Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado nuevos datos de la cohorte de duración fija del EECC en fase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142) que demuestran que el 95% de los pacientes tratados con la combinación de duración fija de IMBRUVICA^® (ibrutinib) más venetoclax estaban vivos y sin progresar a los dos años. ^[1] Se observaron remisiones notables en todos los subgrupos, incluidos los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) de alto riesgo. ¹ Además, se presentarán datos a largo plazo del estudio RESONATE-2 ( PCYC-1115/1116 ), que constituyen el periodo de seguimiento más largo de un estudio fase 3 con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) hasta la fecha. ^[2] Estos datos refuerzan los beneficios de supervivencia a largo plazo y el perfil de seguridad consolidado de ibrutinib en monoterapia en pacientes con LLC, un tipo de linfoma no Hodgkin y la forma más común de leucemia en los adultos.^1,2

Los resultados de ambos estudios se presentarán en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2021, que se celebrará del 4 al 8 de junio, y a continuación en el 26º congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA), que tendrá lugar del 9 al 17 de junio.

“ Ibrutinib fue el primer inhibidor de la BTK aprobado en Europa, se ha utilizado para tratar a más de 230.000 pacientes de todo el mundo. Ahora también es el primer inhibidor de la BTK que se ha estudiado en combinación en esquema de duración fija ”, señaló Edmond Chan, Director del área terapéutica de Hematología para la zona EMEA de Janssen-Cilag Ltd. “ Los últimos datos que se presentarán en el congreso de ASCO refuerzan el potencial de ibrutinib como una opción de tratamiento base para todas las formas de LLC y se suman a la gran cantidad de pruebas relativas a su eficacia y a su perfil de seguridad ”.

Primeros datos de la cohorte de duración fija del estudio fase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142) con un tratamiento de combinación con ibrutinib en pacientes con LLC no tratados previamente (Resumen nº 7501). ¹

En el estudio CAPTIVATE se evaluó a pacientes de 70 años o menos con LLC que no habían sido tratados previamente, entre ellos a pacientes con enfermedad de alto riesgo. ¹ Los pacientes de la cohorte de duración fija (N=159; mediana de edad de 60 años) recibieron tres ciclos de tratamiento de inducción con ibrutinib, luego 12 ciclos de tratamiento de combinación con ibrutinib más venetoclax y después se interrumpió el tratamiento independientemente del estado de la enfermedad mínima residual (EMR). ¹ Más del 90% de los pacientes completaron el tratamiento planificado con ibrutinib más venetoclax .

Tras una mediana de seguimiento de 27,9 meses, la tasa de respuesta completa (RC) en la población global fue del 56% (n=88; intervalo de confianza [IC] del 95%: 48-64) y fue también de esta magnitud en los subgrupos de alto riesgo. ¹ De los pacientes que presentaron una RC, la duración de la RC en el 89% fue de al menos un año. ¹ Del 11% restante, un paciente presentó progresión de la enfermedad; los pacientes restantes con un seguimiento de la respuesta inferior a un año no fueron evaluables. ¹ La tasa de respuesta global (TRG) fue del 96%. ¹ La supervivencia libre de progresión (SLP) estimada a los 24 meses con ibrutinib más venetoclax fue del 93% en los pacientes con IGHV no mutado y del 97% en los pacientes con IGHV mutado (IGHV no mutado IC del 95%: 85-97; IGHV mutado 95% IC: 88-99) y la supervivencia global (SG) fue del 98% (IC del 95%: 94-99) para todos los pacientes en tratamiento. ¹ El 77% y el 60% de los pacientes presentaron enfermedad mínima residual indetectable (EMRi) en cualquier momento en sangre periférica y en la médula ósea, respectivamente.¹

“ El tratamiento continuo con ibrutinib se ha consolidado como el tratamiento habitual para los pacientes con LLC, incluidos los que tienen enfermedad de alto riesgo ”, indicó el Dr. Paolo Ghia ^* , Ph.D., profesor de Medicina Oncológica de la Università Vita-Salute San Raffaele, Italia, e investigador principal del estudio. “ Los últimos datos del estudio CAPTIVATE subrayan que ibrutinib en un tratamiento de combinación de duración fija totalmente oral con venetoclax también da lugar a una alta tasa de supervivencia libre de progresión a los dos años y consigue que los pacientes estén en remisión sin tratamiento ”.

