SUPRACALM^® DUO

PARACETAMOL + TRAMADOL CLORHIDRATO

Cada comprimido, contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Analgésico.

Código ATC: N02AX52

Mecanismo de acción:
SUPRACALM DUO contiene tramadol, un agonista opioide e inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina, y paracetamol. Aunque el modo de acción del tramadol no se comprende completamente, se cree que el efecto analgésico del tramadol se debe tanto a la unión a los receptores opioides μ como a la inhibición débil de la recaptación de noradrenalina y serotonina.

La actividad opioide del tramadol se debe tanto a la unión de baja afinidad del compuesto original como a la unión de mayor afinidad del metabolito O-desmetilado M1 a los receptores μ-opioides. En modelos animales, M1 es hasta 6 veces más potente que el tramadol en la producción de analgesia y 200 veces más potente en la unión de opioides μ. La analgesia inducida por tramadol es antagonizada solo parcialmente por el antagonista opiáceo naloxona en varias pruebas con animales. La contribución relativa de tramadol y M1 a la analgesia humana depende de las concentraciones plasmáticas de cada compuesto.

Se ha demostrado que tramadol inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina in vitro, al igual que algunos otros analgésicos opioides. Estos mecanismos pueden contribuir de forma independiente al perfil analgésico global de tramadol.

El paracetamol es un analgésico no opioide ni salicilato. No se ha determinado el sitio y el mecanismo del efecto analgésico del paracetamol, pero se cree que involucra principalmente acciones centrales.

FARMACODINAMIA:

Efectos sobre el sistema nervioso central:
Tramadol produce depresión respiratoria por acción directa sobre los centros respiratorios del tronco encefálico. La depresión respiratoria implica una reducción en la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico tanto a los aumentos en la presión del dióxido de carbono como a la estimulación eléctrica.

Tramadol causa miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntiformes son un signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicas (por ejemplo, las lesiones pontinas de origen hemorrágico o isquémico pueden producir hallazgos similares). Se puede observar midriasis marcada en lugar de miosis debido a hipoxia en situaciones de sobredosis.

Efectos sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos:
Tramadol provoca una reducción de la motilidad asociada con un aumento del tono del músculo liso en el antro del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y las contracciones propulsoras disminuyen. Las ondas peristálticas de propulsión en el colon disminuyen, mientras que el tono puede aumentar hasta el punto de producir un espasmo y provocar constipación. Otros efectos inducidos por opioides pueden incluir una reducción de las secreciones biliares y pancreáticas, espasmo del esfínter de Oddi y elevaciones transitorias de la amilasa sérica.

Efectos sobre el sistema cardiovascular:
Tramadol produce vasodilatación periférica que puede resultar en hipotensión ortostática o síncope. Las manifestaciones de liberación de histamina y/o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, rubor, ojos rojos, sudoración y/o hipotensión ortostática. El efecto de tramadol oral sobre el intervalo QTcF se evaluó en un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado de cuatro vías, controlado con placebo y control positivo (moxifloxacino) en sujetos sanos adultos, hombres y mujeres. A una dosis de 600 mg/día (1,5 veces la dosis diaria máxima de liberación inmediata), el estudio no demostró ningún efecto significativo sobre el intervalo QTcF.

Efectos sobre el sistema endocrino:
Los opioides inhiben la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), cortisol y hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la secreción de prolactina, hormona del crecimiento (GH) y secreción pancreática de insulina y glucagón.

El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal, dando lugar a una deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como disminución de la libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico del hipogonadismo porque los diversos factores estresantes médicos, físicos, del estilo de vida y psicológicos que pueden influir en los niveles de hormonas gonadales no se han controlado adecuadamente en estudios realizados hasta la fecha.

Efectos sobre el sistema inmunológico:
Se ha demostrado que los opioides tienen una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmunológico en modelos in vitro y en animales. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En general, los efectos de los opioides parecen ser moderadamente inmunosupresores.

Relación concentración-eficacia:
La concentración mínima eficaz de analgésico variará ampliamente entre los pacientes, especialmente entre los pacientes que han sido tratados previamente con agonistas opioides potentes. La concentración analgésica mínima eficaz de tramadol para cualquier paciente individual puede aumentar con el tiempo debido a un aumento del dolor, el desarrollo de un nuevo síndrome doloroso y/o el desarrollo de tolerancia analgésica.

Relación concentración-reacción adversa:
Existe una relación entre el aumento de la concentración plasmática de tramadol y el aumento de la frecuencia de reacciones adversas de los opioides relacionada con la dosis, como náuseas, vómitos, efectos sobre el sistema nervioso central y depresión respiratoria. En los pacientes tolerantes a los opioides, la situación puede verse alterada por el desarrollo de tolerancia a las reacciones adversas relacionadas con los opioides.

FARMACOCINÉTICA:

Tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre.

Absorción:
No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tramadol de los comprimidos de SUPRACALM DUO. Tramadol tiene una biodisponibilidad absoluta media de aproximadamente 75% luego de la administración de una dosis oral única de 100 mg. La media del pico de concentración plasmática del tramadol racémico y M1, luego de la administración de dos comprimidos de la combinación de tramadol y paracetamol, ocurrió a aproximadamente dos y tres horas, post-dosis, respectivamente.

Tramadol tiene una absorción más lenta y vida semi más larga comparado con paracetamol.

Un estudio farmacocinético de dosis única de la combinación de tramadol y paracetamol en voluntarios no mostró interacciones medicamentosas entre tramadol y paracetamol.

Sin embargo, tras múltiples dosis orales hasta el estado de equilibrio, la biodisponibilidad de tramadol y el metabolito M1 fue menor para los comprimidos combinados en comparación con tramadol administrado solo. La disminución del AUC fue del 14% para (+) - tramadol, 10,4% para (-) - tramadol, 11,9% para (+) - M1 y 24,2% para (-) - M1. La causa de esta biodisponibilidad reducida no está clara.

Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol ocurren dentro de una hora y no se ven afectadas por la coadministración con tramadol. Después de la administración de dosis única o múltiples de la combinación de tramadol y paracetamol, no se observaron cambios significativos en la farmacocinética de paracetamol en comparación con paracetamol administrado solo.

Cuando se administró la combinación de tramadol y paracetamol con alimentos, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima se retrasó aproximadamente 35 minutos para tramadol y casi una hora para paracetamol. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas y el grado de absorción de tramadol y paracetamol no se vieron afectados. Se desconoce la importancia clínica de esta diferencia.

Distribución:
El volumen de distribución de tramadol fue de 2.6 y 2.9 l/kg en hombres y mujeres, respectivamente, luego de una dosis intravenosa de 100 mg. La unión de tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 20%, y la unión parece ser independiente de la concentración por encima de los 10 μg/ml. La saturación de la unión de proteínas plasmáticas ocurre solo a concentraciones fuera del rango clínico significativo.

Paracetamol parece ser ampliamente distribuido en todos los tejidos corporales, excepto en tejido adiposo. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 l/kg. Una porción relativamente pequeña (~ 20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo:
Tramadol se metaboliza extensamente tras la administración oral, a través de numerosas vías incluyendo las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4, así como la conjugación del compuesto principal y sus metabolitos. La mayor vía metabólica sería la N y la O-desmetilación y la glucuronización o sulfatación en el hígado. El metabolito M1 (O-desmetiltramadol) es farmacológicamente activo en modelos animales. La formación de M1 es dependiente da CYP2D6 y sujeta a inhibición, que puede afectar la respuesta terapéutica.

Aproximadamente el 7% de la población puede tener una actividad reducida de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Estos individuos se comportan como “metabolizadores lentos” para drogas como debrisoquina, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos, entre otras. En el caso de tramadol, las concentraciones plasmáticas en este tipo de metabolizadores serían 20% más altas, en relación a los “metabolizadores rápidos”, mientras que las concentraciones de M1 serían 40% más bajas. Basándose en estudios in vitro, el uso combinado de tramadol con inhibidores del CYP2D6 como fluoxetina, norfluoxetina, amitriptilina y quinidina, podría inhibir su metabolismo. El impacto farmacológico de esta interacción en cuanto a la eficacia y seguridad de la droga es desconocido.

Paracetamol es primariamente metabolizado en el hígado por cinética de primer orden por tres vías separadas:

1. a) conjugación con glucuronido,
2. b) conjugación con sulfato y
3. c) oxidación a través de la vía de la enzima oxidasa de función mixta dependiente de citocromo P450-. Para formar un metabolito intermedio reactivo que se conjuga con glutatión y luego se metaboliza para formar conjugados de cisteína y ácido mercaptúrico. La principal isoenzima citocromo P450 involucrada parece ser CYP2E1 con CYP1A2 y CYP3A4, como vías adicionales.

En adultos, la mayor parte de paracetamol es conjugado con ácido glucurónido y en menor medida, con sulfato. El glucurónido, sulfato y los metabolitos derivados de glutatión son inactivos. En infantes prematuros, recién nacidos e infantes jóvenes, predomina el conjugado sulfato.

Eliminación:
Tramadol es principalmente eliminado por metabolismo hepático y sus metabolitos son excretados por los riñones. El aclaramiento total aparente medio (DE) de tramadol después de una dosis única de 37,5 mg es 588 (226) ml/min para el isómero (+) y 736 (244) ml/min para el isómero (-). Las vidas medias de eliminación plasmática de tramadol racémico y M1 son de aproximadamente 5-6 y 7 horas, respectivamente, después de la administración de la combinación de tramadol y paracetamol. La vida media de eliminación plasmática aparente del tramadol racémico aumentó a 7-9 horas con la administración de dosis múltiples de la combinación de tramadol y paracetamol.

La vida media de paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es algo más breve en niños y algo más prolongado en neonatos y en pacientes cirróticos. Paracetamol es eliminado primariamente por la formación dosis dependiente de compuestos conjugados con glucurónido y sulfato.

Excreción:
Aproximadamente el 30% de la dosis de tramadol se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.
Menos del 9% de paracetamol es excretado sin cambios en la orina.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática:
Se estudió la farmacocinética de tramadol en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada después de recibir múltiples dosis de 100 mg de tramadol de liberación prolongada. La exposición de (+) – y (-) – tramadol fue similar en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada en comparación con pacientes con función hepática normal. Sin embargo, la exposición de (+) – y (-) – M1 disminuyó ~ 50% con una mayor gravedad de la insuficiencia hepática (de normal a leve y moderada). No se ha estudiado la farmacocinética de tramadol tras la administración de tramadol de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia hepática grave. Después de la administración de comprimidos de liberación inmediata de tramadol a pacientes con cirrosis hepática avanzada, el área de tramadol bajo la curva de concentración plasmática-tiempo fue mayor y las vidas medias de tramadol y M1 fueron más largas que en sujetos con función hepática normal.

Insuficiencia renal:
La función renal alterada da como resultado una disminución en la velocidad y extensión de la excreción de tramadol y su metabolito activo, M1. Se estudió la farmacocinética de tramadol en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada después de recibir múltiples dosis de 100 mg de tramadol de liberación prolongada. No se observa una tendencia constante para la exposición a tramadol relacionada con la función renal en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr: 50-80 ml/min) o moderada (ClCr: 30-50 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal. Sin embargo, la exposición a M1 aumentó en un 20-40% con una mayor gravedad de la insuficiencia renal (de normal a leve y moderada). No se ha estudiado tramadol de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr <30 ml/min). La cantidad total de tramadol y M1 eliminados durante un período de diálisis de 4 horas es menos del 7% de la dosis administrada.

Mayores de 65 años:
Un análisis farmacocinético poblacional de datos obtenidos de un ensayo clínico en pacientes con dolor crónico tratados con la combinación de tramadol y paracetamol, que incluyó a pacientes entre 65 y 75 años y pacientes mayores de 75 años, no mostró cambios significativos en la farmacocinética de tramadol y paracetamol en pacientes ancianos con función renal y hepática normal.

Sexo:
El clearance de tramadol es un 20% mayor en mujeres con respecto a los hombres.

Metabolizadores lentos/rápidos, CYP2D6:
La formación del metabolito activo, M1, está mediada por CYP2D6. Aproximadamente el 7% de la población tiene una actividad reducida de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P-450. Estos individuos son “metabolizadores lentos” de debrisoquina, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos, entre otros fármacos. Según un análisis farmacocinético poblacional de estudios de fase I con comprimidos de liberación inmediata en sujetos sanos, las concentraciones de tramadol fueron aproximadamente un 20% más altas en los “metabolizadores lentos” frente a los “metabolizadores rápidos”, mientras que las concentraciones de M1 fueron un 40% más bajas.

SUPRACALM DUO está indicado para el manejo del dolor agudo cuya gravedad requiera analgesia opioide o para el que no existan otras alternativas adecuadas.

Limitaciones de uso:
Los comprimidos de SUPRACALM DUO están indicados para un uso a corto plazo de cinco días o menos.

Debido a los riesgos de adicción, abuso y uso indebido de opioides, incluso con las dosis recomendadas, se debe reservar el uso de SUPRACALM DUO en pacientes para quienes las opciones de tratamiento alternativas [por ejemplo, analgésicos no opioides]:

• – No han sido tolerados, o no se espera que sean tolerados,
• – No han proporcionado una analgesia adecuada o no se espera que proporcionen una analgesia adecuada.

Instrucciones de administración importantes:

• – SUPRACALM DUO no está aprobado para su uso por más de 5 días.
• – No exceda la dosis recomendada de SUPRACALM DUO. No coadministre SUPRACALM DUO con otros productos que contengan tramadol o paracetamol.
• – Use la dosis efectiva más baja y por el menor tiempo de acuerdo con los objetivos individuales del tratamiento del paciente.
• – Inicie el régimen de dosificación para cada paciente individualmente, teniendo en cuenta la gravedad del dolor, la respuesta del paciente, la experiencia previa de tratamiento analgésico y los factores de riesgo de adicción, abuso y mal uso.
• – Monitoree de cerca a los pacientes para detectar depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24-72 horas de iniciar el tratamiento y después de los aumentos de dosis con SUPRACALM DUO y ajuste la dosis en consecuencia.

Dosis inicial:
La dosis inicial de SUPRACALM DUO es de 2 comprimidos cada 4 a 6 horas según sea necesario para aliviar el dolor hasta un máximo de 8 comprimidos por día.

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal:
En pacientes con clearance de creatinina < 30 ml/min, se recomienda que la dosis de SUPRACALM DUO no sea mayor a 2 comprimidos cada 12 horas.

Reducción o discontinuación segura de SUPRACALM DUO:
No suspenda abruptamente SUPRACALM DUO en pacientes que puedan ser físicamente dependientes de los opioides. La interrupción rápida de los analgésicos opioides en pacientes que dependen físicamente de los opioides ha dado como resultado síntomas graves de abstinencia, dolor incontrolado y suicidio. La interrupción rápida también se ha asociado con intentos de encontrar otras fuentes de analgésicos opioides, que pueden confundirse con la búsqueda de drogas para abuso. Los pacientes también pueden intentar tratar sus síntomas de dolor o abstinencia con opioides ilícitos, como heroína y otras sustancias.

Cuando se toma la decisión de disminuir la dosis o suspender la terapia en un paciente dependiente de opioides que toma SUPRACALM DUO, hay una variedad de factores que deben considerarse, incluyendo la dosis de SUPRACALM DUO que el paciente ha estado tomando, la duración del tratamiento, el tipo de dolor tratado y los atributos físicos y psicológicos del paciente. Es importante garantizar la atención continua del paciente y acordar un cronograma de reducción y un plan de seguimiento adecuados para que las metas y expectativas del paciente y del médico sean claras y realistas. Cuando se suspendan los analgésicos opioides debido a un posible trastorno por uso de sustancias, evalúe y trate al paciente, o remita para evaluación y tratamiento del trastorno por uso de sustancias. El tratamiento debe incluir enfoques basados en evidencia, como el tratamiento asistido con medicamentos del trastorno por uso de opioides. Los pacientes complejos con dolor comórbido y trastornos por uso de sustancias pueden beneficiarse de la derivación a un especialista.

No existen programas estándar de disminución gradual de opioides que sean adecuados para todos los pacientes. La buena práctica clínica dicta un plan específico del paciente para reducir gradualmente la dosis del opioide. Para los pacientes que dependen físicamente de los opioides, inicie la disminución gradual en un decremento lo suficientemente pequeño (no mayor del 10% al 25% de la dosis diaria total) para evitar los síntomas de abstinencia y continúe con una disminución gradual y prolongada en el tiempo. Los pacientes que han estado tomando opioides por períodos de tiempo más breves pueden tolerar una disminución más rápida.

Puede ser necesario proporcionarle al paciente concentraciones de dosis más bajas para lograr una reducción exitosa. Vuelva a evaluar al paciente con frecuencia para controlar el dolor y los síntomas de abstinencia, en caso de que surjan. Los síntomas comunes de abstinencia incluyen inquietud, lagrimeo, rinorrea, bostezos, transpiración, escalofríos, mialgia y midriasis. También se pueden desarrollar otros signos y síntomas, como irritabilidad, ansiedad, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, debilidad, calambres abdominales, insomnio, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea o aumento de la presión arterial, frecuencia respiratoria o frecuencia cardíaca. Si surgen síntomas de abstinencia, puede ser necesario pausar la disminución gradual durante un período de tiempo o aumentar la dosis del analgésico opioide a la dosis anterior, y luego continuar con una disminución gradual. Además, se debe controlar a los pacientes para detectar cambios en el estado de ánimo, la aparición de pensamientos suicidas o el uso de otras sustancias.

Cuando se manejan pacientes que toman analgésicos opioides, particularmente aquellos que han sido tratados por un período prolongado y/o con dosis altas para el dolor crónico, asegúrese de que exista un enfoque multidisciplinario para el manejo del dolor, incluyendo el apoyo a la salud mental (si es necesario) antes de iniciar una reducción de la dosis de analgésicos opioides. Un enfoque multidisciplinario para el manejo del dolor puede optimizar el tratamiento del dolor crónico, así como ayudar con la disminución exitosa del analgésico opioide.

• – Hipersensibilidad conocida a tramadol, paracetamol, a cualquiera de los excipientes de este medicamento u opioides.
• – Niños menores de 12 años.
• – Tratamiento postoperatorio en niños menores de 18 años de edad después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía.
• – Depresión respiratoria significativa.
• – Asma bronquial aguda o grave en un entorno no supervisado o en ausencia de equipo de reanimación.
• – Pacientes con obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluyendo íleo paralítico.
• – Uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o uso de los mismos en los últimos 14 días.
• – Tramadol puede causar somnolencia o mareo, lo que puede verse aumentado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Si se produce, el paciente no debe conducir o utilizar maquinaria.
• – Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad de tramadol en mujeres embarazadas. El tramadol administrado antes o durante el parto no afecta la contracción uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede dar lugar a la aparición del síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación.
• – Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente 0,1% de la dosis administrada a la madre por lo cual no debe ser ingerido durante la lactancia.

ADVERTENCIAS:

Adicción, abuso y mal uso:
SUPRACALM DUO contiene tramadol. Como cualquier opioide SUPRACALM DUO expone a los usuarios a los riesgos de adicción, abuso y mal uso.

Aunque el riesgo de adicción en cualquier individuo es desconocido, puede ocurrir en pacientes a los que se les prescribió SUPRACALM DUO adecuadamente. La adicción puede darse tanto a las dosis recomendadas como con el mal uso o abuso.

Antes de prescribir SUPRACALM DUO se debe evaluar el riesgo de cada paciente de adicción a los opioides, abuso o mal uso, y vigilar a todos los pacientes bajo tratamiento para detectar el desarrollo de estos comportamientos y condiciones. Los riesgos aumentan en pacientes con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias (incluyendo abuso o adicción a drogas o alcohol) o enfermedades mentales (por ejemplo, depresión mayor). El potencial de estos riesgos no debe, sin embargo, evitar el manejo adecuado del dolor en cualquier paciente dado. Los pacientes con mayor riesgo pueden recibir opioides como SUPRACALM DUO, pero el uso en estos pacientes requiere un asesoramiento intensivo sobre los riesgos y el uso adecuado de SUPRACALM DUO, junto con un seguimiento intensivo para detectar los signos y/o síntomas de adicción, abuso y mal uso.

Los opiáceos son buscados por los toxicómanos y las personas con trastornos de adicción. Estos riesgos deben ser considerados al prescribir o dispensar SUPRACALM DUO. Las estrategias para reducir estos riesgos incluyen la prescripción del fármaco en la cantidad más pequeña que sea adecuada para el manejo del dolor y el asesoramiento al paciente sobre la eliminación apropiada del fármaco no utilizado.

Puede haber abuso de tramadol, caracterizado por el uso indebido con fines no médicos, a menudo en combinación con otras sustancias psicoactivas; por lo cual los pacientes requieren monitoreo cuidadoso.

Depresión respiratoria con riesgo de vida:
Se ha informado depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal con el uso de opioides, incluso cuando se usa según lo recomendado. La depresión respiratoria, si no se reconoce y trata inmediatamente, puede provocar paro respiratorio y muerte. El manejo de la depresión respiratoria puede incluir observación cuidadosa, medidas de apoyo y uso de antagonistas opioides, según el estado clínico del paciente. La retención de dióxido de carbono (CO₂) de la depresión respiratoria inducida por opioides puede exacerbar los efectos sedantes de los opioides.

Si bien puede producirse depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal en cualquier momento durante el uso de SUPRACALM DUO, el riesgo es mayor durante el inicio de la terapia o después de un aumento de la dosis. Se debe monitorear de cerca a los pacientes para detectar depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24-72 horas de iniciar la terapia y después del aumento de la dosis de SUPRACALM DUO.

Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, la dosificación y la titulación adecuadas de SUPRACALM DUO son esenciales. Sobreestimar la dosis de SUPRACALM DUO al equipararla en pacientes que estaban recibiendo otro producto opioide puede provocar una sobredosis mortal con la primera dosis.

La ingestión accidental de incluso una dosis de SUPRACALM DUO, especialmente en niños, puede provocar depresión respiratoria y muerte debido a una sobredosis de tramadol.

Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, incluyendo apnea central del sueño (CSA) e hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de CSA de una manera dependiente de la dosis. En pacientes que presentan CSA, considere disminuir la dosis de opioides utilizando las mejores prácticas para la reducción de opioides.

Metabolismo ultrarrápido de tramadol y otros factores de riesgo para la depresión respiratoria que amenacen la vida en niños:
Se han reportado casos de depresión respiratoria que amenazaron la vida y muerte, en niños que recibieron tramadol. El tramadol y la codeína están sujetos a una variabilidad en el metabolismo basada en el genotipo CYP2D6, que puede conducir a una mayor exposición a un metabolito activo. Según los informes posteriores a la comercialización con tramadol o con codeína, los niños menores de 12 años pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios del tramadol. Además, los niños con apnea obstructiva del sueño que son tratados con opioides para el dolor post amigdalectomía y/o adenoidectomía, pueden ser particularmente sensibles a su efecto depresivo respiratorio. Debido al riesgo de muerte y depresión respiratoria potencialmente mortal.

• – SUPRACALM DUO está contraindicado para todos los niños menores de 12 años.
  
  
• – SUPRACALM DUO está contraindicado para el manejo postoperatorio en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía.
  
  
• – Evite el uso de SUPRACALM DUO en adolescentes de 12 a 18 años de edad que tengan otros factores de riesgo que puedan aumentar su sensibilidad a los efectos depresores respiratorios del tramadol, a menos que los beneficios superen los riesgos. Los factores de riesgo incluyen afecciones asociadas con la hipoventilación, como el estado postoperatorio, apnea obstructiva del sueño, obesidad, enfermedad pulmonar grave, enfermedad neuromuscular y el uso concomitante de otros medicamentos que causan la depresión respiratoria.
  
  
• – Al igual que con los adultos, al prescribir opioides para adolescentes, los profesionales de la salud deben elegir la dosis efectiva más baja por el período más breve e informar a los pacientes y cuidadores acerca de estos riesgos y los signos de sobredosis de opioides.

Madres que se encuentran dando de lactar:
Tramadol está sujeto al mismo metabolismo polimórfico que la codeína, por lo que los metabolizadores ultrarrápidos de los sustratos de CYP2D6 están potencialmente expuestos a niveles de O-desmetiltramadol (M1) que ponen en peligro la vida. Se informó al menos una muerte de un lactante que estuvo expuesto a altos niveles de morfina en la leche materna porque la madre era metabolizadora ultrarrápida de codeína. Un bebé que es amamantado por una madre metabolizadora ultrarrápida que toma SUPRACALM DUO podría estar potencialmente expuesto a altos niveles de M1 y experimentar una depresión respiratoria potencialmente mortal. Por este motivo, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con SUPRACALM DUO.

Variabilidad genética CYP2D6: metabolizador ultrarrápido:
Algunos individuos pueden ser metabolizadores ultrarrápidos debido a un genotipo específico de CYP2D6 (las duplicaciones de genes se indican como "1 /*1 xN o *1/*2xN). La prevalencia de este fenotipo CYP2D6 varía ampliamente y se ha estimado en 1 a 10% para las personas de raza blanca (europeos, norteamericanos), 3 a 4% para las personas de raza negra (afroamericanos), 1 a 2% para las personas asiáticas orientales (chinos, japoneses, coreanos), y puede ser superior al 10% en ciertos grupos raciales/étnicos (es decir, en Oceanía, África del Norte, Oriente Medio, judíos Askenazi y puertorriqueños). Estas personas convierten el tramadol en su metabolito activo, 0-desmetiltramadol (M1), más rápida y completamente que otras personas. Esta rápida conversión resulta en niveles séricos de M1 más altos de lo esperado. Incluso en regímenes de dosificación adecuados, las personas que son metabolizadores ultrarrápidos pueden tener depresión respiratoria mortal o potencialmente mortal, o experimentar signos de sobredosis (como somnolencia extrema, confusión o respiración superficial). Por lo tanto, las personas que son metabolizadores ultrarrápidos no deben usar SUPRACALM DUO.

Síndrome neonatal de abstinencia a los opioides:
El uso prolongado de SUPRACALM DUO durante el embarazo puede dar como resultado el síndrome neonatal de abstinencia a los opioides. El síndrome de abstinencia neonatal a los opioides, a diferencia del síndrome de abstinencia de opioides en adultos, puede poner en peligro la vida si no se reconoce y se trata, y requiere el manejo de acuerdo con protocolos desarrollados por expertos en neonatología. Observe a los recién nacidos para detectar signos de síndrome neonatal de abstinencia a los opioides y trátelo en consecuencia. Se debe informar a las mujeres embarazadas que usan opioides durante un período prolongado sobre el riesgo de síndrome neonatal de abstinencia a los opioides y asegurarse de que se disponga del tratamiento adecuado.

Riesgo de interacciones con drogas que afectan las isoenzimas del citocromo P450:
Los efectos del uso concomitante o la discontinuación de inductores o inhibidores del citocromo P450 3A4, o de inhibidores 2D6 en los niveles de tramadol y M1 son complejos. El uso combinado requiere una consideración cuidadosa de los efectos sobre el tramadol, que es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina y noradrenalina y agonista opioide μ, y su metabolito activo M1, que es más potente que el tramadol en la unión al receptor opioide μ.

El uso concomitante con inhibidores del citocromo P450 2D6 (por ejemplo, amiodarona, quinidina) puede dar como resultado un aumento de los niveles plasmáticos de tramadol y una disminución de los niveles del metabolito activo M1. La disminución de la exposición a M1 en pacientes que han desarrollado dependencia física con tramadol, puede resultar en signos y síntomas de abstinencia a opioides y en una reducción de la eficacia. El efecto del aumento de los niveles de tramadol puede resultar en un mayor riesgo de eventos adversos graves como convulsiones y el síndrome serotoninérgico.

La interrupción del uso concomitante con un inhibidor del citocromo P450 2D6 puede resultar en una disminución de los niveles plasmáticos de tramadol y un aumento en los niveles del metabolito activo M1, lo que podría aumentar o prolongar las reacciones adversas relacionadas con la toxicidad opioide y causar depresión respiratoria potencialmente mortal.

Los pacientes que reciben SUPRACALM DUO junto con cualquier inhibidor de CYP2D6 deben ser monitoreados para detectar eventos adversos graves, incluyendo convulsiones y síndrome serotoninérgico, signos y síntomas que pueden reflejar toxicidad opioide o de abstinencia.

El uso concomitante con inhibidores del citocromo P450 3A4, como los antibióticos macrólidos (como eritromicina), los agentes antifúngicos azoles (como ketoconazol) y los inhibidores de la proteasa (como ritonavir) o la interrupción del tratamiento con un inductor del citocromo P450 3A4 como rifampina , carbamazepina y fenitoína, puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de tramadol, que podrían aumentar o prolongar las reacciones adversas, aumentar el riesgo de eventos adversos graves, como las convulsiones y el síndrome serotoninérgico, y causar depresión respiratoria potencialmente mortal.

El uso concomitante de paracetamol y tramadol con inductores del citocromo P450 3A4 o la suspensión de un inhibidor del citocromo P450 3A4 puede resultar en niveles más bajos de tramadol. Esto puede estar asociado con una disminución de la eficacia, y en algunos pacientes, puede dar lugar a signos y síntomas de abstinencia de opiáceos.

Los pacientes que reciben la combinación de paracetamol y tramadol junto con cualquier inhibidor o inductor de CYP3A4 deben ser monitoreados para detectar eventos adversos graves, incluyendo convulsiones y síndrome serotoninérgico, signos y síntomas que pueden reflejar toxicidad opioide o de abstinencia.

Hepatotoxicidad:
SUPRACALM DUO contiene tramadol y paracetamol. El paracetamol se asoció a casos de insuficiencia hepática aguda, conduciendo a trasplante hepático y muerte. La mayoría de los casos de injuria hepática están asociados con el uso de paracetamol mayor a 4 gramos diarios y generalmente con el uso más de un producto conteniendo paracetamol. La ingesta excesiva de paracetamol puede ser intencional para causar autolesiones o no intencional, ya que los pacientes intentan obtener un mayor alivio del dolor o, sin saberlo, toman otros productos que contienen paracetamol.

