PREBICTAL^®

PREGABALINA

Cada cápsula de 50 mg contiene:

Cada cápsula de 75 mg contiene:

Cada cápsula de 150 mg contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Antiepiléptico.

Código ATC: N03AX16

• – Tratamiento del dolor neuropático asociado con neuropatía diabética periférica.
• – Tratamiento de la neuralgia postherpética.
• – Terapia adjunta para pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial.
• – Tratamiento de la fibromialgia.
• – Tratamiento del dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal.

Mecanismo de acción

Pregabalina se une con alta afinidad al sitio alfa₂-delta (una subunidad auxiliar de los canales de calcio dependientes de voltaje) en los tejidos del sistema nervioso central. Aunque el mecanismo de acción de la pregabalina no ha sido totalmente elucidado, los resultados con ratones modificados genéticamente y con compuestos estructuralmente relacionados a pregabalina (tal como gabapentina) sugieren que la unión a la subunidad alfa₂-delta puede estar implicada en los efectos anti-nociceptivos y anticonvulsivantes de pregabalina en animales. En modelos de animales con daño nervioso, pregabalina ha demostrado reducir la liberación de neurotransmisores calcio-dependiente pro-nociceptivos en la medula espinal, posiblemente mediante la interrupción del flujo de los canales de calcio alfa₂-delta o reducción de las corrientes de calcio. La evidencia de otros modelos animales con daño nervioso y dolor persistente sugieren que la actividad antinociceptiva de pregabalina, puede ser mediada a través de interacciones con vías descendentes noradrenérgicas y vías serotoninérgicas, originadas en el tronco cerebral, que modulan la transmisión del dolor en la médula espinal.

Si bien pregabalina es un derivado estructural del neurotransmisor inhibidor ácido gama-aminobutirinico (GABA), no se une directamente a los receptores de GABA_A, GABA_B o benzodiacepinas, no aumenta las respuestas del receptor GABA_A en cultivos neuronales, no altera las concentraciones de GABA en el cerebro de las ratas, ni tiene efectos agudos en la recaptación ni en la degradación del GABA. Sin embargo en cultivos neuronales la aplicación prolongada de pregabalina incrementa la densidad de las proteínas transportadoras del GABA y aumenta la tasa del transporte funcional del GABA. Pregabalina no bloquea los canales de sodio, no es activa sobre los receptores opiáceos, y no altera la actividad de la cicloxigenasa. No es activa sobre los receptores de serotonina y dopamina y no inhibe la recaptación de dopamina, serotonina y noradrenalina.

Farmacocinética

Pregabalina se absorbe bien después de la administración oral, se elimina en gran medida por la excreción renal, y tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 6 horas.

Absorción:
Pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas luego de 1,5 horas. La biodisponibilidad oral de pregabalina se estima que es ≥ 90% y es independiente de la dosis. Tras la administración única y repetida, las concentraciones plasmáticas máximas (C_max) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentan de forma lineal. Después de la administración repetida, el estado de equilibrio se alcanza entre 24 y 48 horas. La farmacocinética de dosis múltiples se puede predecir a partir de datos de una sola dosis.

La velocidad de absorción de pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, produciéndose un descenso en la C_max de aproximadamente un 25-30% y un retraso en el t_max de aproximadamente 3 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de pregabalina. Por lo tanto, pregabalina puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución:
Pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución de pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,5 l/kg. Pregabalina es sustrato del sistema transportador L, que es responsable del transporte de grandes aminoácidos a través de la barrera hematoencefálica. Aunque no existen datos en humanos, pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Además, pregabalina atraviesa la placenta en ratas y está presente en la leche de ratas lactantes.

Metabolismo:
Pregabalina sufre un metabolismo insignificante en humanos. Tras una dosis de pregabalina marcada isotópicamente, aproximadamente el 90% de la dosis fue recuperada en orina como pregabalina inalterada. El derivado N-metilado de pregabalina, su metabolito principal, representó el 0,9% de la dosis encontrada en la orina. En estudios preclínicos en ratones, ratas, conejos y monos, no hubo indicios de racemización de pregabalina del (S-enantiómero) a R-enantiómero.

Eliminación:
Pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente mediante excreción renal como fármaco inalterado. La vida media de eliminación de pregabalina es de 6,3 horas en sujetos con función renal normal. La media del aclaramiento renal se estimó en 67,0 a 80,9 ml/min en sujetos jóvenes sanos. Debido a que pregabalina no se une a proteínas plasmáticas esta tasa de depuración indica que está involucrada la reabsorción tubular renal. La eliminación de pregabalina es casi proporcional al aclaramiento de creatinina (ClCr).

Farmacocinética en poblaciones específicas

Raza:
En el análisis farmacocinético de la población de los estudios clínicos en diferentes poblaciones, la farmacocinética de pregabalina no se vio afectada significativamente por la raza (blanca, negra e hispana).

Género:
El análisis farmacocinético de población de los estudios clínicos mostró que la relación entre la dosis diaria y la exposición a pregabalina es similar entre ambos sexos.

Insuficiencia renal y hemodiálisis:
El clearance de pregabalina es directamente proporcional al clearance de creatinina (ClCr). Es necesaria la reducción de la dosis en pacientes con disfunción renal. Pregabalina se elimina del plasma de forma eficaz mediante hemodiálisis (tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas, las concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen aproximadamente al 50%). En los pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis debe ser modificada.

Ancianos:
El aclaramiento oral de pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta disminución en el aclaramiento oral de pregabalina es consistente con la disminución relacionada con la edad en el ClCr. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de pregabalina en pacientes que tienen alterada la función renal en relación con la edad.

Pacientes pediátricos:
La farmacocinética de la pregabalina se evaluó en pacientes pediátricos de 3 meses a menos de 17 años con convulsiones de inicio parcial con dosis de 2.5; 5; 10 y 15 mg/kg/día después de la administración oral única y múltiple de pregabalina. Después de la administración oral, pregabalina alcanza la concentración plasmática máxima entre 0.5 horas y 2 horas en ayunas. Tanto el aclaramiento aparente (CL/F) como el volumen de distribución aparente aumentan a medida que aumenta el peso corporal.

Es necesario un régimen de dosificación basado en el peso para lograr exposiciones de pregabalina en pacientes pediátricos de 1 mes a menos de 17 años de edad similares a las observadas en adultos tratados por convulsiones de inicio parcial a dosis efectivas. La media de la t½ es de 3 a 4 horas en pacientes de hasta 6 años de edad, y de 4 a 6 horas en los de 7 años y mayores. El CL/F de pregabalina es casi proporcional al ClCr (ml/min). La relación es similar en sujetos pediátricos y adultos. Cuando se normaliza por peso corporal, el CL/F (ml/min/kg) en sujetos pediátricos que pesan menos de 30 kg es aproximadamente un 40% más alto en comparación con sujetos que pesan más de 30 kg o más.

Datos preclínicos de seguridad

Carcinogénesis:
Se observó un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de tumores vasculares malignos (hemangiosarcomas) en dos cepas de ratones (B6C3F1 y CD-1) que recibieron pregabalina (200, 1000 o 5000 mg/kg) en la dieta durante dos años. La exposición a pregabalina plasmática (AUC) en ratones que recibieron la dosis más baja que aumentó los hemangiosarcomas fue aproximadamente igual a la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día. No se estableció una dosis sin efecto para la inducción de hemangiosarcomas en ratones.

No se observó evidencia de carcinogenicidad en dos estudios en ratas Wistar luego de la administración dietética de pregabalina durante dos años en dosis (50, 150 o 450 mg/kg en machos y 100, 300 o 900 mg/kg en hembras) que estaban asociadas con exposiciones plasmáticas en machos y hembras de hasta aproximadamente 14 y 24 veces, respectivamente, la exposición humana en el MRD.

Mutagénesis:
Pregabalina no fue mutagénica en bacterias o en células de mamíferos in vitro, no fue clastogénica en sistemas de mamíferos in vitro e in vivo, y no indujo la síntesis de ADN no programada en hepatocitos de ratón o rata.

Trastornos de la fertilidad:
En estudios de fertilidad en los que se administró por vía oral pregabalina (50 a 2500 mg/kg) a ratas macho antes y durante el apareamiento con hembras no tratadas, se observaron varios efectos adversos sobre la reproducción y el desarrollo. Estos incluyeron la disminución del recuento y la motilidad de los espermatozoides, el aumento de las anomalías de los espermatozoides, la reducción de la fertilidad, el aumento de la pérdida de embriones antes de la implantación, la disminución del tamaño de la camada, la disminución del peso corporal fetal y una mayor incidencia de anomalías fetales. Los efectos sobre el esperma y los parámetros de fertilidad fueron reversibles en estudios de 3-4 meses de duración. La dosis sin efecto para la toxicidad reproductiva en machos en estos estudios (100 mg/kg) se asoció con una exposición a pregabalina plasmática (AUC) de aproximadamente 3 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día.

Además, se observaron reacciones adversas en la histopatología de los órganos reproductores (testículos, epidídimos) en ratas macho expuestas a pregabalina (500 a 1250 mg/kg) en estudios de toxicología general de cuatro semanas o más de duración. La dosis sin efecto para la histopatología de los órganos reproductores masculinos en ratas (250 mg/kg) se asoció con una exposición al plasma de aproximadamente 8 veces la exposición humana a la MRD.

En un estudio de fertilidad en el que se administró pregabalina (500, 1250 o 2500 mg/kg) por vía oral a ratas hembra antes y durante el apareamiento y al comienzo de la gestación, se observó una alteración de la ciclicidad del estro y un aumento del número de días hasta el apareamiento con todas las dosis, y la embrioletalidad se produjo a la dosis más alta. La dosis baja en este estudio produjo una exposición en plasma aproximadamente 9 veces mayor que en humanos que reciben la MRD. No se estableció una dosis sin efecto para la toxicidad reproductiva en ratas hembra.