Hay que destacar que el 94% de los pacientes con un riesgo alto inicial de síndrome de lisis tumoral (SLT) basado en la carga tumoral pasaron a tener un riesgo medio o bajo tras el tratamiento de inducción con ibrutinib y no se produjeron casos de SLT. ¹ Los acontecimientos adversos (AA) fueron principalmente de grados 1 y 2. ¹ Los AA de grados 3 o 4 más frecuentes fueron neutropenia (33%), infecciones (8%), hipertensión (6%) y disminución del recuento de neutrófilos (5%). ¹ Las suspensiones del tratamiento por AA fueron infrecuentes (3% por ibrutinib). ¹

Los resultados de la cohorte con EMRi del estudio CAPTIVATE se presentaron en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2020. En el estudio fase 3 GLOW ( NCT03462719 ) también se está evaluando la combinación de ibrutinib y venetoclax en una duración fija en comparación con clorambucilo más obinutuzumab para el tratamiento de primera línea de pacientes jóvenes no aptos o pacientes de edad avanzada con LLC, independientemente de los criterios de idoneidad. Estos estudios forman parte de un amplio programa de desarrollo en el que se está investigando el potencial del tratamiento de duración fija basado en ibrutinib.

Datos a largo plazo del estudio fase 3 RESONATE-2 que demuestran que ibrutinib en monoterapia tiene eficacia y seguridad en pacientes con LLC no tratados previamente (Resumen nº7523) ²

En el estudio RESONATE-2 se evaluó a 269 pacientes de 65 años o más con LLC no tratados previamente, sin deleción (17p) que fueron aleatorizados para recibir un máximo de 12 ciclos continuos de ibrutinib o clorambucilo. ² Tras un periodo de seguimiento máximo de siete años, la mejora de la SLP con ibrutinib en monoterapia fue sostenida (cociente de riesgo de SLP [CR] 0,160 [IC 95%: 0,111–0,230]). ² A los 6,5 años no se había alcanzado la mediana de la SLP con ibrutinib; el 61% de los pacientes tratados con ibrutinib en monoterapia estaban vivos y sin progresión de la enfermedad, en comparación con el 9% de los pacientes tratados con clorambucilo. ² La mejora de la SLP en los pacientes tratados con ibrutinib se observó en todos los subgrupos, incluidos los que tenían características genómicas de alto riesgo como mutación TP53 , IGHV no mutado o deleción 11q (CR 0,091 [IC del 95%: 0,054-0,152]). ² Además, el 78% de los pacientes del grupo de tratamiento con ibrutinib estaban vivos a los 6,5 años. La RC con el tratamiento con ibrutinib ha ido aumentando con el tiempo hasta llegar al 34%. ² Casi la mitad de los pacientes siguen recibiendo el tratamiento con ibrutinib tras un máximo de siete años de seguimiento. ²

Ibrutinib en monoterapia fue favorablemente tolerado como tratamiento a largo plazo y no se observaron señales nuevas de seguridad. ² Las tasas más recientes de AA de grado 3 o superior siguieron siendo bajas para la hipertensión (intervalo de cinco a seis años: n=420; intervalo de seis a siete años: n=15) y la fibrilación auricular (intervalo de cinco a seis años: n=7; intervalo de seis a siete años: n=5). ² Además, no se produjeron acontecimientos hemorrágicos importantes de grado 3 o superior en el intervalo de cinco a siete años. ² El 3% (n=2) de los pacientes presentaron AA de cualquier grado que provocaron la interrupción del tratamiento en el intervalo de cinco a seis años y ningún paciente del grupo de ibrutinib interrumpió el tratamiento por AA en el intervalo de seis a siete años. ²

“ Los resultados positivos del estudio CAPTIVATE demuestran el potencial del tratamiento de combinación de ibrutinib y venetoclax con medicamentos con mecanismos de acción complementarios, que puede dar lugar a respuestas notables con un tratamiento que se administra una vez al día de duración fija y puede administrarse en el ámbito ambulatorio a pacientes jóvenes y aptos ”, indicó el Dr. Craig Tendler, Vicepresidente de Desarrollo Clínico, Asuntos Médicos Globales y Oncología de Janssen Research & Development, LLC. “ Los resultados del estudio RESONATE-2 apoyan los efectos beneficiosos a largo plazo de ibrutinib en monoterapia como tratamiento de primera línea de la LLC, y cada vez hay más datos y datos más sólidos que respaldan el uso de este medicamento como tratamiento de referencia y su repercusión sobre la supervivencia libre de progresión y global ”.