El riesgo de insuficiencia hepática aguda es mayor en individuos con enfermedad hepática subyacente y en aquellos que ingieren el paracetamol con alcohol.

Se debe indicar a los pacientes que busquen en las etiquetas de otros productos medicinales si contienen paracetamol o tramadol y que no usen más de un producto que los contenga. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente después de la ingestión de más de 4 gramos de paracetamol por día, incluso si se sienten bien.

Riesgos derivados del uso concomitante con benzodiazepinas u otros depresores del SNC:
El uso concomitante de SUPRACALM DUO con benzodiacepinas u otros depresores del SNC (por ejemplo, sedantes e hipnóticos no benzodiazepínicos, ansiolíticos, tranquilizantes, relajantes musculares, anestésicos generales, antipsicóticos, otros opiáceos, alcohol), puede resultar en sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos medicamentos para su uso en pacientes en los cuales las opciones alternativas de tratamiento sean inadecuadas. Estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opiáceos y benzodiacepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionado con el medicamento, en comparación con el uso de analgésicos opioides solos. Debido a las propiedades farmacológicas similares, es razonable esperar un riesgo similar con el uso concomitante de otros medicamentos depresores del SNC con analgésicos opiáceos.

Si se toma la decisión de prescribir una benzodiacepina u otro depresor del SNC de forma concomitante con un analgésico opiáceo, prescribir las dosis efectivas más bajas y las duraciones mínimas de uso concomitante. En los pacientes que ya reciben un analgésico opiáceo, prescribir una dosis inicial más baja de benzodiacepina u otro depresor del SNC que la indicada en ausencia de un opiáceo, y valorar basándose en la respuesta clínica. Si se inicia un analgésico opioide en un paciente que ya está tomando una benzodiacepina u otro depresor del SNC, prescribir una dosis inicial más baja del analgésico opioide y valorara basándose en la respuesta clínica. Seguir a los pacientes de cerca para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación.

Asesorar tanto a los pacientes como a los cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando se usa SUPRACALM DUO con benzodiacepinas u otros depresores del SNC (incluyendo alcohol y drogas ilícitas). Aconseje a los pacientes que no conduzcan o manejen maquinaria pesada hasta que los efectos del uso concomitante con benzodiacepina u otro depresor del SNC, se hayan determinado. Examine a los pacientes en busca de un riesgo de trastornos por uso de sustancias, incluyendo abuso y uso indebido de opiáceos, y advierta sobre el riesgo de sobredosis y muerte asociados con el uso de otros depresores del SNC, incluyendo alcohol y drogas ilícitas.

Riesgo de síndrome serotoninérgico:
El uso de productos que contengan tramadol, incluyendo SUPRACALM DUO pueden llevar al desarrollo del síndrome serotoninérgico, con potencial riesgo de vida, sobre todo en pacientes que se encuentren tomando drogas serotoninérgicas como Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN), Antidepresivos Tricíclicos (ATC), Inhibidores de la Monoamino oxidasa (IMAO) y triptanos o drogas que puedan aumentar el metabolismo de tramadol (inhibidores de CYP2D6 y CYP3A4). Este síndrome puede ocurrir con las dosis terapéuticas recomendadas.

Los síntomas que componen este síndrome incluyen: cambios en el estado mental (agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (taquicardia, labilidad de la presión arterial, hipertermia), alteraciones neuromusculares (hiperreflexia, incoordinación ) y/o síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea).

Riesgo de convulsiones:
Se han reportado episodios de convulsiones en pacientes que recibieron tramadol en dosis terapéuticas recomendadas. Los informes posteriores a la comercialización espontáneos indican que el riesgo de convulsiones aumenta con dosis de tramadol por encima del rango recomendado.

El riesgo de convulsiones aumenta cuando tramadol se combina con otras drogas como:

• – Antidepresivos o anorexígenos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN),
• – Antidepresivos tricíclicos (ATC) y otros compuestos tricíclicos (ciclobenzaprina, prometazina),
• – Otros opioides,
• – Inhibidores de la MAO,
• – Neurolépticos u
• – Otras drogas que reduzcan el umbral convulsivo.

El riesgo de convulsiones también puede incrementarse en pacientes epilépticos, con antecedentes de convulsiones o en riesgo de padecerlas como por ejemplo pacientes con traumatismo craneano, trastornos metabólicos, alcohólicos, infecciones del SNC, u abstinentes a algún tipo de droga.

La administración de naloxona en pacientes que presentan sobredosificación de tramadol también puede aumentar el riesgo de padecer convulsiones.

Riesgo de suicidio:
En el período posterior a la comercialización se han recibido reportes de muertes relacionadas con tramadol en pacientes con historia de comportamiento suicida, trastornos emocionales o abuso de sustancias.

SUPRACALM DUO debe ser prescripto con precaución en pacientes que sufren de trastornos emocionales o depresión, que utilizan tranquilizantes o antidepresivos, en aquellos que consumen alcohol en exceso, ya que estos potencian el efecto depresor del SNC, depresión respiratoria y muerte. Así también estas consecuencias se presentan debido a la sobredosis.

Se recomienda a los profesionales de la salud no prescribir tramadol a pacientes con tendencia suicida, o propensos a la adicción. Así también, advertir a los pacientes de no exceder la dosis recomendada debido a que hacerlo puede llevar a la depresión del sistema nervioso central, depresión respiratoria y muerte.

Se debe informar a los pacientes que no excedan la dosis recomendada y limitar su ingesta de alcohol.

Insuficiencia suprarrenal:
Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opiáceos, más a menudo después de su uso mayor a un mes. La presentación de la insuficiencia suprarrenal puede incluir signos y síntomas no específicos como náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal se debe confirmar con pruebas diagnósticas lo antes posible. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, tratar con dosis de reposición fisiológicas de corticosteroides. Retirar el tratamiento opiáceo del paciente para que la función suprarrenal se recupere y continúe el tratamiento con corticosteroides hasta que la función suprarrenal se normalice. Pueden probarse otros opiáceos, ya que en algunos casos se informó del uso de un opiáceo diferente sin recurrencia de insuficiencia suprarrenal. La información disponible no identifica ningún opiáceo en particular como el más probable de estar asociado con insuficiencia suprarrenal.

Depresión respiratoria que amenaza la vida en pacientes con enfermedad pulmonar crónica o en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados:
El uso de SUPRACALM DUO en pacientes con asma bronquial aguda o grave en un entorno no supervisado o en ausencia de equipo de reanimación está contraindicado.

Los pacientes tratados con SUPRACALM DUO con enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o cor pulmonale, y aquellos con una reserva respiratoria sustancialmente disminuida, hipoxia, hipercapnia o depresión respiratoria preexistente tienen un mayor riesgo de disminución de la dinámica respiratoria, incluyendo apnea, incluso a las dosis recomendadas de SUPRACALM DUO.

Es más probable que ocurra depresión respiratoria potencialmente mortal en pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados porque pueden tener una farmacocinética o aclaramiento alterados, en comparación con pacientes más jóvenes y saludables.

Monitoree a estos pacientes de cerca, particularmente cuando inicie y titule el tratamiento con SUPRACALM DUO y cuando se administre concomitantemente con otros medicamentos que deprimen la respiración. Alternativamente, considere el uso de analgésicos no opioides en estos pacientes.

Hipotensión grave:
SUPRACALM DUO puede causar hipotensión grave incluyendo hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios. Existe un mayor riesgo en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya se ha visto comprometida por un volumen sanguíneo reducido o la administración concurrente de ciertos medicamentos depresores del SNC (por ejemplo, fenotiazinas o anestésicos generales). Monitoree a estos pacientes para detectar signos de hipotensión después de iniciar o valorar la dosis de SUPRACALM DUO. En pacientes con shock circulatorio, SUPRACALM DUO puede causar vasodilatación que puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial. Evite el uso de SUPRACALM DUO en pacientes con shock circulatorio

Riesgo del uso en pacientes con aumento de la presión intracraneana (PIC) tumores cerebrales, lesión craneana o alteración de la conciencia:
En pacientes que pueden ser susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO₂ (por ejemplo, aquellos con evidencia de aumento de la presión intracraneana o tumores cerebrales), SUPRACALM DUO puede reducir el impulso respiratorio, y la retención de CO₂ resultante puede aumentar la presión intracraneana. Se debe monitorear a estos pacientes para detectar signos de sedación y depresión respiratoria, particularmente al iniciar el tratamiento.

Los opioides también pueden empeorar el curso clínico en un paciente con una lesión en la cabeza. Se debe evitar el uso de SUPRACALM DUO en pacientes con problemas de conciencia o coma.

Reacciones cutáneas graves:
En raras ocasiones, el paracetamol puede causar reacciones cutáneas graves, como pustulosis exantematosa aguda generalizada (AGEP), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), que puede ser mortal. Se debe informar a los pacientes sobre los signos de reacciones cutáneas graves, y se debe suspender el uso del medicamento cuando se presente por primera vez una erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Riesgos de uso en pacientes con afecciones gastrointestinales:
SUPRACALM DUO está contraindicado en pacientes con obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluyendo íleo paralítico.

El tramadol en SUPRACALM DUO puede causar espasmo del esfínter de Oddi. Los opioides pueden causar aumentos en la amilasa sérica. Monitoree a los pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluyendo pancreatitis aguda, para detectar el empeoramiento de los síntomas.

Reacciones anafilactoides y otras reacciones de hipersensibilidad:
Raramente se ha reportado la aparición de reacciones anafilácticas fatales, en pacientes que recibieron tramadol. Cuando ocurren, estos acontecimientos a menudo siguen a la primera dosis. Otras reacciones alérgicas reportadas incluyen: prurito, urticaria, broncoespasmo, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica y Síndrome de Stevens-Johnson. Los pacientes con antecedentes de haber desarrollado reacciones anafilactoides a tramadol u otros opiáceos presentan un mayor riesgo por lo que no deben recibir SUPRACALM DUO. Si se produjera anafilaxia u otra reacción de hipersensibilidad, se debe suspender inmediatamente su administración y no volver a utilizar ninguna formulación con tramadol. Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan algún síntoma de hipersensibilidad.

También ha habido reportes posteriores a la comercialización de hipersensibilidad y de anafilaxia asociados al uso de paracetamol. Los signos clínicos incluyen inflamación de cara, boca y garganta, distrés respiratorio, urticaria, rash, prurito y vómitos. Hay escasos reportes de anafilaxia con riesgo de vida que requieren atención médica de emergencia. Es necesario instruir al paciente que, ante la presencia de estos síntomas, debe discontinuar el uso de SUPRACALM DUO inmediatamente y buscar asistencia médica. No se debe prescribir SUPRACALM DUO en pacientes con alergia al paracetamol.

Aumento del riesgo de hepatotoxicidad con el uso concomitante de otros productos que contienen paracetamol:
Debido al potencial de hepatotoxicidad con dosis superiores a las recomendadas, SUPRACALM DUO no debe usarse concomitantemente con otros productos que contengan paracetamol.

Abstinencia:
No suspenda abruptamente SUPRACALM DUO en un paciente físicamente dependiente de opioides. Al suspender SUPRACALM DUO en un paciente físicamente dependiente, se debe disminuir gradualmente la dosis. La disminución rápida del tramadol y paracetamol en un paciente físicamente dependiente de los opioides puede provocar un síndrome de abstinencia y reaparición del dolor.

Además, se debe evitar el uso de agonistas/antagonistas mixtos (por ejemplo, pentazocina, nalbufina y butorfanol) o analgésicos agonistas parciales (por ejemplo, buprenorfina) en pacientes que reciben un analgésico agonista opioide completo, incluyendo SUPRACALM DUO. En estos pacientes, los analgésicos mixtos agonistas/ antagonistas y agonistas parciales pueden reducir el efecto analgésico y/o precipitar los síntomas de abstinencia.

Conducción y uso de maquinarias:
SUPRACALM DUO puede disminuir las habilidades mentales o físicas necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como la conducción de un automóvil o el manejo de maquinarias. Por este motivo el paciente debe ser advertido de que no conduzca ni maneje maquinaria peligrosa a menos que sea tolerante a los efectos de SUPRACALM DUO y sepa cómo reaccionará al medicamento.

PRECAUCIONES:

Pediatría:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de SUPRACALM DUO en pacientes pediátricos.

Se ha producido depresión respiratoria que ponen en peligro la vida y muerte en niños que recibieron tramadol. En algunos de los casos reportados, estos eventos se realizaron después de una amigdalectomía y/o una adenoidectomía, y uno de los niños tenía evidencia de ser un metabolizador ultrarrápido de tramadol (es decir, varias copias del gen para el citocromo P450 isoenzima 2D6). Los niños con apnea del sueño pueden ser particularmente sensibles a los efectos depresores respiratorios del tramadol.

Debido al riesgo de muerte y depresión respiratoria potencialmente mortal:

• – SUPRACALM DUO está contraindicado para todos los niños menores de 12 años.
• – SUPRACALM DUO está contraindicado para el manejo postoperatorio en pacientes pediátricos menores de 18 años después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía.
• – Evite el uso de SUPRACALM DUO en adolescentes de 12 a 18 años de edad que tengan otros factores de riesgo que puedan aumentar su sensibilidad a los efectos depresores respiratorios del tramadol, a menos que los beneficios superen los riesgos. Los factores de riesgo incluyen afecciones asociadas con la hipoventilación, como el estado postoperatorio, apnea obstructiva del sueño, obesidad, enfermedad pulmonar grave, enfermedad neuromuscular y uso concomitante de otros medicamentos que causan depresión respiratoria.

Geriatría:
Los pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad o mayores) pueden tener una mayor sensibilidad al tramadol. En general, se debe tener cuidado al seleccionar una dosis para un paciente anciano, que generalmente debe comenzarse en el extremo inferior del rango de dosificación, debido a la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos farmacológicos.

La depresión respiratoria es el riesgo principal para los pacientes de edad avanzada tratados con opioides, y ha ocurrido después de que se administraron grandes dosis iniciales a pacientes que no eran tolerantes a los opioides o cuando los opioides se administraron conjuntamente con otros agentes que deprimen la respiración. Titule la dosis de SUPRACALM DUO lentamente en pacientes geriátricos y vigile de cerca los signos del sistema nervioso central y depresión respiratoria.

Se sabe que el tramadol y el paracetamol se excretan sustancialmente por los riñones, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con disminución de la función renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis, y puede ser útil controlar la función renal.

Insuficiencia hepática:
No se ha estudiado la farmacocinética y la tolerabilidad de SUPRACALM DUO en pacientes con insuficiencia hepática. Según la información sobre el uso de comprimidos de liberación inmediata de tramadol en sujetos con cirrosis hepática avanzada, la exposición a tramadol fue mayor y las vidas medias de tramadol y del metabolito activo M1 fueron más prolongadas que en sujetos con función hepática normal.
Dado que tanto tramadol como paracetamol se metabolizan ampliamente en el hígado, no se recomienda el uso de SUPRACALM DUO en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal:
No se ha estudiado la farmacocinética y la tolerabilidad de SUPRACALM DUO en pacientes con insuficiencia renal. En base a estudios con tramadol de liberación prolongada, la excreción de tramadol y su metabolito M1 se reduce en pacientes con clearance de creatinina < 30 ml/min. En pacientes con clearance de creatinina < 30 ml/min se recomienda que la dosis de SUPRACALM DUO no se exceda de 2 comprimidos cada 12 horas. La cantidad total de tramadol y M1 eliminados durante un período de diálisis de 4 horas es inferior al 7% de la dosis administrada según los estudios que usan solo tramadol. Vigile de cerca los signos de depresión respiratoria, sedación e hipotensión.

Sexo:
El aclaramiento de tramadol fue 20% más alto en mujeres que en hombres en estudios de farmacocinética en sujetos sanos. Se desconoce la importancia clínica de esta diferencia.

Inhibidores del CYP2D6:
El uso concomitante con inhibidores del CYP2D6 (quinidina, amiodarona, fluoxetina, paroxetina, amitriptilina y bupropión) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de tramadol y una disminución en la concentración plasmática de M1, particularmente cuando se agrega un inhibidor después de alcanzar una dosis estable de SUPRACALM DUO. Dado que M1 es un agonista de opioides μ más potente, una exposición disminuida a M1 podría dar lugar a una disminución de los efectos terapéuticos y a signos y síntomas de abstinencia de opioides en pacientes que habían desarrollado dependencia física al tramadol. El aumento de la exposición al tramadol puede provocar efectos terapéuticos aumentados o prolongados y un mayor riesgo de eventos adversos graves, como convulsiones y síndrome serotoninérgico. Después de suspender el uso de un inhibidor de CYP2D6, a medida que disminuyen sus efectos, la concentración plasmática de tramadol disminuirá y la concentración plasmática de M1 aumentará. Esto podría aumentar o prolongar los efectos terapéuticos, pero también aumentar las reacciones adversas relacionadas con la toxicidad de los opioides, como la depresión respiratoria potencialmente mortal.

Si fuera necesario el uso concomitante de un inhibidor de CYP2D6, se debe seguir de cerca a los pacientes para detectar reacciones adversas, como abstinencia a opioides, convulsiones y síndrome serotoninérgico. Si se suspende el uso de un inhibidor de CYP2D6, se debe considerar reducir la dosis de SUPRACALM DUO hasta que se estabilicen sus efectos farmacológicos. Se debe seguir de cerca a los pacientes para detectar eventos adversos, como depresión respiratoria y sedación.

Inhibidores de CYP3A4:
El uso concomitante de inhibidores de CYP3A4 (antibióticos macrólidos como eritromicina, agentes antifúngicos azólicos como ketoconazol e inhibidores de la proteasa como ritonavir) puede aumentar la concentración plasmática de tramadol y puede dar lugar a una mayor cantidad de metabolismo a través de CYP2D6 y mayores niveles de M1. Se debe seguir de cerca a los pacientes debido a que existe un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos graves, como convulsiones y síndrome serotoninérgico, y reacciones adversas relacionadas con la toxicidad por opioides, incluyendo depresión respiratoria potencialmente mortal, particularmente cuando se agrega un inhibidor después de que se alcanza una dosis estable de SUPRACALM DUO.

Después de suspender el uso de un inhibidor de CYP3A4, ya que los efectos del inhibidor disminuyen, la concentración plasmática de tramadol disminuirá, lo que resulta en una disminución de la eficacia de los opioides o un síndrome de abstinencia en pacientes que habían desarrollado dependencia física al tramadol.

Si fuera necesario el uso concomitante, se debe considerar la reducción de la dosis de SUPRACALM DUO hasta que se logren efectos estables del medicamento. Debe seguir de cerca a los pacientes para detectar convulsiones y síndrome serotoninérgico, y signos de depresión respiratoria y sedación a intervalos frecuentes. Si se suspende un inhibidor de CYP3A4, debe considerar el aumento de la dosis de SUPRACALM DUO hasta que se logren efectos estables del medicamento y seguir a los pacientes para detectar signos y síntomas de abstinencia a opioides.

Inductores CYP3A4:
El uso concomitante de inductores de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína) puede disminuir la concentración plasmática de tramadol, lo que resulta en una disminución de la eficacia o la aparición de un síndrome de abstinencia en pacientes que han desarrollado dependencia física al tramadol. Después de suspender el uso de un inductor de CYP3A4, a medida que disminuyen los efectos del inductor, la concentración plasmática de tramadol aumentará, lo que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como las reacciones adversas, y puede causar depresión respiratoria grave, convulsiones y síndrome de serotoninérgico.

Si fuera necesario el uso concomitante, debe considerarse el aumento de la dosis de SUPRACALM DUO hasta lograr efectos estables del medicamento. Se debe seguir a los pacientes en busca de signos de abstinencia a opioides. Si se suspende el uso de un inductor de CYP3A4, debe considerarse la reducción de la dosis de SUPRACALM DUO y controlar la posible aparición de convulsiones y el síndrome serotoninérgico, y signos de sedación y depresión respiratoria. Los pacientes que toman carbamazepina, un inductor de CYP3A4, pueden tener un efecto analgésico significativamente reducido del tramadol. Debido a que la carbamazepina aumenta el metabolismo del tramadol y el riesgo de convulsiones asociado con el tramadol, no se recomienda la administración concomitante de SUPRACALM DUO y carbamazepina.

Benzodiacepinas y otros depresores del Sistema Nerviosos Central (SNC):
Debido al efecto farmacológico aditivo, el uso concomitante de benzodiacepinas u otros depresores del SNC, incluyendo el alcohol y otros sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, tranquilizantes, relajantes musculares, anestésicos generales, antipsicóticos y otros opioides, aumenta el riesgo de hipotensión, depresión respiratoria, sedación profunda, coma y muerte.

Reserve la prescripción concomitante de estos medicamentos para su uso en pacientes para los que las opciones alternativas de tratamiento sean inadecuadas. Limite las dosis y duraciones al mínimo requerido. Seguir de cerca a los pacientes para detectar signos de depresión respiratoria y sedación.

Medicamentos serotoninérgicos:
El uso concomitante de opioides con otros medicamentos que afectan al sistema neurotransmisor serotoninérgico, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, triptanos, antagonistas del receptor 5-HT₃, medicamentos que afectan al sistema de neurotransmisores serotoninérgicos (por ejemplo: mirtazapina, trazodona, tramadol), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) (aquellos destinados a tratar trastornos psiquiátricos y también otros, como el linezolid y el azul de metileno intravenoso); ha dado como resultado el síndrome serotoninérgico.

Si se justifica el uso concomitante, observe cuidadosamente al paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis. Suspenda SUPRACALM DUO si se sospecha síndrome serotoninérgico.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):
Las interacciones entre IMAO (fenelzina, tranilcipromina, linezolid) y opioides pueden manifestarse como síndrome serotoninérgico o toxicidad por opioides (como depresión respiratoria, coma).

No debe utilizarse SUPRACALM DUO en pacientes que toman IMAO o dentro de los 14 días de suspender dicho tratamiento.

Analgésicos opioides agonistas / antagonistas mixtos y agonistas parciales:
El uso combinado de opioides con agonistas / antagonistas mixtos y agonistas parciales (como butorfanol, nalbufina, pentazocina, buprenorfina) puede reducir el efecto analgésico de SUPRACALM DUO y/o precipitar los síntomas de abstinencia, por lo que se debe evitar el uso concomitante.

Relajantes musculares:
Tramadol puede potenciar la acción de bloqueo neuromuscular de los relajantes musculares y producir un mayor grado de depresión respiratoria. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos de depresión respiratoria que pueden ser mayores de lo esperado y disminuir la dosis de SUPRACALM DUO y/o el relajante muscular según sea necesario.

Diuréticos:
Los opioides pueden reducir la eficacia de los diuréticos al inducir la liberación de la hormona antidiurética. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos de disminución de la diuresis y/o efectos sobre la presión arterial y aumentar la dosis del diurético según sea necesario.

Drogas anticolinérgicas:
El uso concomitante de fármacos anticolinérgicos puede aumentar el riesgo de retención urinaria y/o constipación grave, lo que puede conducir al íleo paralítico. Se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de retención urinaria o motilidad gástrica reducida cuando SUPRACALM DUO se usa concomitantemente con fármacos anticolinérgicos.

Digoxina:
La vigilancia posterior a la comercialización de tramadol ha revelado muy raros reportes de toxicidad con digoxina. Se debe seguir a los pacientes para detectar signos de toxicidad por digoxina y ajustar su dosis según sea necesario

Warfarina:
La vigilancia posterior a la comercialización de tramadol ha revelado raros reportes de alteración del efecto de la warfarina, incluyendo el aumento del tiempo de protrombina. Controle el tiempo de protrombina de los pacientes que toman warfarina para detectar signos de interacción y ajuste la dosis de warfarina según sea necesario.

No hay estudios en animales o de laboratorio sobre la combinación de tramadol y paracetamol para evaluar la carcinogénesis, mutagénesis o trastornos de la fertilidad. Los datos sobre los componentes individuales se describen a continuación.

Carcinogénesis:
Se observó un aumento leve pero estadísticamente significativo en dos tumores murinos comunes, pulmonar y hepático, en un estudio de carcinogenicidad en ratón NMRI, particularmente en ratones de edad avanzada. No se cree que este hallazgo sugiera riesgo en humanos. No se observó evidencia de carcinogenicidad en un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas).

Se han completado estudios a largo plazo en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico del paracetamol. Las ratas hembra demostraron evidencia equívoca de actividad carcinogénica basada en una mayor incidencia de leucemia de células mononucleares a 1,2 veces la dosis diaria máxima humana (MRHD) de 2,6 gramos/día, según una comparación del área de superficie corporal. Por el contrario, no hubo evidencia de actividad carcinogénica en ratas macho (1,1 veces) o ratones (1,9-2,2 veces la MRHD).

Mutagénesis:
Tramadol fue mutagénico en presencia de activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón. Tramadol no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro con Salmonella y E. coli (Ames), el ensayo de linfoma de ratón en ausencia de activación metabólica, el ensayo de aberración cromosómica in vitro o el ensayo de micronúcleos in vivo en médula ósea.

Paracetamol no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames). Por el contrario, dio positivo en la inducción de intercambios de cromátidas hermanas y aberraciones cromosómicas en ensayos in vitro utilizando células de ovario de hámster chino. En la literatura publicada, se ha informado que paracetamol es clastogénico cuando se administra una dosis de 1500 mg/kg/día al modelo de rata (3,6 veces la dosis máxima diaria humana, MHDD). Por el contrario, no se observó clastogenicidad a una dosis de 750 mg/kg/día (2,8 veces la MHDD), lo que sugiere un efecto umbral.

Fertilidad:
No se observaron efectos sobre la fertilidad para tramadol a niveles de dosis oral de hasta 50 mg/kg en ratas macho y 75 mg/kg en ratas hembra. Estas dosis son 1,6 y 2,4 veces la MRHD.

En estudios con paracetamol, se completaron evaluaciones de fertilidad en ratones suizos mediante un estudio de reproducción continuo. No hubo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratones que consumieron hasta 1,7 veces el MHDD de paracetamol, según una comparación del área de superficie corporal. Aunque no hubo ningún efecto sobre la motilidad o la densidad de los espermatozoides en el epidídimo, hubo un aumento significativo en el porcentaje de espermatozoides anormales en ratones que consumieron 1,7 veces la MHDD y hubo una reducción en el número de parejas de apareamiento que producen una quinta camada a esta dosis, lo que sugiere la posibilidad de toxicidad acumulativa con la administración crónica de paracetamol cerca del límite superior de la dosis diaria.

Los estudios publicados en roedores informan que el tratamiento oral con paracetamol de animales machos en dosis que son 1,2 veces la MHDD y mayores da como resultado una disminución del peso testicular, reducción de la espermatogénesis, reducción de la fertilidad y reducción de los sitios de implantación en las hembras las mismas dosis. Estos efectos parecen aumentar con la duración del tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

EMBARAZO:

Reacciones adversas fetales/neonatales:
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo con fines médicos o no médicos puede provocar depresión respiratoria y dependencia física en el síndrome de abstinencia fetal y neonatal poco después del nacimiento. Los datos disponibles con SUPRACALM DUO en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado al fármaco de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo.

El síndrome de abstinencia neonatal a opioides puede presentarse como irritabilidad, hiperactividad y patrones anormales de sueño, llanto agudo, temblor, vómitos, diarrea y falta de aumento de peso. El inicio, la duración y la gravedad del síndrome de abstinencia a opioides neonatal varían según el opioide específico utilizado, la duración del uso, el momento y la cantidad del último uso materno, y la tasa de eliminación del medicamento por parte del recién nacido. Se debe observar a los recién nacidos en busca de síntomas y signos del síndrome de abstinencia a opioides neonatal y tratar en consecuencia.

Se han informado convulsiones neonatales, síndrome de abstinencia neonatal, muerte fetal y muerte fetal en relación al uso de tramadol en la experiencia posterior a la comercialización.

Trabajo de parto y parto:
No se recomienda el uso de SUPRACALM DUO en mujeres embarazadas durante o inmediatamente antes del parto, cuando otras técnicas analgésicas son más apropiadas. Los opioides atraviesan la placenta y pueden producir depresión respiratoria y efectos psicofisiológicos en los recién nacidos. Un antagonista de los opioides, como la naloxona, debe estar disponible para revertir la depresión respiratoria inducida por opioides en el recién nacido. Los analgésicos opioides, incluido SUPRACALM DUO, pueden prolongar el parto mediante acciones que reducen temporalmente la fuerza, la duración y la frecuencia de las contracciones uterinas. Sin embargo, este efecto no es consistente y puede compensarse con una mayor tasa de dilatación cervical, que tiende a acortar el parto. Se debe monitorear a los recién nacidos expuestos a analgésicos opioides durante el parto en busca de signos de sedación excesiva y depresión respiratoria.

Se ha demostrado que tramadol atraviesa la placenta. La razón media de tramadol sérico en las venas umbilicales en comparación con las venas maternas fue de 0,83 para mujeres que recibieron tramadol durante el parto.

Se desconoce el efecto de SUPRACALM DUO, si lo hay, sobre el posterior crecimiento, desarrollo y maduración funcional del niño.

Datos en animales:
En estudios de reproducción en animales, la administración de tramadol durante la organogénesis disminuyó los pesos fetales y redujo la osificación en ratones, ratas y conejos a 1.4, 0.6 y 3.6 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD). Tramadol disminuyó el peso corporal de las crías y aumentó la mortalidad de las crías a 1,2 y 1,9 veces la MRHD.

Los estudios de reproducción y desarrollo en ratas y ratones de la literatura publicada identificaron eventos adversos a dosis clínicamente relevantes con paracetamol. El tratamiento de ratas preñadas con dosis de paracetamol aproximadamente 1,3 veces la dosis diaria máxima humana (MRHD) mostró evidencia de fetotoxicidad y aumentos en las variaciones óseas en los fetos. En otro estudio, se observó necrosis en el hígado y el riñón de ratas preñadas y fetos a dosis de aproximadamente 1,9 veces la MRHD. En ratones tratados con paracetamol en dosis dentro del rango de dosificación clínica, se observaron efectos adversos acumulativos sobre la reproducción en un estudio de reproducción continuo. Se observó una reducción en el número de camadas de la pareja de apareamiento parental, así como un crecimiento retardado y espermatozoides anormales en su descendencia y una reducción del peso al nacer en la siguiente generación.

No se observaron efectos teratogénicos relacionados con el fármaco en la progenie de ratas tratadas por vía oral con tramadol y paracetamol. El producto combinado de tramadol/paracetamol demostró ser embriotóxico y fetotóxico en ratas a una dosis tóxica para la madre, 50/434 mg/kg de tramadol/paracetamol (1,6 veces la dosis máxima diaria de tramadol/paracetamol humana), pero no fue teratogénico a esta dosis nivel. La toxicidad embrionaria y fetal consistió en una disminución del peso fetal y un aumento de las costillas supernumerarias. Se ha demostrado que tramadol es embriotóxico y fetotóxico en ratones (120 mg/kg), ratas (25 mg/kg) y conejos (75 mg/kg) a dosis tóxicas para la madre, pero no fue teratogénico a estos niveles de dosis. Estas dosis en mg/m² son 1,9, 0,8 y 4,9 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD) para ratón, rata y conejo, respectivamente.

Con base en datos de animales, informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

LACTANCIA:

SUPRACALM DUO no se recomienda como medicación obstétrica preoperatoria o para analgesia posterior al parto en madres lactantes debido a que su seguridad en bebés y recién nacidos no ha sido estudiada.

El tramadol y su metabolito, 0-desmetiltramadol (M1), están presentes en la leche humana. No hay información sobre los efectos del medicamento en el lactante amamantado ni sobre los efectos del medicamento en la producción de leche. El metabolito M1 es más potente que el tramadol en la unión del receptor opioide mu. Los estudios publicados han informado de tramadol y M1 en calostro con la administración de tramadol a madres lactantes en el período postparto temprano. Las mujeres que son metabolizadoras ultrarrápidas de tramadol pueden tener niveles séricos de M1 más altos de lo esperado, lo que podría llevar a niveles más altos de M1 en la leche materna que pueden ser peligrosos en sus bebés amamantados. En mujeres con metabolismo normal de tramadol, la cantidad de tramadol secretada en la leche materna es baja y depende de la dosis. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, incluido el exceso de sedación y la depresión respiratoria en un bebé amamantado, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con SUPRACALM DUO.

Si los bebés son expuestos a SUPRACALM DUO a través de la leche materna, deben ser monitoreados para detectar sedación excesiva y depresión respiratoria. Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir en lactantes amamantados cuando se detiene la administración materna de un analgésico opioide, o cuando se detiene la lactancia.

Después de una dosis única intravenosa de 100 mg de tramadol, la excreción acumulada en la leche materna dentro de las 16 horas posteriores a la dosis fue de 100 mcg de tramadol (0,1% de la dosis materna) y 27 mcg de M1.

FERTILIDAD:

El uso crónico de opioides puede reducir la fertilidad en mujeres y hombres con potencial reproductivo. No se sabe si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan o describen con mayor detalle en advertencias y precauciones:

• – Adicción, abuso y mal uso
• – Depresión respiratoria que amenaza la vida
• – Metabolismo ultrarrápido de tramadol y otros factores de riesgo para depresión respiratoria potencialmente mortal en niños
• – Síndrome de abstinencia a opioides en neonatos
• – Hepatotoxicidad
• – Interacciones con benzodiacepinas u otros depresores del SNC
• – Síndrome serotoninérgico
• – Convulsiones
• – Suicidio
• – Insuficiencia suprarrenal
• – Hipotensión grave
• – Reacciones adversas gastrointestinales
• – Reacciones de hipersensibilidad
• – Síndrome de retirada

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 3%) en relación al tratamiento en estudios clínicos con la combinación de paracetamol y tramadol a las dosis recomendadas son: constipación, diarrea, náuseas, somnolencia, anorexia, mareos y sudoración incrementada.

Efectos adversos emergentes del tratamiento informados en ≥ 2% de los sujetos durante cinco días de uso de paracetamol y tramadol en ensayos clínicos (los sujetos tomaron un promedio de al menos 6 comprimidos de la combinación por día).

Trastornos gastrointestinales:

• – Constipación
• – Diarrea
• – Náuseas
• – Boca seca

Trastornos psiquiátricos:

• – Somnolencia
• – Anorexia
• – Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

• – Mareos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• – Sudoración aumentada
• – Prurito

Trastornos del aparato reproductor

• – Trastorno prostático

Incidencia al menos 1%, (relación causal al menos posible o mayor):

• – Síntomas generales: astenia, fatiga, sofocos
• – Trastornos del sistema nervioso: mareos, cefalea, temblores
• – Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, flatulencia, boca seca, náuseas y vómitos.
• – Trastornos psiquiátricos: anorexia, ansiedad, confusión, euforia, insomnio, nerviosismo, somnolencia
• – Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, rash, aumento de la sudoración.

Incidencia < al 1%, con relevancia clínica:

• – Síntomas generales: precordalgia, rigidez, síncope, síndrome de abstinencia
• – Trastornos cardiovasculares: hipertensión, empeoramiento de la hipertensión, hipotensión
• – Trastornos del sistema nervioso: ataxia, convulsiones, hipertonía, migraña, empeoramiento de la migraña, contracciones musculares involuntarias, parestesias, estupor, vértigo.
• – Trastornos gastrointestinales: disfagia, melena, edema de lengua
• – Trastornos del oído y vestibulares: tinnitus
• – Trastornos cardíacos: arritmias, palpitaciones, taquicardia
• – Trastornos hepáticos y de las vías biliares: función hepática anormal
• – Trastornos metabólicos y nutricionales: disminución del peso
• – Trastornos psiquiátricos: amnesia, despersonalización, depresión, abuso de drogas, labilidad emocional, alucinaciones, impotencia, paroniria, pensamiento alterado.
• – Trastornos hematológicos: anemia
• – Trastornos respiratorios: disnea
• – Trastornos urinarios: albuminuria, trastornos en la micción, oliguria, retención urinaria.
• – Trastornos oculares: visión anormal

Experiencia posterior a la comercialización:
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de tramadol y paracetamol. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Síndrome serotoninérgico: Se han informado casos de síndrome serotoninérgico, una afección potencialmente mortal, durante el uso concomitante de opioides con fármacos serotoninérgicos.

Insuficiencia suprarrenal: Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso.

Anafilaxia: Se han informado casos de anafilaxia en relación al uso de los fármacos contenidos en SUPRACALM DUO.

Deficiencia de andrógenos: El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, lo que conduce a la deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como disminución de la libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico de hipogonadismo debido a que los diversos factores médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos desencadenantes del estrés pueden influir en los niveles de la hormona gonadal no han sido adecuadamente controlados en os estudios realizados hasta la fecha. Los pacientes que presenten síntomas de deficiencia de andrógenos deben someterse a una evaluación de laboratorio.

Prolongación QT/torsade de pointes: Se han notificado casos de prolongación QT y/o torsade de pointes con el uso de tramadol. Muchos de estos casos se informaron en pacientes que tomaban otro medicamento con capacidad de prolongar el intervalo QT, en pacientes con un factor de riesgo para la prolongación del intervalo QT (ej.: hipocalemia) o en un entorno de sobredosis.

Trastornos oculares: miosis, midriasis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raramente se han notificado casos de hipoglucemia en pacientes que toman tramadol. La mayoría de los informes fueron en pacientes con factores de riesgo predisponentes, como diabetes o insuficiencia renal, o en pacientes de edad avanzada.

Trastornos del sistema nervioso: Trastorno del movimiento, trastorno del habla.

Trastornos psiquiátricos: Delirio.

Otros efectos adversos clínicamente significantes, reportados durante el empleo de tramadol, pero sin haber podido establecer una relación con el uso incluyen: Vasodilatación, hipotensión ortostática, isquemia miocárdica, edema pulmonar, reacciones alérgicas (anafilaxia, urticaria, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), alteraciones cognitivas, dificultad para concentrarse, depresión, tendencia suicida, hepatitis, falla hepática y sangrado gastrointestinal. Los reportes de anormalidades en los valores de laboratorio incluyeron: aumento de la creatinina, aumento de las enzimas hepáticas.

Con el uso combinado con ISRSs e IMAOs se ha reportado el desarrollo del Síndrome Serotoninérgico que cuyos síntomas pueden incluir: Cambios en el estado mental, hiperreflexia, fiebre, escalofríos, temblores, agitación, sudoración profusa, convulsiones y coma.

Riesgo de reacciones adversas serias en la piel como dermatitis alérgica, erupción, prurito, urticaria, edema, Steven-Johnson, Necrólisis Epidérmica Tóxica y Pustulosis Exantemática Generalizada Aguda.

ABUSO DE DROGAS Y DEPENDENCIA:

Abuso:
Tramadol es un agonista de los receptores opioides μ. SUPRACALM DUO, contiene tramadol, por lo que puede ser empleado con fines no terapéuticos. Todos los pacientes tratados con opioides requieren una vigilancia cuidadosa para detectar signos de abuso y adicción, ya que el uso de analgésicos opioides conlleva el riesgo de adicción incluso con un uso médico adecuado.

El abuso de medicamentos recetados es el uso intencional no terapéutico de un medicamento recetado, incluso una vez, por sus gratificantes efectos psicológicos o fisiológicos. La adicción a las drogas es un conjunto de fenómenos conductuales, cognitivos y fisiológicos que se desarrollan después del uso repetido de sustancias e incluye: un fuerte deseo de tomar la droga, dificultades para controlar su uso, persistencia en su uso a pesar de las consecuencias dañinas o potencialmente dañinas, un mayor prioridad al consumo de drogas que a otras actividades y obligaciones, mayor tolerancia y, a veces, retraimiento físico.

El comportamiento de búsqueda de drogas es algo muy común en personas con trastornos por uso de sustancias. Las tácticas de esta búsqueda pueden incluir: llamadas al servicio de emergencias o visitas cerca del final de horario de oficina, rehusarse a ser sometidos a un examen físico completo, continuamente referirse a la “pérdida” de la receta dada previamente por otro profesional, alterar recetas, no permitir el contacto con sus registros médicos o información de contacto de otro (s) médico (s) tratante (s). “Ir de compras con el doctor” para obtener recetas adicionales es común entre los que abusan de drogas y gente que sufre de adicción no tratada.

