITO

Fexuprazán

ABCITO está indicado para el tratamiento de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico erosiva (ERGE).

Farmacocinética:
Absorción: En la administración de dosis única de Fexuprazán llevada a cabo en adultos coreanos sanos en un rango de 10 a 320 mg de Fexuprazán, incluyendo una dosis de 40 mg, fue rápidamente absorbido alcanzando una concentración plasmática máxima (Cmax) lineal en un promedio de 1.75 a 3.5 horas después de su administración. También el estudio farmacocinético clínico se llevó a cabo con una administración única de 40 mg en adultos sanos, y donde la Cmáx se alcanzó rápidamente a las 2.02 horas. Cuando se administró de manera repetida en rangos de 20 a 160 mg vía oral por 7 días, la concentración de Fexuprazán se mantuvo lineal, con una vida media de eliminación similar a la administración única. No se observó acumulación de exposición in vivo después de la administración repetida, mientras que la concentración del fármaco en sangre mostró una tendencia a aumentar en proporción al aumento de dosis. Como resultado de la administración oral de 160 mg de Fexuprazán en hombres adultos sanos después de una dieta rica en grasas y en ayunas para evaluar el efecto de la dieta en la biodisponibilidad, no hubo diferencias significativas ante la exposición in vivo.

Distribución: La tasa media de unión a proteína en plasma es de 94.3% y 92.8% in vitro a concentraciones de 1 y 10 μg/ml respectivamente. El volumen aparente de distribución y el aclaramiento total se calcularon en 1298.73 ± 473.63 L y 99.57 ± 35.28 L/h, respectivamente, y que son similares a los parámetros farmacocinéticos en estudios de dosis repetidas, 1302.90 ± 356.43 L; 102.03 ± 23.77 L/h.

No hubo acumulación de la exposición in vivo tras la administración repetida y la concentración del fármaco en sangre tendió a aumentar en proporción al incremento de la dosis.

Metabolismo: Fexuprazán es metabolizado principalmente por la enzima hepática metabolizadora de medicamentos CYP3A4, obteniéndose metabolito principal M14 el cual no tiene efecto farmacológico.

Eliminación: En el modelo animal de ratas administrado vía oral el marcado radiactivo de Fexuprazán, la tasa de excreción a las 120 horas fue del 98.9%, mientras que la tasa de recuperación de la excreción en orina fue de 18.8%, mientras que en heces fue del 80.1%. Las cantidades de formas inalteradas excretadas de la orina y las heces después de la administración intravenosa en ratas fueron del 0.61 % y el 34.22 %.

Después de la administración oral única a ratas intubadas en el tracto biliar, la bilis se excretó en un 88.0 % a las 48 horas y la tasa de recuperación total fue del 98.2 %. Después de la administración oral del marcado radiactivo a perros, la tasa de excreción fecal a las 168 horas fue del 96.7 %, mientras que las tasas de excreción en orina y heces fueron del 38.8 % y el 57.9 %, respectivamente.

Tras la administración repetida de 40 mg durante 7 días, la concentración plasmática se encontraba en el estado estacionario, y la vida media de eliminación (T 1/2, 8.8 h) era similar a la (T 1/2, 9.11) en la administración única. Las excreciones urinarias y la tasa de eliminación de la forma inalterada fueron de aproximadamente 0.6 % y 0.63 L/h, respectivamente.

Se demostró que Fexuprazán se elimina principalmente por una vía no renal en los seres humanos con una administración de entre 20 y 320 mg. En particular, la fracción media excretada en la orina del fármaco fue inferior al 1% a una dosis de 40 mg.

Farmacodinamia: El mecanismo de acción de Fexuprazán no requiere activación por ácido e inhibe de manera reversible y potásico competitiva a la bomba de protones H+/K+ - ATPasa. Fexuprazán es una base fuerte con gran afinidad para el bombeo de ácido de las células gástricas que inhiben la producción de ácido gástrico.

Como resultado de la administración oral de 160 mg del producto en sujetos adultos coreanos sanos tras ayuno y dieta rica en grasas para evaluar el efecto de la dieta en la biodisponibilidad, no hubo diferencias significativas en la exposición in vivo ni en los criterios de valoración farmacodinámicos (tiempo de retención por encima de pH 4 en el estómago.)

Estudios Clínicos:

Farmacodinámica y farmacocinética de fexuprazán en sujetos sanos de diferentes etnias
Se realizó un ensayo clínico de fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis única y múltiple. Diez sujetos en cada grupo de dosis (40, 60 u 80 mg para coreanos; 40 u 80 mg para caucásicos; 20, 40 u 80 mg para japoneses) fueron asignados aleatoriamente a fexuprazán o un placebo. Se recolectaron mediciones de pH intragástrico de veinticuatro horas y muestras de sangre en serie para la evaluación PK/PD. Los parámetros PK/PD se compararon entre cada etnia.

El grado de supresión del ácido gástrico fue similar entre las etnias; los porcentajes medios de tiempo en que el pH intragástrico estuvo por encima de 4 después de dosis múltiples de 40 mg en sujetos coreanos, caucásicos y japoneses fueron 64,3 %, 62,8 % y 70,3 %, respectivamente, y los valores correspondientes para la dosis de 80 mg fueron 94.8, 90.6 y 90.6, respectivamente. Los cambios en la gastrina sérica no fueron clínicamente significativas entre las tres etnias. La exposición sistémica de fexuprazán fue similar entre las tres etnias después de las dosis de 40 mg, pero ligeramente menor en sujetos caucásicos y japoneses después de las dosis de 80 mg. La supresión de ácido gástrico por fexuprazán mostró una clara relación exposición-respuesta entre las tres etnias.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico erosiva
Se realizó un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado, doble ciego, comparativo, con 40 mg de Abcito o 40 mg de Esomeprazol, administrados por vía oral, una vez al día hasta por 8 semanas con 218 pacientes adultos coreanos, con enfermedad per reflujo gastroesofágico erosiva.

Como resultado del estudio, la tasa de curación acumulativa a la semana 8 se presenta en la tabla siguiente y se confirmó la no inferioridad de Abcito con respecto al grupo con esomeprazol (Tabla 1 ).

Tabla 1. Tasa de curación acumulativa a la Semana 8 en pacientes con enfermedad por reflujo erosiva (PPS; establecido en el protocolo)

a) Diferencia en la tasa de curación, % (corrección grado LA inicial, Metodo Cochran-Mantel-Haenszel)
b) Intervalo de confianza al 95% de la diferencia en la tasa de curación
c) p-valor
* Margen de ausencia de inferioridad: -10%.

ABCITO está contraindicado en:

• Los pacientes con antecedentes que tienen historia de hipersensibilidad a ABCITO o sus componentes.
• Pacientes que estén bajo tratamiento con atazanavir, nelfinavir o rilpivirina (Ver “lnteracciones medicamentosas y de otro género”).
• Mujeres embarazadas y/o periodo de lactancia (Ver "Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia").
• Pacientes que padezcan un error innato del metabolismo como galactosemia, deficiencia de Lapp lactasa, malabsorción glucosa-galactosa, ya que este medicamento contiene galactosa.
• Menores de 18 años

Dado que ABCITO puede aliviar los síntomas de los tumores malignos o retrasar el diagnóstico, si hay sospecha de tumor maligno con base en síntomas de advertencia (pérdida de peso significativa idiopática, vómito recurrente, disfagia, hemoptisis, melena etc) o si presenta o se sospecha de ulcera gástrica; deberá descartarse la malignidad antes de administrar ABCITO.
La cantidad de bacterias normalmente presente en el tracto gastrointestinal se incrementa cuando la acidez en el estómago disminuye por causa de lnhibidores de la Bomba de Protones (IBP). El riesgo de infección gastrointestinal par bacterias tales coma Salmonella, Campylobacter y Clostridium dffficile, puede incrementar ligeramente con el tratamiento de inhibidores del ácido gástrico, asociado al riesgo incrementado de diarrea causada por Clostridium difficile, especialmente en pacientes hospitalizados con base en lo reportado por varios estudios observacionales. Este diagnóstico debe ser considerado cuando la diarrea no mejora. Se ha reportado diarrea causada por Clostridium difficile con el uso de casi todos los agentes antimicrobianos.

Se ha reportado que el tratamiento con lnhibidores de la bomba de protones (IBP) está potencialmente asociado con un incremento en el riesgo de fractura de cadera, muñeca y columna, relacionadas con osteoporosis. El riesgo de fractura se incrementó en pacientes con dosis altas de (IBP) (con dosis diarias repetidas) y en pacientes con administración a largo plazo por un periodo mayor a un año. En caso de pacientes con riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas por osteoporosis, se recomienda el monitoreo clínico adecuado de acuerdo con las guías clínicas vigentes.

La hipomagnesemia se reportó rara vez en pacientes que habían estado en tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) por más de 3 meses, y los casos con mayor frecuencia habían sido tratados por más de un año. En la mayoría de las pacientes, el tratamiento de hipomagnesemia se requiere la suplementación de magnesia y la descontinuación de (IBP). Los pacientes que requieran tratamiento de largo plaza o coadministración de digoxina o algún otro fármaco que cause hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos) requieren el monitoreo periódico de los niveles de magnesia, incluso al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas graves incluyen rigidez, arritmia, y crisis epilépticas.

Los siguientes grupos de pacientes deberán ser administrados bajo supervisión médica debido a que no se cuenta con estudios o experiencia en su uso:

1. a. Pacientes con insuficiencia hepática
2. b. Pacientes con insuficiencia renal
3. c. Pacientes geriátricos

No deberá de administrarse en población pediátrica o en la adolescencia ya que no se cuenta con estudios clínicos donde se haya demostrado eficacia y seguridad.

Embarazo
No se cuenta con datos de ensayos clínicos de ABCITO en mujeres embarazadas y/o periodo de lactancia.

En las pruebas desarrollo embrionario y fetal en ratas y conejos, disminuyó el peso corporal materno y la ingesta de alimento, pero no hubo efecto en el desarrollo embrionario ni fetal.
Por cuestiones de seguridad, el uso de ABCITO durante el embarazo está prohibido.

Lactancia
Se debe suspender la lactancia si se usa ABCITO ya que se desconoce si pasa a través de la leche materna de las mujeres lactando.

En estudios con animales (ratas), se reportó que ABCITO pasa a través de leche materna.
ABCITO no debe utilizarse durante la lactancia.

Se realizaron un total de dos ensayos clínicos en pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE), exploratorio y confirmatorio, respectivamente. De los sujetos que participaron en los ensayos clínicos, 183 recibieron 40 mg de Fexuprazán. Los eventos adversos informados en los ensayos clínicos se muestran en la Tabla 2. La siguiente tabla muestra los eventos adversos (1% o más) y las reacciones adversas al medicamento comúnmente notificados en el grupo de administración del producto, mientras que los eventos adversos presentados en menos del 1% se clasificaron en poco común.

Tabla 2. Eventos adversos reportados durante los ensayos clínicos.

La administración de Fexuprazán genera un incremento en el pH intragástrico, lo que puede interferir con la absorción de medicamentos donde el pH gástrico es un determinante importante de la biodisponibilidad oral. Es por esto que no se recomienda el uso de Fexuprazán con algunos medicamentos, para los cuales la absorción depende de un pH intragástrico ácido como atazanavir, clorhidrato de ripalvirina y nelfinavir, debido a la reducción significativa de su biodisponibilidad (Ver contraindicaciones).

Claritromicina:
Fexuprazán es metabolizado principalmente por la enzima hepática metabolizadora de medicamentos CYP3A4. Claritromicina es un inhibidor fuerte de CYP3A4, elevan la concentración de Fexuprazán en la sangre. Fexuprazán incrementa con el uso simultáneo de claritromicina en 1.5 veces, pero no se considera necesario un ajuste en la dosis de Fexuprazán.

Claritromicina y Amoxicilina:
La coadministración de Fexuprazán con el régimen de antibióticos claritromicina y amoxicilina incrementó las concentraciones de Fexuprazán a más de 1.9 veces.

Metronidazol y Amoxicilina:
No se observó un incremento con el régimen de antibióticos metronidazol y amoxicilina.

Ácido acetilsalicílico a dosis bajas y AINES
No hubo efectos clínicos significativos en la farmacocinética de Fexuprazán con ácido acetilsalicílico de bajas dosis o antiinflamatorios no esteroideos (AINES).

Digoxina y Metildigoxina
Los efectos de digoxina y metildigoxina podrían verse aumentados con la coadministración de Fexuprazán. El efecto antisecretorio gástrico de Fexuprazán puede inhibir la hidróIisis de la digoxina, resultando en un incremento de la concentración plasmática de la digoxina.

ltraconazol e lnhibidores de la tirosina cinasa
Los efectos de itraconazol, los inhibidores de la tirosina cinasa (nilotinib, erlotinib) y nelfinavir mesilato podrían ser disminuidos cuando se coadministra con Fexuprazán. El efecto anti secretorio gástrico de Fexuprazán podría ocasionar una disminución de la concentración plasmática de estos fármacos.

Se reportó hipertrigliceridemia durante los estudios clínicos, ver reacciones secundarias y adversas.

Genotoxicidad: ABCITO obtuvo un resultado negativo en todas las pruebas de mutación inversa bacteriana usando Salmonella y E. Coli, pruebas de anomalías cromosómicas usando líneas celulares de ovario de hamster chino y pruebas de micronúcleos en ratas.

Teratogénesis y fertilidad: En los estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, no hubo efecto sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano hasta una dosis de 50 mg/kg/día.

Como resultado de la prueba de desarrollo embrionario y fetal en ratas, se observó una disminución del consumo de alimento y del peso en el grupo al que se administró más de 30 mg/kg/día de Fexuprazán. El peso del feto disminuyó en un 5%, pero no hubo efecto sobre el desarrollo o retraso del crecimiento. Se confirmó que los niveles sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en inglés) en el embrión fetal y en la madre eran de 60 mg/kg/día (alrededor de 19.8 veces la dosis clínica de 40 mg AUC) y 15 mg/kg/día de Fexuprazán (7.5 veces la dosis clínica 40 mg AUC), respectivamente. Como resultado de la prueba de desarrollo embrionario y fetal en conejos, se observó una disminución en el consumo de alimento y peso y síntomas de estreñimiento en el grupo al que se administró más de 15 mg/kg/día. Sin embargo, no hubo ningún efecto sobre el desarrollo o el retraso del crecimiento. Se confirmó que los niveles sin efectos adversos observados en la madre y el embrión (NOAEL) eran de 10 mg/kg/día (0.6 veces la dosis clínica de 40 mg AUC) y 15 mg/kg/día de Fexuprazán (1.7 veces la dosis clínica 40 mg).

Carcinogénesis: En un estudio de carcinogenicidad administrado Fexuprazán per vía oral en ratas durante 2 años, se observaron tumores neuroendocrinos gástricos con 10 mg/kg/día (alrededor de 3.7 veces con base en la dosis clínica 40 mg/día AUC) para machos y 5 mg/kg/día (alrededor de 4.1 veces con base en la dosis clínica 40 mg/día AUC) para hembras. En la prueba de carcinogenicidad de 26 semanas en ratones RasH2, se observaron adenomas gástricos benignos a 60 mg/kg/día en machos (alrededor de 26.9 veces según la dosis clínica 40 mg/día AUC).

Vía de administración: Oral
Acorde con la evidencia basada en estudios clínicos, ABCITO se administra en adultos para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico erosiva (ERGE), 40 mg por vía oral, una vez al día por 4 semanas. En el caso de pacientes con esofagitis no tratada o síntomas persistentes, la administración se dará durante otras 4 semanas. Se puede administrar con o sin alimentos.

El médico debe evaluar el beneficio de uso en pacientes geriátricos, ya que no se cuenta con datos de exposición en este tipo de paciente.

No debe administrarse en población pediátrica, ni adolescentes ya que no se cuenta con estudios en esta población.

No se han notificado casos de sobredosis grave del producto. En ensayos clínicos, ha habido experiencia con dosis única de Fexuprazán de hasta 320 mg.

En caso de sobredosis, se debe controlar al paciente para detectar síntomas de toxicidad y, si es necesario, se debe proporcionar un tratamiento adyuvante general.

Caja de cartón con 14 o 28 tabletas de 40 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

Manténgase a no más de 25 °C.
Consérvese la caja bien cerrada. Protéjase de la luz.

No se deje al alcance de los niños.
No se administre en menores de 18 años.
No se administre durante el embarazo o la lactancia. Este medicamento contiene galactosa.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected]

Titular:
Daewoong Pharmaceutlca f Co., Ltd.
1, Osongsaengmyeong 2-ro, Osong-eup, Heungdeok-gu, Cheongju-si, Chungcheongbuk-do, República de Corea.

Representante legal:
Moksha8 Farmacéutica, S. de R.L. de C.V.
Av . Ejército Nacional No. 418, 4° Piso 406, Col. Polanco V Sección, C.P. 11560, Miguel Hidalgo, Ciudad de México, México.

Reg. No. 356M2023 SSA

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