Dermatopatía:
Se observaron lesiones cutáneas que van desde eritema a necrosis en estudios de toxicología con dosis repetidas en ratas y monos. Se desconoce la etiología de estas lesiones cutáneas. A la dosis humana máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día, existe un margen de seguridad del doble para las lesiones dermatológicas. Las dermatopatías más graves que implican necrosis se asociaron con exposiciones a pregabalina (expresadas por las AUC plasmáticas) de aproximadamente 3 a 8 veces las alcanzadas en humanos con la MRD. No se observó un aumento en la incidencia de lesiones cutáneas en los estudios clínicos.

Lesiones oculares:
Se observaron lesiones oculares (caracterizadas por atrofia retiniana incluyendo la pérdida de células fotorreceptoras y/o inflamación/ mineralización corneal) en dos estudios de carcinogenicidad de por vida en ratas Wistar. Estos hallazgos se observaron con exposiciones plasmáticas a pregabalina (AUC) mayores o iguales a 2 veces las alcanzadas en humanos a la dosis máxima recomendada de 600 mg/día. No se estableció una dosis sin efecto para las lesiones oculares. No se observaron lesiones similares en estudios de carcinogenicidad de por vida en dos cepas de ratones ni en monos tratados durante 1 año.

Pregabalina se toma por vía oral, con o sin alimentos.

Al interrumpir el tratamiento con pregabalina, debe hacerse de manera gradual como mínimo durante 1 semana.

Debido a que pregabalina se elimina principalmente por excreción renal, la dosis debe ajustarse en pacientes adultos con función renal reducida.

Posología

Dolor neuropático asociado con neuropatía diabética periférica en adultos:
La dosis máxima recomendada de pregabalina es de 100 mg tres veces al día (300 mg/día) en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min.

La dosificación debe comenzarse con 50 mg 3 veces al día (150 mg/día). La dosis puede aumentarse a 300 mg/día en 1 semana basándose en la eficacia y la tolerabilidad.

Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis, y que no existe evidencia de un beneficio adicional con dosis mayores, no se recomienda el tratamiento con dosis superiores a 300 mg/día.

Neuralgia postherpética en adultos:
La dosis recomendada de pregabalina es de 75 a 150 mg dos veces al día, o 50 a 100 mg tres veces al día (150 a 300 mg/día) en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min.

La dosificación debe comenzarse con dosis de 75 mg dos veces al día, o 50 mg tres veces al día (150 mg/día). La dosis puede aumentarse a 300 mg/día en 1 semana basándose en la eficacia y la tolerabilidad.

Los pacientes que no experimentan un alivio suficiente del dolor después de 2 a 4 semanas de tratamiento con 300 mg/día, y que son capaces de tolerar pregabalina, se los puede tratar con un máximo de 300 mg dos veces al día o 200 mg tres veces al día (600 mg/día).

Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis y la mayor tasa de abandono del tratamiento debido a reacciones adversas, se debe reservar la dosificación por encima de 300 mg/día para los pacientes que tienen dolor en curso y están tolerando 300 mg al día.

Terapia adyuvante para pacientes adultos con crisis epiléptica de inicio parcial:
Pregabalina debe administrarse en dosis de 150 a 600 mg/día. La dosis diaria total debe administrarse en dos o tres dosis divididas.

Tanto la eficacia y como los perfiles de eventos adversos de pregabalina se relacionan con la dosis.

En general, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis diaria total que no supere los 150 mg/día (75 mg dos veces al día, o 50 mg tres veces al día). Sobre la base de la respuesta individual y la tolerabilidad del paciente, la dosis puede aumentarse hasta una dosis máxima de 600 mg/día.

El efecto del aumento de la dosis en la tolerabilidad de pregabalina no se ha estudiado formalmente.

La eficacia pregabalina en pacientes que toman gabapentina no ha sido evaluada en ensayos clínicos controlados. En consecuencia, no se pueden dar recomendaciones de dosificación para el uso de pregabalina con gabapentina.

Fibromialgia en adultos:
La dosis recomendada de pregabalina para el tratamiento de la fibromialgia es de 300 a 450 mg/día. La dosificación se debe comenzar con 75 mg dos veces al día (150 mg/día). La dosis puede aumentarse a 150 mg dos veces al día (300 mg/día) dentro de una semana basándose en la eficacia y la tolerabilidad. Los pacientes que no experimentan suficientes beneficios con 300 mg/día pueden recibir dosis de 225 mg dos veces al día (450 mg/día).

Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis, y que no existe evidencia de un beneficio adicional con dosis mayores, no se recomienda el tratamiento con dosis superiores a 450 mg/día.

Dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal en adultos:
El rango de dosis recomendada de pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la lesión de la médula espinal es de 150 a 600 mg/día. La dosis inicial recomendada es de 75 mg dos veces al día (150 mg/día). La dosis puede aumentarse a 150 mg dos veces al día (300 mg/día) dentro de una semana, en base de la eficacia y la tolerabilidad. Los pacientes que no experimenten alivio suficiente del dolor después de 2 a 3 semanas de tratamiento con 150 mg dos veces al día y que toleren pregabalina pueden ser tratados con un máximo de 300 mg dos veces al día.

Pacientes con insuficiencia renal:
A la vista de las reacciones adversas dependientes de la dosis y dado que pregabalina se elimina principalmente por vía renal, en pacientes con función renal reducida, la dosis debe ser ajustada.

El ajuste de la dosis debe basarse en el aclaramiento de creatinina (ClCr), como se indica en la Tabla 1. Para utilizar esta tabla de dosificación se necesita una estimación del ClCr del paciente en ml/min, a partir de la creatinina sérica (mg/ml) y utilizando la ecuación de Cockcroft y Gault:

Luego de estimar el ClCr, se debe consultar la posología para determinar la dosis total diaria recomendada en función de indicación, para un paciente con función renal normal (ClCr ≥ 60 ml/min). A continuación, consulte la Tabla 1 para determinar la dosis ajustada en base a la función renal correspondiente.

Para los pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis diaria de pregabalina se debe ajustar según la función renal. Además del ajuste de la dosis diaria, se debe administrar una dosis suplementaria inmediatamente después de cada tratamiento de hemodiálisis de 4 horas (ver Tabla 1).

Tabla 1. Ajuste de dosis de pregabalina de acuerdo a la función renal:

TID = Tres veces al día
BID = Dos veces al día
QD = Una vez al día
* La dosis diaria total (mg/día) se debe dividir en las tomas indicadas en la posología para obtener los mg/dosis adecuados.
⁺ La dosis complementaria es una única dosis adicional.

Hipersensibilidad a la pregabalina o a cualquiera de los componentes del producto. Se han manifestado angioedema y reacciones de hipersensibilidad en pacientes que recibían tratamiento con pregabalina.

ADVERTENCIAS:

Angioedema

Ha habido informes posteriores a la comercialización de angioedema en pacientes que recibían pregabalina tanto al inicio como durante el tratamiento crónico. Los síntomas específicos incluyen hinchazón de la cara, boca (lengua, labios y encías), y cuello (garganta y laringe). Inclusive hubo informes de angioedema grave con compromiso respiratorio que requirió tratamiento de emergencia. Se debe suspender la administración de pregabalina de inmediato en los pacientes con estos síntomas.

Se debe tener precaución cuando se prescribe pregabalina a los pacientes que han tenido un episodio previo de angioedema. Además, los pacientes que estén tomando otros fármacos asociados con angioedema (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [IECA]) pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar angioedema.

Hipersensibilidad

Ha habido informes posteriores a la comercialización de hipersensibilidad poco después de iniciar el tratamiento con pregabalina. Las reacciones adversas incluyen enrojecimiento de la piel, ampollas, urticaria, erupción, disnea y sibilancias. Los pacientes con estos síntomas deben suspender su empleo en forma inmediata.

Pensamientos y comportamientos suicidas

Las drogas antiepilépticas (DAE), incluyendo pregabalina, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas en pacientes que toman estos fármacos para cualquier indicación. Se debe vigilar a los pacientes tratados con DAE para cualquier indicación, con el fin de detectar la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamiento suicidas, y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.

Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia adyuvante) de 11 DAE diferentes mostraron que los pacientes aleatorizados a uno de los DAE tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1.8; IC del 95%: 1.2; 2.7) de suicidio pensamiento o comportamiento suicida en comparación con los pacientes asignados al azar a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de conducta suicida o ideación entre 27.863 pacientes tratados con DAE fue del 0,43%, en comparación con el 0,24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con fármacos en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir una conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio.

El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas asociados con el uso de DAE se puede observar tan pronto como una semana después de iniciar el tratamiento y persistir durante la duración del tratamiento. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas después de las 24 semanas. El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente constante entre las drogas en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con las DAE de diversos mecanismos de acción y en una variedad de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los FAE utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente por edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados.

El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia que en los ensayos clínicos para enfermedades psiquiátricas u otras, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.

Cuando se considere recetar pregabalina o cualquier otra DAE debe sopesar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se recetan las DAE se asocian en sí mismas con morbilidad y mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.

Depresión respiratoria

Hay evidencia de informes de casos, estudios en humanos y estudios en animales que asocian el uso de pregabalina con depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal cuando se administra conjuntamente con depresores del sistema nervioso central (SNC), incluyendo los opioides, o en el contexto de insuficiencia respiratoria subyacente. Cuando se toma la decisión de indicar conjuntamente pregabalina con otro depresor del SNC, particularmente un opioide, o a pacientes con insuficiencia respiratoria subyacente, se debe vigilar a los pacientes para detectar síntomas de depresión respiratoria y sedación, y considerar iniciar el tratamiento con pregabalina a una dosis baja. El tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir observación cuidadosa, medidas de apoyo y reducción o retirada de los depresores del SNC (incluyendo pregabalina).

Existe evidencia más limitada de informes de casos, estudios en animales y estudios en humanos que asocian pregabalina con depresión respiratoria grave, sin depresores del SNC administrados conjuntamente o sin insuficiencia respiratoria subyacente.