La preocupación por lograr un alivio adecuado del dolor puede ser un comportamiento apropiado en un paciente con un control deficiente del dolor.

El abuso y la adicción son entidades diferentes a la tolerancia y dependencia físicas. Los médicos deben tener en cuenta que la adicción puede no estar acompañada por tolerancia o síntomas de dependencia física en todos los adictos. Además, el abuso de opioides puede existir en ausencia de una verdadera adicción,

SUPRACLAM DUO, al igual que otros opioides, se puede desviar para uso no médico hacia canales de distribución ilícitos. Se recomienda encarecidamente llevar un registro cuidadoso de la información de prescripción, incluyendo la cantidad, la frecuencia y las solicitudes de renovación de prescripción.

La evaluación adecuada del paciente, las prácticas de prescripción adecuadas, la reevaluación periódica de la terapia y la dispensación y el almacenamiento adecuados son medidas adecuadas que ayudan a limitar el abuso de los medicamentos opioides.

SUPRACALM DUO sólo debe ser administrado por vía oral. El abuso de SUPRACALM DUO presenta un riesgo de sobredosis y muerte. El riesgo aumenta con el abuso simultáneo de SUPRACALM DUO con alcohol y otros depresores del sistema nervioso central.

El abuso de drogas por vía parenteral se asocia comúnmente con la transmisión de enfermedades infecciosas como la hepatitis y el VIH.

Dependencia:
Tanto la tolerancia como la dependencia física pueden desarrollarse durante la terapia crónica con opioides. La tolerancia es la necesidad de incrementar las dosis de opioides para mantener un efecto definido como la analgesia (en ausencia de progresión de la enfermedad u otros factores externos). Puede ocurrir tolerancia a los efectos deseados y no deseados de las drogas, y puede desarrollarse a diferentes velocidades para diferentes efectos.

La dependencia física es un estado fisiológico en el que el cuerpo se adapta a la droga después de un período de exposición regular, lo que resulta en síntomas de abstinencia después de una interrupción brusca o una reducción significativa de la dosis de una droga. La abstinencia también puede precipitarse mediante la administración de fármacos con actividad antagonista opioide (por ejemplo, naloxona, nalmefeno), analgésicos agonistas / antagonistas mixtos (p. Ej., Pentazocina, butorfanol, nalbufina) o agonistas parciales (por ejemplo, buprenorfina). Es posible que la dependencia física no se produzca en un grado clínicamente significativo hasta después de varios días o semanas de uso continuo de opioides.

No interrumpa abruptamente el tratamiento con SUPRACALM DUO en un paciente que dependa físicamente de los opioides. La disminución gradual rápida de SUPRACALM DUO en un paciente que depende físicamente de los opioides puede provocar síntomas de abstinencia graves, dolor incontrolado y suicidio.

La interrupción rápida también se ha asociado con intentos de encontrar otras fuentes de analgésicos opioides, que pueden confundirse con la búsqueda de drogas para el abuso.

Al suspender los opioides, reduzca gradualmente la dosis utilizando un plan específico para el paciente que considere lo siguiente: la dosis del opioide que el paciente ha estado tomando, la duración del tratamiento y los atributos físicos y psicológicos del paciente. Para mejorar la probabilidad de una reducción gradual exitosa y minimizar los síntomas de abstinencia, es importante que el paciente acuerde el programa de reducción gradual de opioides. En pacientes que toman opioides durante un período prolongado en dosis altas, asegúrese de que exista un enfoque multidisciplinario para el manejo del dolor, incluyendo el apoyo para la salud mental (si es necesario), antes de iniciar una reducción gradual de los analgésicos opioides.

Los bebés nacidos de madres que dependen físicamente de los opioides también serán físicamente dependientes y pueden presentar dificultades respiratorias y signos de abstinencia.

SUPRACALM DUO es un producto combinado. La presentación clínica de una sobredosis puede incluir los signos y síntomas de la toxicidad del tramadol, del paracetamol o de ambos. Los síntomas iniciales de la sobredosis con tramadol pueden incluir depresión respiratoria y/o convulsiones. Los síntomas iniciales vistos durante las primeras 24 horas después de la sobredosis de paracetamol incluyen: anorexia, náuseas, vómitos, malestar, palidez y sudoración profusa.

Tramadol:
La sobredosis aguda con tramadol puede manifestarse por depresión respiratoria, somnolencia que progresa a estupor o coma, flacidez muscular, piel fría y húmeda, pupilas contraídas y, en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, prolongación del intervalo QT, hipotensión, obstrucción parcial o completa de las vías respiratorias, ronquidos atípicos, convulsiones y muerte. Se puede observar midriasis marcada en lugar de miosis en caso de hipoxia en situaciones de sobredosis.

Se han informado muertes por sobredosis por abuso y uso indebido de tramadol. La revisión de informes de casos ha indicado que el riesgo de sobredosis mortal aumenta aún más cuando se abusa de tramadol junto con alcohol u otros depresores del SNC, incluidos otros opioides.

Paracetamol:
En la sobredosis aguda de paracetamol, la necrosis hepática potencialmente mortal dependiente de la dosis es el efecto adverso más grave. También se presentan necrosis tubular renal, coma hipoglucémico y trombocitopenia. Los niveles plasmáticos de paracetamol > 300 mcg/ml 4 horas después de la ingestión oral se asociaron con daño hepático en el 90% de los pacientes; Se prevé un daño hepático mínimo si los niveles plasmáticos a las 4 horas son < 150 mcg/ml o <37,5 mcg/ml a las 12 horas después de la ingestión. Los primeros síntomas que siguen a una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: náuseas, vómitos, sudoración profusa y malestar general. Es posible que la evidencia clínica y de laboratorio de toxicidad hepática no sea aparente hasta 48 a 72 horas después de la ingestión.

Tratamiento específico de la sobredosis:
Una sobredosis de una o varias drogas con tramadol y paracetamol es una sobredosis de múltiples drogas potencialmente letal, y se recomienda consultar con toxicología.

El tratamiento inmediato incluye el apoyo de la función cardiorrespiratoria y medidas para reducir la absorción del fármaco. Se deben emplear oxígeno, líquidos intravenosos, vasopresores, ventilación asistida y otras medidas de soporte según se indique.

Tramadol:
En caso de sobredosis, las prioridades son el restablecimiento de una vía respiratoria permeable y protegida y la institución de ventilación asistida o controlada, si es necesario. Emplear otras medidas de apoyo (incluidos oxígeno y vasopresores) en el tratamiento del shock circulatorio y el edema pulmonar, según esté indicado. El paro cardíaco o las arritmias requerirán técnicas avanzadas de soporte vital.

Los antagonistas opioides, naloxona o nalmefeno, son antídotos específicos para la depresión respiratoria resultante de una sobredosis con opioides.

Para la depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a una sobredosis de tramadol, administre un antagonista opioide. No se deben administrar antagonistas de opioides en ausencia de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de tramadol.

Si bien la naloxona revertirá algunos, pero no todos, los síntomas causados por la sobredosis de tramadol, el riesgo de convulsiones también aumenta con la administración de naloxona. En animales, las convulsiones después de la administración de dosis tóxicas de la combinación de tramadol y paracetamol pudieron suprimirse con barbitúricos o benzodiazepinas, pero aumentaron con naloxona. La administración de naloxona no modificó la letalidad de una sobredosis en ratones. No se espera que la hemodiálisis sea útil en caso de sobredosis porque elimina menos del 7% de la dosis administrada en un período de diálisis de 4 horas.

Debido a que se espera que la duración de la reversión de opioides sea menor que la duración de la acción del tramadol en SUPRACALM DUO, vigile cuidadosamente al paciente hasta que se restablezca de manera confiable la respiración espontánea. Si la respuesta a un antagonista opioide es subóptima o de naturaleza breve, administre un antagonista adicional como se indica en la información de prescripción del producto.

En un individuo físicamente dependiente de los opioides, la administración de la dosis habitual recomendada del antagonista precipitará un síndrome de abstinencia agudo. La gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados dependerá del grado de dependencia física y de la dosis de antagonista administrada. Si se toma la decisión de tratar la depresión respiratoria grave en el paciente físicamente dependiente, la administración del antagonista debe iniciarse con cuidado y titulando con dosis de antagonista menores que las habituales.

Paracetamol:
Si se sospecha una sobredosis de paracetamol, obtenga una prueba de paracetamol sérico lo antes posible, pero no antes de 4 horas después de la ingestión oral. Realice estudios de función hepática inicialmente y repita a intervalos de 24 horas. Administre el antídoto N-acetilcisteína (NAC) lo antes posible. Como guía para el tratamiento de la ingestión aguda, el nivel de paracetamol se puede graficar contra el tiempo desde la ingestión oral en un nomograma (Rumack-Matthew). La línea tóxica inferior del nomograma equivale a 150 mcg/ml a las 4 horas y 37,5 mcg/ml a las 12 horas. Si el nivel sérico está por encima de la línea inferior, administre todo el ciclo de tratamiento con NAC. Suspenda la terapia con NAC si el nivel de paracetamol está por debajo de la línea inferior.

La descontaminación gástrica con carbón activado debe administrarse justo antes de la N-acetilcisteína (NAC) para disminuir la absorción sistémica si se sabe o se sospecha que ha ocurrido ingestión de paracetamol pocas horas después de la presentación. Los niveles séricos de paracetamol deben obtenerse inmediatamente si el paciente se presenta 4 horas o más después de la ingestión para evaluar el riesgo potencial de hepatotoxicidad; Los niveles de paracetamol extraídos menos de 4 horas después de la ingestión pueden ser engañosos. Para obtener el mejor resultado posible, NAC debe administrarse lo antes posible cuando se sospeche una lesión hepática inminente o en evolución. La NAC intravenosa se puede administrar cuando las circunstancias impidan la administración oral.

Se requiere una terapia de apoyo vigorosa en casos de intoxicación grave. Los procedimientos para limitar la absorción continua del fármaco deben realizarse rápidamente, ya que la lesión hepática depende de la dosis y se produce al principio de la intoxicación.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe de administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

Para mayor información científica sobre el producto comunicarse con Tecnofarma S.A. al teléfono 700 3000 o vía e-mail: [email protected]