Acerca de ibrutinib

Ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) primero en su clase, de administración una vez al día por vía oral, y desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie. ^[3] Ibrutinib bloquea a la proteína BTK; la proteína BTK envía señales importantes que inducen que las células B maduren y produzcan anticuerpos. La señalización de la BTK es necesaria para que ciertas células cancerosas se multipliquen y extiendan. ^[4] Al bloquear la BTK, ibrutinib puede ayudar a alejar a las células B anómalas de sus entornos nutritivos en los ganglios linfáticos, médula ósea y otros órganos. ^[5]

Ibrutinib fue autorizado por primera vez por la Comisión Europea (CE) en 2014. Las indicaciones aprobadas hasta ahora son las siguientes: ³

·   Leucemia linfocítica crónica (LLC): En monoterapia o en combinación con rituximab u obinutuzumab para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que no han sido previamente tratados, y en monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

·   Linfoma de células del manto (LCM): En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con LCM en recaída o refractario.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW): En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento previo o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada. IMBRUVICA en combinación con rituximab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con MW.

Ibrutinib está aprobado en más de 100 países y, hasta la fecha, se ha utilizado para tratar a más de 230.000 pacientes en todo el mundo . ^[6] Ibrutinib es el único inhibidor de la BTK que ha mejorado la supervivencia global en tres ensayos clínicos en pacientes con LLC, con una durabilidad de la respuesta persistente hasta 8 años ^{[7], [8], [9]} y más de siete de cada diez pacientes estaban vivos y sin progresión de la enfermedad después de cinco años.² Ibrutinib es el único inhibidor de la BTK que se ha demostrado que mejora la restauración inmunitaria a corto y largo plazo. ^[10]

Ibrutinib es el inhibidor de la BTK más estudiado; actualmente se están realizando más de 150 ensayos clínicos en varios cánceres sanguíneos y otras enfermedades graves. Si desea conocer la lista completa de los efectos secundarios y obtener información sobre la posología y la administración, las contraindicaciones y otras precauciones de uso de ibrutinib, consulte la Ficha técnica .

Acerca de la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer de la sangre habitualmente de lento crecimiento que afecta a los glóbulos blancos. ^[11] La incidencia general de LLC en Europa es de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 personas al año y es aproximadamente 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres. ^[12] La LLC es, predominantemente, una enfermedad que afecta a las personas de edad avanzada, con una mediana de edad de 72 años en el momento del diagnóstico. ^[13]

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Esta nota de prensa contiene "declaraciones de futuro" según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995 en relación con imbruvica. Se advierte al lector de que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de las empresas que forman parte de Janssen Pharmaceutica NV, del grupo empresarial Janssen, y/o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: incertidumbres sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; problemas en la obtención de patentes; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; dificultades y retrasos en la fabricación; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral de la empresa más reciente en el formulario 10-K y la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Puede consultar copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o solicitarlas a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

*El Dr. Paolo Guia ha trabajado como consultor para Janssen, no ha sido pagado por ningún trabajo mediático.

Referencias

^[1] Ghia P., et al. Fixed-Duration (FD) First-Line Treatment (tx) with Ibrutinib (I) Plus Venetoclax (V) For Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): Primary Analysis of the FD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study. 2021 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. June 4-8, 2021.

^[2] Barr P., et al. Up to 7 Years of Follow-up in the RESONATE-2 Study of First-Line Ibrutinib Treatment for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. 2021 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. June 4-8, 2021.

^[3] Imbruvica Summary of Product Characteristics, January 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf Last accessed December 2020.

^[4] Turetsky, A, et al. Single cell imaging of Bruton's Tyrosine Kinase using an irreversible inhibitor. Scientific Reports. volume 4, Article number: 4782 (2014).

^[5] de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood . 2012;119(11):2590-2594.

^[6] Janssen Data on File (EMEA-SR-1492). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. July 2020.

^[7] Shanafelt TD., et al. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019;381:432-443.

^[8] Burger JA., et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study Leukemia . 2020;34:787-798.

^[9] Byrd JC., et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-223.

^[10] Solman IG., et al. Ibrutinib restores immune cell numbers and function in first-line and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2020;97:106432.  

^[11] American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Available at: