Mecanismo de acción
Trametinib

Inhibidor alostérico, reversible, altamente selectivo, de la señal extracelular activada por mitógenos que regula la activación y la actividad quinasa, de las quinasas MEK1 y MEK2. La proteína MEK, presente en la vía que regula el crecimiento y la muerte de las células y juega un papel importante en el desarrollo del melanoma metastásico.

Indicaciones terapéuticas
Trametinib

- Melanoma: en monoterapia o en combinación con dabrafenib está indicado para el tto. de ads. con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. Trametinib en monoterapia no ha demostrado actividad clínica en pacientes que han progresado a un tto. previo con un inhibidor BRAF.
- Cáncer de pulmón no microcítico: en combinación con dabrafenib está indicado para el tto. de ads. con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600.
- Tto. adyuvante de melanoma: en combinación con dabrafenib para el tto. adyuvante deads. Con melanoma con mutación BRAF V600 en Estadio III, tras una resección completa.

Posología
Trametinib

Modo de administración
Trametinib

Los comprimidos se deben tomar por vía oral con un vaso lleno de agua. No se deben masticar ni machacar. Se deben de tomar sin alimentos, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida. Se recomienda que la dosis de trametinib se tome a la misma hora del día, todos los días.

Contraindicaciones
Trametinib

Hipersensibilidad a trametinib.

Advertencias y precauciones
Trametinib

Antes de iniciar el tto., debe existir un diagnóstico de mutación BRAF V600 + en el tumor. En combinación con dabrafenib, consultar la Ficha Técnica de dabrafenib para información adicional sobre las advertencias y precauciones asociados al tto. con dabrafenib.
I.R. grave, I.H. moderada o grave, pacientes no caucásicos (no hay datos), niños y adolescentes < 18 años (no establecida eficacia seguridad). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la combinación de trametinib y dabrafenib en melanoma BRAF v600 + con metástasis en el cerebro. Riesgo de: carcinoma cutáneo de células escamosas (se pueden controlar por extirpación sin necesidad de modificar el tratamiento), nuevos casos de melanoma primario (se pueden controlar por extirpación sin necesidad de modificar el tratamiento), cánceres no cutáneos cuando la mutación RAS está presente, hemorragias, erupción, rabdomiólisis. Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izdo.(FEVI)/disfunción del ventrículo izdo.: con disfunción del ventrículo izdo., fallo cardiaco de Clase II, III o IV , s. coronario agudo durante los últimos 6 meses, arritmias clínicamente significativas no controladas e HTA no controlada, no hay estudios. Se debe evaluar la FEVI antes de iniciar el tto. con trametinib, un mes después de iniciarlo, y posteriormente en intervalos de 3 meses durante el mismo. Riesgo de miocarditis, si se desarrollan nuevos signos o síntomas cardiacos o si éstos empeoran. Se debe interrumpir el tratamiento (trametinib cuando se utiliza en monoterapia, y ambos, trametinib y dabrafenib cuando se utilizan en combinación) si la temperatura del paciente es >=38 ºC. HTA, control de la presión arterial al inicio del tto., monitorización durante y, controlar la HTA con un tto. estándar apropiado. Enf. pulmonar intersticial (EPI)/Pneumonitis: si se sospecha de EPI o pneumonitis, retirar tto. hasta confirmación clínica, si se confirma suspender permanentemente. Alteraciones visuales, como oclusión de las venas retinianas y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano. No se recomienda con historial de oclusión de las vena retinianas, ni con factores que predispongan a padecer oclusión de las venas retinianas, incluyendo glaucoma no controlado o hipertensión ocular, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, o un historial de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad. Trombosis venosa profunda/embolismo pulmonar, si se desarrollan síntomas de embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda, atención médica urgente y suspender tto. permanentemente. No se ha evaluado la eficacia y seguridad de trametinib en pacientes con resultado - en el test diagnóstico de la mutación BRAF V600. En monoterapia o en combinación con dabrafenib se han notificado casos de colitis y perforación gastrointestinal con desenlace fatal, utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de perforación gastrointestinal. En combinación con dabrafenib y trametinib, se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Si aparecen signos o síntomas que sugieran de reacciones adversas cutáneas graves, interrumpir el tratamiento con dabrafenib y trametinib.
Se han notificado casos de sarcoidosis en pacientes tratados con trametinib en combinación con dabrafenib, que afectan principalmente a la piel, los pulmones, los ojos y los nódulos linfáticos. En la mayoría de los casos, se ha mantenido el tratamiento con trametinib y dabrafenib. En caso de que se diagnostique sarcoidosis, se debe evaluar cuál es el tratamiento adecuado. Es importante no interpretar erróneamente la sarcoidosis como una progresión de la enfermedad.

Insuficiencia hepática
Trametinib

Precaución. No existen datos clínicos en pacientes con I.H. moderada o grave, y por lo tanto, no se ha podido determinar la posible necesidad de ajuste inicial de dosis. Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave cuando se administre como monoterapia o en combinación con dabrafenib.

Insuficiencia renal
Trametinib

Precaución. No se dispone de datos del uso de trametinib en pacientes con I.R.grave, y por lo tanto, no se puede determinar la posible necesidad de ajuste inicial de dosis. Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave cuando se administre como monoterapia o en combinación con dabrafenib.

Interacciones
Trametinib

En combinación con dabrafenib consular con la Ficha Técnica de dabrafenib.
Se recominda precaución cuando se administre con inhibidores potentes de P-gp (p.ej. verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol), ya que trametinib, in vitro, es un sustrato del flujo de transportadores P-gp y no se puede excluir que una fuerte inhibición hepática de P-gp pudiera elevar los niveles de trametinib.
Trametinib puede producir una inhibición transitoria de los sustratos de BCRP en el intestino (p. ej., pitavastatina), que puede minimizarse con una escalada de dosis (diferencia de 2 h) de estas sustancias y trametinib.

Embarazo
Trametinib

No hay estudios adecuados y bien controlados de trametinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción. Trametinib, no se debe administrar a mujeres embarazadas. Si se usa trametinib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con trametinib, la paciente debe ser informada sobre los posibles riesgos para el feto. Se debe advertir a las pacientes femeninas en edad fértil sobre la utilización de un método anticonceptivo altamente eficaz (anticonceptivos hormonales y algún otro método adicional o alternativo) durante el tratamiento con trametinib y durante los 4 meses siguientes a la finalización del tratamiento.

Lactancia
Trametinib

Se desconoce si trametinib se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, no se puede descartar la existencia de riesgo para los lactantes. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento con trametinib, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Trametinib

La influencia de trametinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. A la hora de considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas, se deben tener en cuenta tanto el estado clínico del paciente como el perfil de reacciones adversas de trametinib. Los pacientes deben ser conscientes de la posibilidad de padecer fatiga, mareos o problemas oculares que pueden afectar a estas actividades.

Reacciones adversas
Trametinib

En monoterapia: anemia; hipersensibilidad; deshidratación; visión borrosa, edema periorbital, alteración visual; disfunción del ventriculo izdo.; HTA, hemorragia, linfoedema; tos, disnea, pneumonitis; diarrea, náusea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, boca seca, estomatitis; erupción, dermatitis acneiforme, piel seca, prurito, alopecia, eritema, s. de eritrodisestesia palmoplantar, fisuras de la piel ;piel agrietada; fatiga, edema periférico, pirexia, edema facial, inflamación de la mucosa, astenia; foliculitis, paroniquia, celulitis, erupción postular; AST elevada, ALT elevada, CPK elevada; perforación gastrointestinal, colitis. En combinación con dabrafenib también: infecciones del tracto urinario, nasofaringitis; carcinoma de células escamosas, papiloma, queratitis seborreica, acrocordón; neutropenia, trombocitopenia, leucopenia; disminución del apetito, deshidratación hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglucemia; cefalea, mareo; hipotensión; reacciones de fotosensibilidad; fosfatasa alcalina en sangre elevada, gammaglutamiltransferasa elevada; queratosis actinica, sudores nocturnos, hiperqueratosis; hiperhidrosis, paniculitis; artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares; síntomas gripales; colitis; perforación gastrointestinal.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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