Mareos y somnolencia

Pregabalina puede causar mareos y somnolencia, que generalmente ocurren poco después del inicio de la terapia y con dosis más altas. Se debe informar a los pacientes que los mareos y somnolencia relacionados con el uso de pregabalina pueden afectar su capacidad para realizar tareas tales como conducir o manejar maquinaria.

Aumento del riesgo de reacciones adversas debido a la discontinuación rápida de drogas antiepilépticas (DAE)

Al igual que con todas las DAE, en pacientes con trastornos convulsivos pregabalina se debe suspender gradualmente para minimizar la el potencial aumento de la frecuencia de las crisis en pacientes con trastornos convulsivos.

Tras la interrupción brusca o rápida de pregabalina, algunos pacientes informaron de síntomas como insomnio, náuseas, dolor de cabeza, y diarrea. Se debe discontinuar el tratamiento con pregabalina de forma gradual durante un mínimo de 1 semana en lugar de interrumpir el fármaco bruscamente.

Edema periférico

El tratamiento con pregabalina puede causar edema periférico. En pacientes sin enfermedad cardiaca o vascular periférica clínicamente significativa, no hubo asociación aparente entre el edema periférico y complicaciones cardiovasculares como la hipertensión o la insuficiencia cardiaca congestiva. El edema periférico no se asocia con cambios de laboratorio indicativos de deterioro de la función renal o hepática.

Se observaron frecuencias más altas de aumento de peso y edema periférico en pacientes que tomaban tanto pregabalina como una tiazolidindiona en comparación con los pacientes que tomaban cualquiera de los medicamentos solos. La mayoría de los pacientes que usaban tiazolidindionas participaron en estudios de dolor asociado con la neuropatía periférica diabética.

Debido a que las tiazolidinedionas pueden causar aumento de peso y/o retención de líquidos, posiblemente exacerbando o conduciendo a insuficiencia cardíaca, se debe tener cuidado al coadministrar pregabalina y estos agentes.

Debido a que hay datos limitados sobre pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva Clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA), se debe tener cuidado cuando se utiliza pregabalina en estos pacientes.

Aumento de Peso

El tratamiento con pregabalina puede causar aumento de peso. El aumento de peso se relaciona con la dosis y la duración de la exposición a pregabalina, pero no parece estar asociado con los valores basales del IMC, el sexo o la edad. El aumento de peso no se limita a pacientes con edema.

Aunque el aumento de peso no se asocia con cambios clínicamente importantes en la presión sanguínea, se desconocen los efectos cardiovasculares a largo plazo de la ganancia de peso asociada con pregabalina.

Si bien los efectos del aumento de peso asociado a pregabalina sobre el control glucémico no se han evaluado de forma sistemática, el tratamiento con pregabalina no parece estar asociado con alteraciones en el control de la glucemia (según lo medido por HbA_1C).

Potencial tumorigénico

En estudios preclínicos estándar de carcinogenicidad in vivo con pregabalina, se observó una incidencia inesperadamente alta de hemangiosarcoma en dos cepas diferentes de ratones. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida.

La experiencia clínica durante el desarrollo previo a la comercialización de pregabalina no proporcionó ningún dato para evaluar su potencial para inducir tumores en los seres humanos.

Efectos oftalmológicos

En estudios controlados, una mayor proporción de pacientes tratados con pregabalina, en comparación con aquellos tratados con placebo, notificó visión borrosa que en la mayoría de los casos se resolvió al continuar con el tratamiento. En las pruebas oftalmológicas, la incidencia de disminución de la agudeza visual y alteración del campo visual fue mayor en pacientes tratados con pregabalina que en aquellos tratados con placebo. La incidencia de cambios fundoscópicos fue similar en pacientes tratados con pregabalina y placebo

Aunque la importancia clínica de los hallazgos oftalmológicos se desconoce, se debe informar a los pacientes que notifiquen a su médico si notan cambios en la visión. Si persiste la alteración de la visión, considerar una evaluación adicional. Se debe considerar la posibilidad de realizar evaluaciones más frecuentes en los pacientes que rutinariamente son controlados por enfermedades oculares.

Elevaciones de creatininfosfoquinasa (CPK)

El tratamiento con pregabalina se asoció con elevaciones de la CPK, (hasta por lo menos tres veces el límite superior de lo normal) y rabdomiólisis, aunque la relación entre los reportes de miopatía y pregabalina no se entendió totalmente, ya que en dichos casos se habían documentado otros factores del paciente que pudieron haber causado o contribuido a estos acontecimientos.

Se debe indicar a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si estos síntomas musculares son acompañados por malestar o fiebre. Se debe interrumpir el tratamiento con pregabalina si se diagnostica o se sospecha miopatía, o si se detectan niveles de CPK muy elevados.

Disminución del recuento de plaquetas

El tratamiento con pregabalina se asoció con una disminución del recuento de plaquetas, (que se define como el 20% por debajo del valor basal o < 150 x 10³/μl) y trombocitopenia grave, con una disminución máxima media en el recuento de plaquetas de 20 × 10³/μl. Un solo sujeto tratado con pregabalina desarrolló trombocitopenia grave con un recuento de plaquetas inferior a 20 × 10³/μl. Estas reacciones no se asociaron con un aumento en el sangrado como reacción adversa.

Prolongación del intervalo PR

El tratamiento con pregabalina se asoció con la prolongación del intervalo PR. El aumento medio del intervalo PR es de 3-6 mseg con dosis de pregabalina ≥ 300 mg/día. Esta diferencia de cambio medio no se asoció con un mayor riesgo de aumento del PR ≥ 25% del valor inicial, un mayor porcentaje de pacientes en tratamiento con PR > 200 mseg, o un mayor riesgo de reacciones adversas como bloqueo AV de segundo o tercer grado.

No se ha identificado un aumento del riesgo de prolongación del intervalo PR en pacientes con prolongación del PR basal o en pacientes que toman otros medicamentos que prolongan el PR. Sin embargo, estos datos no pueden ser considerados como definitivos, debido al número limitado de pacientes en estas categorías.

PRECAUCIONES:

Abuso

No se sabe si pregabalina tiene actividad sobre los receptores asociados con las drogas de abuso. Al igual que con cualquier fármaco activo sobre el SNC, se deben evaluar los antecedentes de los pacientes en cuanto a antecedentes de abuso de drogas y observar cuidadosamente para detectar signos de mal uso o abuso de pregabalina (por ejemplo, el desarrollo de tolerancia, el aumento de la dosis, y comportamiento de búsqueda de drogas).

En un estudio con usuarios “recreacionales” de drogas sedativas/ hiponóticas, incluyendo alcohol, pregabalina (450 mg, dosis única) recibió calificaciones subjetivas de “buen efecto”, “alto efecto” y “gustó el efecto” en un grado similar a diazepam (30 mg, dosis única). En publicaciones de estudios clínicos controlados en más de 5.500 pacientes, 4% de los pacientes tratados con pregabalina y 2% de los pacientes tratados con placebo informaron euforia como una reacción adversa, aunque en algunas poblaciones de pacientes estudiadas, esta tasa de notificación era más alto y osciló entre 1 y 12%.

Dependencia

En estudios clínicos, algunos pacientes informaron síntomas asociados a la interrupción brusca o rápida de pregabalina, como insomnio, náuseas, dolor de cabeza y diarrea, en consonancia con la dependencia física. En la experiencia posterior a la comercialización, además de estos síntomas también se han reportado casos de ansiedad e hiperhidrosis.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de pregabalina para su uso en dolor neuropático asociado con neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal y en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Se realizó un ensayo controlado con placebo de 15 semanas en pacientes pediátricos con fibromialgia, de 12 a 17 años, con dosis diarias totales de pregabalina de 75-450 mg por día. Si bien los resultados mostraron una mejoría numéricamente mayor para los pacientes tratados con pregabalina, no alcanzó significación estadística. Las reacciones adversas observadas con más frecuencia incluyeron mareos, náuseas, dolor de cabeza, aumento de peso y fatiga. El perfil de seguridad global en adolescentes fue similar al observado en adultos con fibromialgia.

En la terapia complementaria para las convulsiones de inicio parcial, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 1 mes.

La seguridad y eficacia de pregabalina como tratamiento complementario para las convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos de 1 de 17 años de edad se ha establecido en dos estudios doble ciego controlados con placebo. Las tasas de respuesta (50% o más de reducción en la frecuencia de crisis de inicio parcial) fueron un parámetro de eficacia secundario clave y mostraron una mejora numérica con pregabalina en comparación con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) con pregabalina en este estudio fueron somnolencia, aumento de peso, aumento del apetito neumonía e infección viral.

Uso en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad)

En estudios con pregabalina no se observaron diferencias generales en la seguridad y la eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes.

En pacientes con fibromialgia, el perfil de reacciones adversas fue similar entre en pacientes de 65 años o más y los más jóvenes, aunque las siguientes reacciones adversas neurológicas fueron más frecuentes: mareos, visión borrosa, trastorno del equilibrio, temblor, estado de confusión, coordinación anormal y letargo.

Debido a que pregabalina se excreta sustancialmente por el riñón y el riesgo de reacciones adversas puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Se debe ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal.

Insuficiencia renal

Pregabalina se elimina principalmente por excreción renal y se recomienda ajustar la dosis en pacientes adultos con insuficiencia renal.

Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Debido a que pregabalina se excreta principalmente inalterada en la orina, y experimenta un metabolismo insignificante en humanos (< 2% de la dosis se recupera en orina como metabolitos), y no se une a las proteínas plasmáticas, su farmacocinética es poco probable que sea afectada por otros agentes a través de interacciones metabólicas o desplazamiento de la unión proteica. Estudios in vitro e in vivo mostraron que es poco probable que pregabalina participe en interacciones farmacocinéticas importantes. En concreto, no hay interacciones farmacocinéticas entre pregabalina y otros fármacos antiepilépticos como: carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, fenitoína, fenobarbital, y topiramato. Tampoco se esperan que ocurran importantes interacciones farmacocinéticas entre pregabalina y otros fármacos antiepilépticos frecuentemente utilizados.

Dosis orales múltiples de pregabalina administradas conjuntamente con oxicodona, lorazepam o etanol generaron efectos aditivos sobre el funcionamiento cognitivo y en el desarrollo motor grueso. No se observaron efectos clínicamente importantes sobre la respiración.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados con pregabalina en mujeres embarazadas.

Sin embargo, en los estudios de reproducción en animales, hubo un aumento en la incidencia de anomalías estructurales fetales y otras manifestaciones de toxicidad en el desarrollo, incluyendo malformaciones esqueléticas, retraso en la osificación y disminución del peso corporal fetal en las crías de ratas y conejos que recibieron pregabalina oral durante la organogénesis, a dosis con exposiciones plasmáticas de pregabalina (AUC) ≥ 16 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día.

En un estudio de desarrollo animal, se observaron letalidad, retraso del crecimiento y deterioro funcional del sistema nervioso y reproductivo en las crías de ratas que recibieron pregabalina durante la gestación y la lactancia. La dosis sin efecto de toxicidad para el desarrollo fue aproximadamente, el doble de la exposición humana a la MRD.

Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Pequeñas cantidades de pregabalina se han detectado en la leche de mujeres en periodo de lactancia (concentraciones medias en estado estacionario de aproximadamente 76% de las del plasma materno). La dosis pediátrica diaria promedio estimado de pregabalina de la leche materna (suponiendo que el consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) es de 0,31 mg/kg/día, que en una base de mg/kg sería de aproximadamente el 7% de la dosis materna. No se evaluaron los efectos de pregabalina en la producción de leche ni los efectos de pregabalina en el lactante.

Basándose en estudios en animales, existe un riesgo potencial de tumorigenicidad con la exposición a pregabalina a través de la leche materna para el lactante.

Debido al riesgo potencial de tumorigenicidad, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con pregabalina.

Fertilidad

Efectos sobre la espermatogénesis:
En un estudio controlado con placebo para evaluar el efecto de la pregabalina en las características del esperma, sujetos varones sanos recibieron pregabalina en una dosis diaria de hasta 600 mg. Aproximadamente el 9% del grupo de pregabalina frente al 3% en el grupo de placebo tuvo una reducción mayor o igual al 50% en las concentraciones medias de esperma desde el inicio en la semana 26 (la principal punto final). La diferencia entre pregabalina y placebo estuvo dentro del margen de no inferioridad preespecificado del 20%. No hubo efectos adversos de la pregabalina sobre la morfología y la motilidad de los espermatozoides, la FSH sérica y los niveles séricos de testosterona en comparación con el placebo.

En un estudio de fertilidad animal con pregabalina en ratas macho, se observaron efectos adversos sobre la reproducción y el desarrollo.

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas al uso de pregabalina en los estudios clínicos publicados para todas las indicaciones fueron: Mareos, somnolencia, boca seca, edema, visión borrosa, aumento de peso, y "pensamiento anormal" (dificultad principalmente con la concentración o atención).

Las reacciones adversas que se listan a continuación se presentaron en al menos el 1% de todos los pacientes tratados con pregabalina para cualquier indicación y en mayor porcentaje que en los grupos tratados con placebo. Las intensidades de las reacciones fueron de leves a moderadas.

A continuación se listan otras reacciones adversas observadas con pregabalina (eventos para los cuales la droga como causa es remota, eventos tan generales que no son informativos y eventos reportados sólo una vez) en estudios clínicos publicados. Las reacciones son clasificadas por sistema corporal y enumeradas en orden de frecuencia decreciente de acuerdo con las siguientes definiciones: frecuentes son aquellas que ocurren en una o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes; poco frecuentes son aquellas que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; raras son aquellas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes.

Organismo en general:

• · Frecuentes: Dolor abdominal, reacción alérgica, fiebre.
• · Poco frecuentes: Abscesos, celulitis, escalofríos, rigidez de cuello, sobredosis, dolor pélvico, reacción de fotosensibilidad.
• · Raras: Reacción anafilactoide, ascitis, granuloma, efecto de resaca, lesiones intencionales, fibrosis retroperitoneal, shock.

Sistema cardiovascular:

• · Poco frecuentes: Tromboflebitis profunda, insuficiencia cardíaca, hipotensión postural, trastorno vascular retiniano, síncope.
• · Raras: depresión del ST, fibrilación ventricular.

Sistema digestivo:

• · Frecuentes: Gastroenteritis.
• · Poco frecuentes: Colecistitis, colelitiasis, colitis, disfagia, esofagitis, gastritis, hemorragia gastrointestinal, melena, ulceración de la boca, pancreatitis, hemorragia rectal, edema de la lengua.
• · Raras: Estomatitis aftosa, úlcera esofágica, absceso periodontal.

Trastornos hepatobiliares:

• · Raras: aumento de alanina aminotrasferasa, aumento de aspartato aminotransferasa.

Sistema hemático y linfático:

• · Frecuentes: Equimosis.
• · Poco frecuentes: Anemia, eosinofilia, anemia hipocrómica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, trombocitopenia.
• · Raras: Mielofibrosis, policitemia, disminución del tiempo de protrombina, púrpura, trombocitemia.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

• · Raras: disminución de la tolerancia a la glucosa, cristales de urato en orina

Sistema musculoesquelético:

• · Frecuentes: Artralgia, calambres en las piernas, mialgia, miastenia
• · Poco Frecuentes: Artrosis.
• · Raras: Condrodistrofia, espasmo generalizado.

Sistema nervioso:

• · Frecuentes: Ansiedad, despersonalización, hipertonía, hipoestesia, disminución de la libido, nistagmo, parestesia, sedación, estupor, espasmos.
• · Poco frecuentes: Sueños anormales, agitación, apatía, afasia, parestesia circumoral, disartria, alucinaciones, hostilidad, hiperalgesia, hiperestesia, hipercinesia, hipocinesia, hipotonía, aumento de la libido, mioclonía, neuralgia.
• · Raras: Adicción, síndrome cerebeloso, rigidez en rueda dentada, coma, delirios, visiones, disautonomía, discinesia, distonía, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, síndrome de Guillain-Barré, hipoalgesia, hipertensión intracraneana, reacción maníaca, reacción paranoide, neuritis periférica, trastorno de la personalidad, depresión psicótica, reacción esquizofrénica, trastorno del sueño, tortícolis, trismus.

Sistema respiratorio:

• · Raras: Apnea, atelectasia, bronquiolitis, hipo, laringismo, edema pulmonar, fibrosis pulmonar, bostezos.

Piel y anexos:

• · Frecuentes: Prurito.
• · Poco frecuentes: Alopecia, piel seca, eczema, hirsutismo, úlcera cutánea, urticaria, erupción vesiculo-ampollosa.
• · Raras: Angioedema, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, trastorno de las uñas, erupción petequial, erupción purpúrica, erupción pustulosa, atrofia cutánea, necrosis cutánea, nódulos cutáneos, síndrome de Stevens-Johnson, nódulos subcutáneos.

Sentidos especiales:

• · Frecuentes: Conjuntivitis, diplopía, otitis media, tinnitus.
• · Poco frecuentes: trastornos de la acomodación, blefaritis, ojo seco, hemorragia ocular, hiperacusia, fotofobia, edema de retina, pérdida del gusto, alteración del gusto.
• · Raras: Anisocoria, ceguera, úlcera corneana, exoftalmos, parálisis extraocular, iritis, queratitis, queratoconjuntivitis, miosis, midriasis, ceguera nocturna, oftalmoplejía, atrofia óptica, edema de papila, parosmia, ptosis, uveítis.

Sistema urogenital:

• · Frecuentes: Anorgasmia, impotencia, aumento de la frecuencia miccional, incontinencia urinaria.
• · Poco frecuentes: Trastorno de la eyaculación, albuminuria, amenorrea, dismenorrea, disuria, hematuria, cálculo renal, leucorrea, menorragia, metrorragia, nefritis, oliguria, retención urinaria, orina anormal.
• · Raras: Insuficiencia renal aguda, balanitis, neoplasia de vejiga, cervicitis, dispareunia, epididimitis, galactorrea femenina, glomerulonefritis, trastornos ováricos, pielonefritis.

Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de pregabalina.

Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• · Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza.
• · Trastornos gastrointestinales: Náuseas, diarrea.
• · Trastornos reproductores y de la mama: ginecomastia, aumento del tamaño mamario.
• · Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: penfigoide ampolloso

Existen informes posteriores a la comercialización de depresión respiratoria mortal o potencialmente mortal en pacientes que tomaban pregabalina con opioides u otros depresores del SNC, o en el contexto de una insuficiencia respiratoria subyacente.

Además, hay informes posteriores a la comercialización de eventos relacionados con la reducción de la función del tracto gastrointestinal inferior (por ejemplo, obstrucción intestinal, íleo paralítico, constipación) cuando pregabalina es coadministrada con medicamentos que tienen el potencial de producir constipación, como los analgésicos opioides del SNC.

En la experiencia posterior a la comercialización, los eventos adversos notificados con mayor frecuencia ante una sobredosis con incluyen: disminución de la conciencia, depresión/ansiedad, confusión, agitación e inquietud. También se han informado convulsiones y bloqueo cardíaco.

Se han informado muertes en el contexto de sobredosis con pregabalina sola y en combinación con otros depresores del SNC.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con pregabalina. Si estuviera indicado, la eliminación del fármaco no absorbido se puede intentar mediante emesis o lavado gástrico. Se deben tener las precauciones habituales para mantener la vía aérea y los cuidados generales de soporte del paciente como monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico.

Pregabalina se puede eliminar mediante hemodiálisis. Los procedimientos de hemodiálisis estándar dan como resultado un aclaramiento significativo de pregabalina (aproximadamente el 50% en 4 horas).

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

No se describen incompatibilidades en la literatura.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA ELIMINAR EL MEDICAMENTO:

Ninguna especial para su eliminación.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE:

Caja de cartulina en blíster de aluminio-PVC/PVDC incoloro.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

FECHA DE REVISIÓN:

Noviembre 2023.

Para mayor información científica del producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. Teléfono 700 3000; e-mail: [email protected]