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Pantoprazol

Excipientes:
Carbonato de sodio, manitol, crospovidona, povidona K90, estearato de calcio, hidroxipropilmetilcelulosa 2910, povidona K25, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), propilenglicol, polietilacrilato/ácido-metacrilico (1:1), laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, citrato de trietilo.

Pantoprazol tableta de liberación retardada está indicada para:

Tratamiento a corto plazo de la Esofagitis Erosiva asociada a la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE)
Pantoprazol está indicado en adultos y pacientes pediátricos de cinco años y mayores para el tratamiento a corto plazo (hasta 8 semanas) en el alivio sintomático y curativo de la esofagitis erosiva (EE). Para aquellos pacientes adultos que no se han curado después de 8 semanas de tratamiento, se puede considerar un curso adicional de 8 semanas con pantoprazol. No se ha establecido la seguridad del tratamiento después de 8 semanas en pacientes pediátricos.

Mantenimiento de la curación de Esofagitis Erosiva
Pantoprazol está indicado para el mantenimiento de la curación de EE y la reducción en las tasas de recaída de los síntomas de acidez durante el día y la noche en pacientes adultos con ERGE. Los estudios controlados no se extendieron más allá de los 12 meses.

Condiciones hipersecretoras patológicas que incluyen el Síndrome de Zollinger-Ellison
Pantoprazol está indicado para el tratamiento a largo plazo de condiciones hipersecretoras patológicas, incluido el síndrome de Zollinger-Ellison (ZE).

Esquema de la dosificación recomendada
Las dosis recomendadas se describen en la Tabla 1.

Tabla 1. Esquema de la dosificación recomendada de Pantoprazol

* Para pacientes adultos que no se han curado después de 8 semanas de tratamiento, se puede considerar un curso adicional de Pantoprazol de 8 semanas.
** Los regímenes de dosificación deben ajustarse a las necesidades individuales del paciente y deben continuar durante el tiempo que esté clínicamente indicado. Se han administrado dosis de hasta 240 mg al día.
***Los estudios controlados no se extendieron más de 12 meses.

Forma de administración

Tragar la tableta entera, con o sin comida. Se debe advertir a los pacientes que las tabletas de pantoprazol de liberación retardada no deben ser partidas, masticadas ni trituradas.

Se debe tomar la dosis omitida lo antes posible. Si es casi la hora de la siguiente dosis, omita la dosis olvidada y se debe tomar la siguiente dosis a la hora programada. No tomar 2 dosis al mismo tiempo.

Para los pacientes que no pueden tragar una tableta de liberación retardada de 40 mg, se pueden tomar dos tabletas de liberación retardadas de 20 mg. La administración concomitante de antiácidos no afecta la absorción de pantoprazol tableta de liberación retardada.

• Pantoprazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación o a cualquier benzimidazol sustituido. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxia, shock anafiláctico, angioedema, broncoespasmo, nefritis túbulo intersticial aguda y urticaria.
• Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), incluyendo pantoprazol, están contraindicados con los productos que contienen rilpivirina.

Presencia de cáncer gástrico
En adultos, la respuesta sintomática a la terapia con pantoprazol no excluye la presencia de cáncer gástrico. Considere el seguimiento adicional y las pruebas de diagnóstico en pacientes adultos que tienen una respuesta subóptima o una recaída sintomática temprana después de completar el tratamiento con un IBP. En pacientes mayores, también considere una endoscopia.

Nefritis túbulo intersticial aguda

Se ha observado nefritis tubulointersticial aguda (NTI) en pacientes que toman IBP y puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con IBP. Los pacientes pueden presentar diversos signos y síntomas, desde reacciones de hipersensibilidad sintomática hasta síntomas inespecíficos de disminución de la función renal (p. ej., malestar, náuseas, anorexia). En series de casos notificados, algunos pacientes fueron diagnosticados mediante biopsia y en ausencia de manifestaciones extrarrenales (p. ej., fiebre, erupción cutánea o artralgia). Se debe suspender pantoprazol y evaluar a los pacientes con sospecha de NTI aguda.

Diarrea asociada a Clostridium difficile

Los estudios observacionales publicados sugieren que la terapia con IBP como el pantoprazol puede estar asociada con un mayor riesgo de diarrea asociada a Clostridium difficile, especialmente en pacientes hospitalizados. Este diagnóstico debe considerarse para la diarrea que no mejora.

Los pacientes deben usar la dosis más baja y la duración más corta de la terapia con IBP adecuada para la afección que se está tratando.

Fracturas óseas

Varios estudios observacionales publicados sugieren que la terapia con IBP puede estar asociada con un mayor riesgo de fracturas relacionadas con osteoporosis de la cadera, la muñeca o la columna vertebral. El riesgo de fractura aumentó en los pacientes que recibieron dosis altas, definidas como dosis diarias múltiples, y terapia IBP a largo plazo (un año o más). Los pacientes deben usar la dosis más baja y la duración más corta de la terapia con IBP adecuada para la afección que se está tratando. Los pacientes con riesgo de fracturas relacionadas con osteoporosis deben tratarse de acuerdo con las pautas de tratamiento establecidas.

Lupus eritematoso cutáneo y sistémico

El lupus eritematoso cutáneo (LEC) y el lupus eritematoso sistémico (LES) han sido notificados en pacientes que toman IBP, incluyendo pantoprazol. Estos eventos se han producido como un nuevo inicio y una exacerbación de la enfermedad autoinmune existente. La mayoría de los casos de lupus eritematoso inducido por IBP fueron LEC.

La forma más común de LEC reportada en pacientes tratados con IBP fue LEC subaguda (LECS) y se presentó en semanas o años después de la terapia farmacológica continua en pacientes que iban desde infantes hasta ancianos. En general, los hallazgos histológicos se observaron sin participación de órganos.

El lupus eritematoso sistémico (LES) se informa con menos frecuencia que el LEC en pacientes que reciben IBP. El LES asociado a IBP generalmente es más leve que el LES no inducido por fármacos. El inicio del LES típicamente ocurrió dentro de días o años después de iniciar el tratamiento, principalmente en pacientes que van desde adultos jóvenes hasta ancianos. La mayoría de los pacientes presentaron erupción cutánea; sin embargo, también se informaron artralgias y citopenia.

Se debe evitar la administración de IBP por más tiempo de lo que se indica médicamente. Si se observan signos o síntomas consistentes con LEC o LES en pacientes que reciben pantoprazol, interrumpa el medicamento y remita al paciente al especialista apropiado para su evaluación. La mayoría de los pacientes mejora con la interrupción del IBP solo en 4 a 12 semanas. Las pruebas serológicas (por ejemplo, ANA) pueden ser positivas y los resultados de las pruebas serológicas elevadas pueden tardar más en resolverse que las manifestaciones clínicas.

Deficiencia de cianocobalamina (vitamina B₁₂)

En general, el tratamiento diario con cualquier medicamento que suprima los ácidos durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, más de 3 años) puede provocar malabsorción de cianocobalamina (vitamina B₁₂) causada por hipoclorhidria o aclorhidria. Se han reportado casos raros en la literatura de deficiencia de cianocobalamina que se producen con la terapia supresora de ácido. Este diagnóstico debe considerarse si se observan síntomas clínicos consistentes con la deficiencia de cianocobalamina.

Hipomagnesemia

La hipomagnesemia, sintomática y asintomática, se ha notificado con poca frecuencia en pacientes tratados con IBP durante al menos tres meses, en la mayoría de los casos después de un año de tratamiento. Los eventos adversos graves incluyen tetania, arritmias y convulsiones. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento de la hipomagnesemia requiere el reemplazo de magnesio y la interrupción del IBP.
Para pacientes que se espera que reciban tratamiento prolongado o que tomen IBP con medicamentos tales como digoxina o medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), los profesionales de la salud pueden considerar controlar los niveles de magnesio antes del inicio del tratamiento con IBP y periódicamente.

Tumorigenicidad

Debido a la naturaleza crónica de ERGE, puede haber una posibilidad de administración prolongada de pantoprazol. En estudios a largo plazo con roedores, pantoprazol fue carcinogénico y causó tipos raros de tumores gastrointestinales. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el desarrollo de tumores en humanos.

Pólipos de glándulas fúndicas

El uso de IBP se asocia con un mayor riesgo de pólipos de glándulas fúndicas que aumenta con el uso a largo plazo, especialmente más allá de un año. La mayoría de los usuarios de IBP que desarrollaron pólipos de glándulas fúndicas eran asintomáticos y los pólipos de glándulas fúndicas se identificaron incidentalmente en la endoscopia. Use la menor duración de la terapia IBP apropiada para la afección que se está tratando.

Interferencia con las investigacionesde tumores neuroendocrinos

Los niveles séricos de cromogranina A (CgA) aumentan como consecuencia de la disminución de la acidez gástrica inducida por el medicamento. El aumento del nivel de CgA puede causar resultados falsos positivos en las investigaciones de diagnóstico para tumores neuroendocrinos. El médico debe suspender temporalmente el tratamiento con pantoprazol al menos 14 días antes de evaluar los niveles de CgA y considerar repetir la prueba si los niveles iniciales de CgA son altos. Si se realizan pruebas en serie (por ejemplo, para monitoreo), se debe usar el mismo laboratorio comercial para la prueba, ya que los rangos de referencia entre las pruebas pueden variar.

Interferencia con el examen de orina para THC

Se han recibido informes de pruebas de detección de tetrahidrocannabinol (THC) en orina falsas positivas para pacientes que reciben IBP, incluyendo pantoprazol.

Uso concomitante de pantoprazol con metotrexato

La literatura sugiere que el uso concomitante de IBP con metotrexato (principalmente en dosis altas; consulte la información de prescripción de metotrexato) puede elevar y prolongar los niveles séricos de metotrexato y/o su metabolito, lo que posiblemente ocasione toxicidades por metotrexato. En la administración de dosis altas de metotrexato, se puede considerar una retirada temporal del IBP en algunos pacientes.

Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación y en otras partes de la ficha técnica:

• Nefritis túbulo intersticial aguda
• Diarrea asociada a Clostridium difficile
• Fractura de hueso
• Lupus eritematoso cutáneo y sistémico
• Deficiencia de cianocobalamina (vitamina B₁₂)
• Hipomagnesemia
• Pólipos de glándulas fúndicas

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Adultos:

La seguridad en nueve ensayos clínicos comparativos aleatorizados en pacientes con ERGE incluyó a 1.473 pacientes tratados con pantoprazol oral (20 mg o 40 mg), 299 pacientes con un antagonista del receptor H₂, 46 pacientes con otro IBP y 82 pacientes con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes se enumeran en la Tabla 2.

Tabla 2: Reacciones adversas informadas en ensayos clínicos de pacientes adultos con ERGE a una frecuencia de > 2%

Las reacciones adversas adicionales que se informaron para pantoprazol en ensayos clínicos con una frecuencia de ≤ 2% se enumeran a continuación por sistema corporal:

Cuerpo en general:
Reacción alérgica, pirexia, reacción de fotosensibilidad, edema facial
Gastrointestinal: estreñimiento, boca seca, hepatitis

Hematológicas:
Leucopenia, trombocitopenia

Metabólicas/nutricionales:
Elevación de CK (creatina quinasa), edema generalizado, triglicéridos elevados, enzimas hepáticas elevadas
Musculoesqueléticas:
Mialgia

Sistema nervioso:
Depresión, vértigo

Piel y anexos:
Urticaria, erupción cutánea, prurito Sentidos especiales: visión borrosa

Pacientes pediátricos

La seguridad de pantoprazol en el tratamiento de EE asociada con ERGE se evaluó en pacientes pediátricos de 1 a 16 años en tres ensayos clínicos. Los ensayos de seguridad involucraron a pacientes pediátricos con EE; sin embargo, como EE es poco común en la población pediátrica, también se evaluaron 249 pacientes pediátricos con ERGE endoscópicamente comprobada o sintomática. Todas las reacciones adversas de los adultos al pantoprazol se consideran relevantes para los pacientes pediátricos. En pacientes de 1 a 16 años, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 4%) incluyen: infección del tracto urinario, dolor de cabeza, fiebre, diarrea, vómitos, erupción cutánea y dolor abdominal.

Para obtener información de seguridad en pacientes menores de 1 año de edad, consulte en Uso en poblaciones específicas.

Las reacciones adversas adicionales que se informaron para pantoprazol en pacientes pediátricos en ensayos clínicos con una frecuencia de ≤ 4% se enumeran a continuación por sistema corporal:

Cuerpo en general:
Reacción alérgica, edema facial

Gastrointestinales:
Estreñimiento, flatulencia, náuseas

Metabólicas/nutricionales:
Triglicéridos elevados, enzimas hepáticas elevadas, CK elevada (creatina quinasa)

Musculoesqueléticas:
Artralgia, mialgia

Sistema nervioso:
Mareos, vértigo

Piel y anexos:
Urticaria

Las siguientes reacciones adversas observadas en adultos en ensayos clínicos no se informaron en pacientes pediátricos en ensayos clínicos, pero se consideran relevantes para pacientes pediátricos: reacción de fotosensibilidad, sequedad de boca, hepatitis, trombocitopenia, edema generalizado, depresión, prurito, leucopenia y visión borrosa.

Síndrome de Zollinger-Ellison(ZE)
En estudios clínicos del síndrome de Zollinger-Ellison, las reacciones adversas notificadas en 35 pacientes que tomaron Pantoprazol 80 mg/día a 240 mg/día hasta 2 años fueron similares a los reportados en pacientes adultos con ERGE.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de pantoprazol. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Estas reacciones adversas se enumeran a continuación por sistema corporal:

Trastornos gastrointestinales:
Pólipos de glándulas fúndicas

Trastornos generales y condiciones de administración:
Astenia, fatiga, malestar general

Hematológicas:
Pancitopenia, agranulocitosis

Trastornos hepatobiliares:
Daño hepatocelular que causa ictericia e insuficiencia hepática

Trastornos del sistema inmune:
Anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico), Lupus Sistémico Eritematoso.

Infecciones e infestaciones:
diarrea asociada a Clostridium difficile

Investigaciones:
Cambios de peso

Metabolismo y trastornos nutricionales:
Hiponatremia, hipomagnesemia

Trastornos musculoesqueléticos:
Rabdomiólisis, fractura ósea

Sistema nervioso:
Ageusia, disgeusia

Trastornos psiquiátricos:
Alucinación, confusión, insomnio, somnolencia

Trastornos renales y urinarios:
Nefritis túbulo intersticial

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Reacciones dermatológicas graves (algunas fatales), que incluyen eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET, algunos mortales), angioedema (edema de Quincke) y lupus eritematoso cutáneo.

Informe a su médico o farmacéutico sobre cualquier reacción adversa no descrita en el inserto.

La Tabla 3 incluye medicamentos con interacciones farmacológicas clínicamente importantes e interacción con diagnósticos cuando se administran concomitantemente con pantoprazol e instrucciones para prevenirlos o tratarlos.

Consulte la ficha técnica de los medicamentos utilizados concomitantemente para obtener más información sobre las interacciones con los IBP.

Tabla 3: Interacciones clínicamente relevantes que afectan a medicamentos coadministrados con pantoprazol e interacciones con pruebas diagnósticas

Embarazo

Los datos disponibles de estudios observacionales publicados no demostraron una asociación de malformaciones mayores u otros resultados adversos del embarazo con pantoprazol.

En estudios de reproducción animal, no se observó evidencia de resultados adversos de desarrollo con pantoprazol. Se han realizado estudios de reproducción en ratas a dosis orales de hasta 450 mg/kg/día (aproximadamente 88 veces la dosis humana recomendada) y conejos a dosis orales de hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis humana recomendada) con la administración de pantoprazol durante la organogénesis en animales gestantes y no ha revelado evidencia de daño al feto debido al Pantoprazol en este estudio.

Se realizó un estudio de toxicidad de desarrollo pre y postnatal en ratas con puntos finales adicionales para evaluar el efecto sobre el desarrollo óseo con pantoprazol sódico. Se administraron dosis orales de pantoprazol de 5, 15 y 30 mg/kg/día (aproximadamente 1, 3 y 6 veces la dosis humana de 40 mg/día) a mujeres embarazadas desde el día 6 de gestación (GD) hasta el día 21 de la lactancia (LD). Se observaron cambios en la morfología ósea en crías expuestas a pantoprazol en el útero y a través de la leche durante el período de lactancia, así como por la administración oral desde el día postnatal (PND) 4 hasta PND 21. No hubo hallazgos relacionados con las drogas en animales maternos.

Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial de daño fetal.

Lactancia

Se detectó pantoprazol en la leche materna de una madre lactante después de una dosis oral única de 40 mg de pantoprazol. No hubo efectos en el lactante amamantado. No hay datos sobre los efectos de pantoprazol en la producción de leche.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre por pantoprazol y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado por pantoprazol o por la afección materna subyacente.

Uso Pediátrico

La seguridad y efectividad de pantoprazol para el tratamiento a corto plazo (hasta ocho semanas) de EE asociado con ERGE se ha establecido en pacientes pediátricos de 1 año a 16 años de edad. No se ha demostrado la eficacia de EE en pacientes menores de 1 año de edad. Además, para pacientes menores de 5 años de edad, no hay una dosis adecuada en una formulación disponible para la edad. Por lo tanto, pantoprazol está indicado para el tratamiento a corto plazo de EE asociado con ERGE para pacientes de 5 años en adelante. No se ha establecido la seguridad y eficacia de pantoprazol para usos pediátricos que no sean EE.

1 a 16 años de edad:
El uso de pantoprazol en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad para el tratamiento a corto plazo (hasta ocho semanas) de EE asociado con ERGE está respaldado por: a) la extrapolación de resultados de estudios bien controlados que respaldaron la aprobación de pantoprazol para el tratamiento de EE asociado con ERGE en adultos) estudios de seguridad, efectividad y farmacocinéticos realizados en pacientes pediátricos.

Debido a que pantoprazol no demostró ser efectivo en el estudio aleatorizado, controlado con placebo en este grupo de edad, el uso de pantoprazol para el tratamiento de la ERGE sintomática en lactantes menores de 1 año no está indicado.

Uso geriátrico
En ensayos clínicos a corto plazo, las tasas de curación de la esofagitis erosiva en los pacientes ancianos (≥ 65 años) tratados con pantoprazol fueron similares a los encontrados en pacientes menores de 65 años. Las tasas de incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio en pacientes mayores de 65 años fueron similares a los asociados con pacientes menores de 65 años.

La experiencia en pacientes que toman dosis muy altas de pantoprazol sódico sesquihidratado (más de 240 mg) es limitada. Los informes espontáneos posteriores a la comercialización de una sobredosis generalmente están dentro del perfil de seguridad conocido de pantoprazol. Pantoprazol no se elimina por hemodiálisis. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Las dosis orales únicas de Pantoprazol a 709 mg/kg, 798 mg/kg y 887 mg/kg fueron letales para ratones, ratas y perros, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda fueron hipoactividad, ataxia, sentado encorvado, estiramiento de la extremidad, posición lateral, segregación, ausencia de reflejo del oído y temblor.

Mecanismo de acción

Pantoprazol es un IBP que suprime el paso final en la producción de ácido gástrico uniéndose covalentemente al sistema enzimático (H⁺, K⁺) - ATPasa en la superficie secretora de la célula parietal gástrica. Este efecto conduce a la inhibición de la secreción de ácido gástrico tanto basal como estimulada, independientemente del estímulo. La unión a la (H⁺, K⁺) - ATPasa da como resultado una duración del efecto antisecretor que persiste más de 24 horas para todas las dosis analizadas (20 mg a 120 mg).

Farmacodinamia

Actividad antisecretora:
En condiciones de estimulación ácida máxima con pentagastrina, se produce una disminución dependiente de la dosis en la producción de ácido gástrico después de una dosis única de pantoprazol por vía oral (20-80 mg) o una dosis única de pantoprazol intravenoso (20-120 mg) en sujetos sanos. Pantoprazol administrado una vez al día produce una mayor inhibición de la secreción de ácido gástrico. Después de la dosis oral inicial de 40 mg de pantoprazol, se logró una inhibición media del 51% en 2.5 horas. Con una dosis de una vez al día durante 7 días, la inhibición media se incrementó al 85%. Pantoprazol suprimió la secreción de ácido en más del 95% en la mitad de los sujetos. La secreción ácida había vuelto a la normalidad una semana después de la última dosis de pantoprazol; no hubo evidencia de hipersecreción de rebote.

En una serie de estudios de dosis-respuesta, pantoprazol, en dosis orales de 20 a 120 mg, causó aumentos relacionados con la dosis en el pH gástrico basal mediano y en el porcentaje de tiempo que el pH gástrico fue > 3 y > 4. El tratamiento con 40 mg de pantoprazol produjo incrementos significativamente mayores en el pH gástrico que la dosis de 20 mg. Las dosis superiores a 40 mg (60, 80, 120 mg) no dieron lugar a aumentos significativos adicionales en el pH gástrico mediano.

Efectos de la gastrina sérica:
Los niveles de gastrina sérica en ayunas se evaluaron en dos estudios doble ciego de la curación aguda de EE en los que 682 pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) recibieron 10, 20 o 40 mg de pantoprazol durante hasta 8 semanas. A las 4 semanas de tratamiento hubo un aumento en los niveles medios de gastrina del 7%, 35% y 72% sobre los valores de pretratamiento en los grupos de tratamiento de 10, 20 y 40 mg, respectivamente. Se observó un aumento similar en los niveles séricos de gastrina en la visita de 8 semanas con aumentos medios de 3%, 26% y 84% para los tres grupos de dosis de pantoprazol. La mediana de los niveles séricos de gastrina se mantuvo dentro de los límites normales durante la terapia de mantenimiento con pantoprazol tableta de liberación retardada.

En estudios internacionales a largo plazo con más de 800 pacientes, se observó un aumento medio de 2 a 3 veces del nivel de gastrina sérica en ayunas previo al tratamiento en los primeros meses de tratamiento con pantoprazol a dosis de 40 mg por día durante los estudios de mantenimiento de ERGE y 40 mg o más por día en pacientes con ERGE refractaria. Los niveles de gastrina sérica en ayunas generalmente se mantuvieron en aproximadamente 2 a 3 veces el valor inicial durante hasta 4 años de seguimiento periódico en ensayos clínicos.

Después del tratamiento a corto plazo con pantoprazol sódico, los niveles elevados de gastrina vuelven a la normalidad por al menos 3 meses.

Efectos celulares de tipo enterocromafínico (ECL):
En 39 pacientes tratados con pantoprazol oral de 40 mg a 240 mg al día (la mayoría recibió de 40 mg a 80 mg) durante un máximo de 5 años, hubo un aumento moderado en la densidad de células ECL, comenzando después del primer año de uso, que pareció meseta después de 4 años.

En un estudio preclínico en ratas Sprague-Dawley, la exposición de por vida (24 meses) a pantoprazol a dosis de 0.5 a 200 mg/kg/día resultó en aumentos relacionados con la dosis en la proliferación de células ECL gástricas y tumores de células neuroendocrinas gástricas (NE). Los tumores gástricos de células NE en ratas pueden ser el resultado de la elevación crónica de las concentraciones séricas de gastrina. La alta densidad de células ECL en el estómago de la rata hace que esta especie sea altamente susceptible a los efectos proliferativos de concentraciones elevadas de gastrina producidas por los IBP. Sin embargo, no se observaron elevaciones en la gastrina sérica después de la administración de pantoprazol a una dosis de 0,5 mg/kg/día. En un estudio separado, se observó un tumor gástrico de células NE sin cambios proliferativos concomitantes de células ECL en 1 rata hembra después de 12 meses de dosificación con pantoprazol a 5 mg/kg/ ía y una recuperación fuera de la dosis de 9 meses.

Efectos endocrinos:
En un estudio de farmacología clínica, pantoprazol 40 mg administrado una vez al día durante 2 semanas no tuvo ningún efecto sobre los niveles de las siguientes hormonas: cortisol, testosterona, triyodotironina (T3), tiroxina (T4), hormona estimulante de la tiroides (TSH), tirronina. proteína de unión, hormona paratiroidea, insulina, glucagón, renina, aldosterona, hormona folículo estimulante, hormona luteinizante, prolactina y hormona del crecimiento.

En un estudio de 1 año de pacientes con ERGE tratados con pantoprazol 40 mg o 20 mg, no hubo cambios desde el inicio en los niveles generales de T3, T4 y TSH.

Farmacocinética

La tableta de liberación retardada de pantoprazol se preparan como tableta de liberación retardadas con recubrimiento entérico para que la absorción de pantoprazol comience solo después de que la tableta de liberación retardada abandone el estómago. La concentración sérica máxima (C_máx) y el área bajo la curva de tiempo de concentración sérica (AUC) aumentan de manera proporcional a las dosis orales e intravenosas de 10 mg a 80 mg. Pantoprazol no se acumula, y su farmacocinética no se altera con múltiples dosis diarias. Después de la administración oral o intravenosa, la concentración sérica de pantoprazol disminuye biexponencialmente, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente una hora.

En metabolizadores extensos con función hepática normal que reciben una dosis oral día tableta de liberación retardada de pantoprazol de 40 mg con recubrimiento entérico, la concentración máxima (C_max)es 2.5 μg/ml; el tiempo para alcanzar la concentración máxima (t_max) es de 2.5 h, y el área total promedio bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) es 4.8 μg • h/ml (rango1.4 a 13.3 μg • h/ml). Después de la administración intravenosa de pantoprazol a metabolizadores extensivos, su aclaramiento total es de 7.6-14.0 l/h, y su volumen aparente de distribución es de 11.0-23.6l.

Absorción:
Después de la administración de una dosis oral única o múltiple de 40 mg de tableta de liberación retardada de pantoprazol, la concentración plasmática máxima se alcanzó en aproximadamente 2.5 horas y la C_máx fue de 2.5 μg/ml. Pantoprazol sufre poco metabolismo de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 77%. La absorción concomitante de antiácidos no afecta la absorción de pantoprazol.

La administración de tableta de liberación retardada de pantoprazol con alimentos puede retrasar su absorción hasta 2 horas o más; sin embargo, la C_max y el grado de absorción de pantoprazol (AUC) no se alteran. Por lo tanto, las tabletaa de liberación retardada de pantoprazol se pueden tomar sin tener en cuenta el momento de las comidas.

Distribución:
El volumen aparente de distribución de pantoprazol es de aproximadamente 11 a 23,6 l, distribuyéndose principalmente en líquido extracelular. La unión a las proteínas séricas de pantoprazol es aproximadamente del 98%, principalmente a la albúmina.

Metabolismo:
Pantoprazol se metaboliza ampliamente en el hígado a través del sistema citocromo P450 (CYP). El metabolismo de pantoprazol es independiente de la vía de administración (intravenosa u oral). La vía metabólica principal es la desmetilación, por CYP2C19, con sulfatación posterior; Otras vías metabólicas incluyen la oxidación por CYP3A4. No hay evidencia de que ninguno de los metabolitos de pantoprazol tenga una actividad farmacológica significativa.

Excreción:
Después de una sola dosis oral o intravenosa de pantoprazol marcado con ¹⁴C a sujetos metabolizadores normales sanos, aproximadamente el 71% de la dosis se excretó en la orina, con un 18% excretado en las heces a través de la excreción biliar. No hubo excreción renal de pantoprazol inalterado.

Poblaciones Específicas

Pacientes geriátricos:
Solo se encontraron aumentos leves a moderados en el AUC (43%) y la C_máx (26%) de pantoprazol en sujetos de edad avanzada (de 64 a 76 años de edad) después de la administración oral repetida, en comparación con sujetos más jóvenes.

Pacientes pediátricos:
La farmacocinética de pantoprazol se estudió en niños menores de 16 años en cuatro ensayos clínicos aleatorizados y abiertos en pacientes pediátricos con ERGE presunta/comprobada. Se estudió una formulación de gránulos pediátricos en niños de hasta 5 años de edad, y las tabletas de liberación retardada de pantoprazol se estudiaron en niños mayores de 5 años.
En un análisis de PK poblacional, el aclaramiento total aumentó al aumentar el peso corporal de forma no lineal. El aclaramiento total también aumentó con el aumento de la edad solo en niños menores de 3 años.

Se evaluó la farmacocinética de las tabletas de liberación retardada de pantoprazol en niños de 6 a 16 años con diagnóstico clínico de ERGE. Los parámetros PK después de una dosis oral única de 20 mg o 40 mg de tableta de liberación retardadas pantoprazol en niños de 6 a 16 años fueron muy variables (% CV oscila entre 40 y 80%). El AUC medio geométrico estimado a partir del análisis de PK de la población después de una tableta de liberación retardada pantoprazol de 40 mg en pacientes pediátricos fue aproximadamente 39% y 10% mayor, respectivamente, en niños de 6 a 11 y de 12 a 16 años, en comparación con los adultos (Tabla 4).

Tabla 4: Parámetros PK en niños y adolescentes de 6 a 16 años con ERGE que reciben 40 mg de tableta de liberación retardadas de pantoprazol

^a Valores medios geométricos
^b Valores medios

Pacientes masculinos y femeninos:
Hay un aumento modesto en el AUC y la C_máx de pantoprazol en las mujeres en comparación con los hombres. Sin embargo, los valores de eliminación normalizados en peso son similares en mujeres y hombres.

En pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad, no hubo efectos clínicamente relevantes del género en el aclaramiento de pantoprazol, como lo demuestra el análisis farmacocinético de la población.

Pacientes con insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal grave, los parámetros farmacocinéticos para pantoprazol fueron similares a los de sujetos sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática:
En pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (cirrosis Child-Pugh A a C), las concentraciones máximas de pantoprazol aumentaron solo ligeramente (1,5 veces) en relación con sujetos sanos. Aunque los valores de vida media en suero aumentaron a 7-9 horas y los valores de AUC aumentaron entre 5 y 7 veces en pacientes con insuficiencia hepática, estos aumentos no fueron mayores que los observados en los metabolizadores lentos de CYP2C19, donde no se justifica el ajuste de la dosis. Estos cambios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática provocan una acumulación mínima de fármaco después de la administración de dosis múltiples una vez al día. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg/día en pacientes con insuficiencia hepática.

Farmacogenómica

CYP2C19 muestra un polimorfismo genético conocido debido a su deficiencia en algunas subpoblaciones (por ejemplo, aproximadamente el 3% de los caucásicos y afroamericanos y el 17% al 23% de los asiáticos son metabolizadores lentos). Aunque estas subpoblaciones de metabolizadores pobres de pantoprazol tienen valores de semivida de eliminación de 3.5 a 10 horas en adultos, todavía tienen una acumulación mínima (23% o menos) con una dosis diaria. Para pacientes adultos que son metabolizadores lentos de CYP2C19, no es necesario ajustar la dosis.

Similar a los adultos, los pacientes pediátricos que tienen el genotipo de metabolizador pobre de CYP2C19 (CYP2C19 *2/*2) exhibieron un aumento de más de 6 veces en el AUC en comparación con metabolizadores extensos (CYP2C19 *1/*1) e intermedios (CYP2C19 *1/*x) pediátricos. Los metabolizadores lentos exhibieron un aclaramiento oral aparente aproximadamente 10 veces menor en comparación con los metabolizadores extensos.

Para los metabolizadores pediátricos pobres conocidos, se debe considerar una reducción de la dosis.

Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, ratas Sprague-Dawley fueron tratadas por vía oral con dosis de Pantoprazol de 0.5 a 200 mg/kg/día, aproximadamente 0.1 a 40 veces la exposición en base al área de superficie corporal de una persona de 50 kg dosificada con 40 mg./día. En el fondo gástrico, el tratamiento con 0.5 a 200 mg/kg/día produjo hiperplasia de células de tipo enterocromafina (ECL) y tumores de células neuroendocrinas benignas y malignas de una manera relacionada con la dosis. En el estómago no glandular, el tratamiento con 50 y 200 mg/kg/día (aproximadamente 10 y 40 veces la dosis humana recomendada en una superficie corporal) produjo papilomas de células escamosas benignas y carcinomas de células escamosas malignos. Los tumores gastrointestinales raros asociados con el tratamiento con pantoprazol incluyeron un adenocarcinoma del duodeno con 50 mg/kg/día y pólipos benignos y adenocarcinomas del fondo gástrico con 200 mg/kg/día. En el hígado, el tratamiento con 0,5 a 200 mg/kg/día produjo aumentos relacionados con la dosis en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. En la glándula tiroides, el tratamiento con 200 mg/kg/día produjo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas de células foliculares en ratas macho y hembra.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, ratas Fischer fueron tratadas por vía oral con dosis de 5 a 50 mg/kg/día de pantoprazol, aproximadamente de 1 a 10 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal. En el fondo gástrico, el tratamiento con 5 a 50 mg/kg/día produjo hiperplasia de células de tipo enterocromafines (ECL) y tumores de células neuroendocrinas benignas y malignas. La selección de dosis para este estudio puede no haber sido adecuada para evaluar exhaustivamente el potencial carcinogénico de pantoprazol.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, ratones B6C3F1 fueron tratados por vía oral con dosis de 5 a 150 mg/kg/día de pantoprazol, 0.5 a 15 veces la dosis recomendada en humanos en función de la superficie corporal. En el hígado, el tratamiento con 150 mg/kg/día produjo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones hembra. El tratamiento con 5 a 150 mg/kg/día también produjo hiperplasia de células ECL gástricas y fúndicas.

Un estudio de carcinogenicidad en ratones transgénicos p53 +/- de 26 semanas no fue positivo.

Pantoprazol fue positivo en los ensayos de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro, en una de las dos pruebas de micronúcleos de ratón para efectos clastogénicos, y en el ensayo in vitro de mutación directa de células de ovario de hámster chino/HGPRT para efectos mutagénicos. Se observaron resultados equivocos en el ensayo de unión covalente de ADN de hígado de rata in vivo. Pantoprazol fue negativo en el ensayo de mutación de Ames in vitro, el ensayo de síntesis de ADN no programada (UDS) in vitro con hepatocitos de rata, y en el ensayo de mutación genética hacia adelante de células AS52/GPT de mamíferos in vitro, la prueba de mutación de timidina quinasa in vitro con células de linfoma de ratón L5178Y y el ensayo de aberración cromosómica de células de médula ósea de rata in vivo.

No hubo efectos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo cuando se administró pantoprazol en dosis orales de hasta 500 mg/kg/día en ratas macho (98 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal) y 450 mg/kg/día en ratas hembra (88 veces la dosis humana recomendada basada en el área de superficie corporal).

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FECHA DE REVISIÓN: Noviembre 2020

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