4.1 Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
Prolia® se une a RANKL, una proteína transmembrana o soluble esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, las células responsables de la resorción ósea. Prolia® evita que RANKL active su receptor, RANK, en la superficie de los osteoclastos y sus precursores. La prevención de la interacción RANKL/RANK inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, lo que disminuye la resorción ósea y aumenta la masa y la fuerza ósea tanto en el hueso cortical como en el trabecular.
Farmacodinamia
En estudios clínicos, el tratamiento con 60 mg de Prolia® resultó en una reducción del marcador de resorción ósea telopéptido C tipo 1 (CTX) en aproximadamente un 85% en 3 días, con reducciones máximas en 1 mes. Los niveles de CTX estaban por debajo del límite de cuantificación del ensayo (0,049 ng/mL) en el 39% al 68% de los pacientes 1 a 3 meses después de la administración de Prolia®. Al final de cada intervalo de dosificación, las reducciones de CTX se atenuaron parcialmente de una reducción máxima de ≥ 87% a ≥ 45% (rango: 45% a 80%), ya que los niveles séricos de denosumab disminuyeron, lo que refleja la reversibilidad de los efectos de Prolia® en remodelación ósea. Estos efectos se mantuvieron con el tratamiento continuo. Tras la reiniciación, el grado de inhibición de CTX por Prolia® fue similar al observado en pacientes que iniciaron el tratamiento con Prolia®.
De acuerdo con el acoplamiento fisiológico de la formación de hueso y la resorción en la remodelación esquelética, se observaron reducciones posteriores en los marcadores de formación de hueso (es decir, osteocalcina y péptido terminal N de procolágeno tipo 1 [P1NP]) comenzando 1 mes después de la primera dosis de Prolia®. Después de la interrupción de la terapia con Prolia®, los marcadores de resorción ósea aumentaron a niveles del 40% al 60% por encima de los valores previos al tratamiento, pero volvieron a los niveles basales en 12 meses.
4.2 Propiedades farmacocinéticas
En un estudio realizado en hombres y mujeres voluntarios sanos (n = 73, rango de edad: 18 a 64 años) después de una dosis única de Prolia® administrada por vía subcutánea de 60 mg después del ayuno (al menos durante 12 horas), la concentración máxima media de denosumab (Cmax) fue de 6,75 mcg/mL (desviación estándar [DE] = 1,89 mcg/mL). La mediana del tiempo hasta la concentración máxima de denosumab (Tmax) fue de 10 días (rango: 3 a 21 días). Después de la Cmax, las concentraciones séricas de denosumab disminuyeron durante un período de 4 a 5 meses con una vida media de 25,4 días (DE = 8,5 días; n = 46). El área bajo la curva de tiempo de concentración media hasta 16 semanas (AUC0-16 semanas) de denosumab fue de 316 mcg day/mL (DE = 101 mcg day/mL).
No se observó acumulación o cambio en la farmacocinética de denosumab con el tiempo tras la administración múltiple de 60 mg administrados por vía subcutánea una vez cada 6 meses.
La farmacocinética de Prolia® no se vio afectada por la formación de anticuerpos de unión.
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar los efectos de las características demográficas. Este análisis no mostró diferencias notables en la farmacocinética con la edad (en mujeres posmenopáusicas), la raza o el peso corporal (36kg a 140 kg).
Estudio Farmacocinético de Fluidos Seminales
Se midieron las concentraciones séricas y seminales de denosumab en 12 voluntarios varones sanos (rango de edad: 43-65 años). Después de una sola administración subcutánea de 60 mg de denosumab, los valores medios (± DE) de Cmax en las muestras de suero y líquido seminal fueron 6170 (± 2070)ng/mL y 100 (± 81,9) ng/mL, respectivamente, lo que resultó en una concentración máxima de líquido seminal de aproximadamente el 2% de los niveles séricos. La mediana (rango) de los valores de Tmax en las muestras de suero y líquido seminal fue de 8,0 (7,9 a 21) y 21 (8,0 a 49) días, respectivamente. Entre los sujetos, la concentración más alta de denosumab en el líquido seminal fue de 301 ng/mL a los 22 días posteriores a la dosis. El primer día de medición (10 días después de la dosis), nueve de once sujetos tenían concentraciones cuantificables en semen. En el último día de medición (106 días después de la dosis), cinco sujetos aún tenían concentraciones cuantificables de denosumab en el líquido seminal, con una concentración media (± DE) en líquido seminal de 21,1 (± 36,5) ng/mL en todos los sujetos (n = 12)
Interacciones Medicamentosas
En un estudio de 19 mujeres posmenopáusicas con baja DMO y artritis reumatoide tratadas con etanercept (inyección subcutánea de 50 mg una vez por semana), se administró una dosis única de denosumab (inyección subcutánea de 60 mg) 7 días después de la dosis previa de etanercept. No se observaron cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de etanercept.
Sustratos de Citocromo P450
En un estudio de 17 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, se administró midazolam (2 mg por vía oral) 2 semanas después de una dosis única de denosumab (inyección subcutánea de 60 mg), que se aproxima a la Tmax de denosumab. El denosumab no afectó la farmacocinética del midazolam, que es metabolizado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica que el denosumab no debe alterar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por CYP3A4 en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.
Poblaciones Específicas
Sexo: Los perfiles de tiempo medio de concentración de denosumab en suero observados en un estudio realizado en hombres sanos ≥ 50 años fueron similares a los observados en un estudio realizado en mujeres posmenopáusicas con el mismo régimen de dosis.
Edad: La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la edad en todas las poblaciones estudiadas cuyas edades oscilaron entre 28 y 87 años.
Raza: La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la raza.
Insuficiencia renal: En un estudio de 55 pacientes con diversos grados de función renal, incluidos los pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de denosumab.
4.3 Toxicología no clínica
Carcinogenicidad
El potencial carcinogénico de denosumab no se ha evaluado en estudios a largo plazo en animales.
Mutagenicidad
No se ha evaluado el potencial genotóxico de denosumab.
Deterioro de la Fertilidad
Denosumab no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en hembras o los órganos reproductores masculinos en monos a dosis que fueron de 13 a 50 veces más altas que la dosis humana recomendada de 60 mg administrada por vía subcutánea una vez cada 6 meses, basado en el peso corporal (mg/kg).
Toxicología Animal y/o Farmacología
Denosumab es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica mediante la inhibición de RANKL.
En monos ovariectomizados, el tratamiento una vez al mes con denosumab suprimió el recambio óseo y aumentó la DMO y la fuerza del hueso esponjoso y cortical a dosis 50 veces más altas que la dosis recomendada en humanos de 60 mg administrada una vez cada 6 meses, según el peso corporal (mg/kg). El tejido óseo era normal sin evidencia de defectos de mineralización, acumulación de osteoide o tejido óseo.
Debido a que la actividad biológica de denosumab en animales es específica de primates no humanos, la evaluación de ratones genéticamente modificados ("knockout") o el uso de otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, a saber, OPG Fc, proporcionaron información adicional sobre las propiedades farmacodinámicas de denosumab. Los ratones knockout RANK/RANKL exhibieron ausencia de formación de ganglios linfáticos, así como ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de la glándula mamaria (desarrollo de la glándula lóbulo alveolar durante el embarazo). Los ratones knockout RANKL/RANKL neonatales exhibieron un crecimiento óseo reducido y falta de erupción dental. Un estudio corroborativo en ratas de 2 semanas de edad que recibieron el inhibidor RANKL OPG Fc también mostró un crecimiento óseo reducido, placas de crecimiento alteradas y erupción dental deteriorada. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo cuando se suspendió la administración de los inhibidores de RANKL.
4.4 Estudios clínicos
Tratamiento de Mujeres Posmenopáusicas con Osteoporosis
La eficacia y seguridad de Prolia® en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 3 años. Las mujeres inscritas tenían una puntuación T basal de DMO entre -2,5 y -4,0 en la columna lumbar o en la cadera total. Las mujeres con otras enfermedades (como la artritis reumatoide, la osteogénesis imperfecta y la enfermedad de Paget) o en terapias que afectan los huesos fueron excluidas de este estudio. Las 7808 mujeres inscritas tenían entre 60 y 91 años con una edad media de 72 años. En general, la puntuación T media de la DMO de la columna lumbar en la línea de base fue de -2,8, y 23% de las mujeres tuvo una fractura vertebral basal. Las mujeres fueron aleatorizadas para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (N = 3906) o Prolia® 60 mg (N = 3902) una vez cada 6 meses. Todas las mujeres recibieron al menos 1000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D como suplementos al día.
La variable de eficacia primaria fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales morfométricas (diagnosticadas radiológicamente) a los 3 años. Las fracturas vertebrales se diagnosticaron mediante radiografías de la columna lateral (T4-L4) utilizando un método de puntuación semicuantitativo. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la incidencia de fractura de cadera y fractura no vertebral, evaluada a los 3 años.
Efecto sobre las Fracturas Vertebrales
Prolia® redujo significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales morfométricas a 1, 2 y 3 años (p < 0,0001), como se muestra en la Tabla 3. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales en el año 3 fue del 7,2% en las mujeres tratadas con placebo en comparación con 2,3 % para las mujeres tratadas con Prolia®. La reducción del riesgo absoluto fue del 4,8% y la reducción del riesgo relativo fue del 68% para las nuevas fracturas vertebrales morfométricas en el año 3.
Tabla 3. El Efecto de Prolia® sobre la Incidencia de Nuevas Fracturas Vertebrales en Mujeres Posmenopáusicas
| Proporción de Mujeres con Fractura (%)+ | Reducción del Riesgo Absoluto (%)*
(IC 95%) | Reducción del Riesgo Relativo (%)*
(IC 95%) |
| Placebo
N = 3691
(%) | Prolia®
N = 3702
(%) |
| 0 a 1 año | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8, 1,9) | 61 (42, 74) |
| 0 a 2 años | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7, 4,3) | 71 (61, 79) |
| 0 a 3 años | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9, 5,8) | 68 (59, 74) |
+ Tasas de eventos basadas en tasas brutas en cada intervalo.
* Reducción del riesgo absoluto y reducción del riesgo relativo basado en el método de Mantel-Haenszel que se ajusta para la variable del grupo de edad.
Prolia® fue eficaz para reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales morfométricas, independientemente de la edad, la tasa basal de recambio óseo, la DMO basal, los antecedentes basales de fractura o el uso previo de un medicamento para la osteoporosis.
Efecto sobre las Fracturas de Cadera
La incidencia de fractura de cadera fue del 1,2% para las mujeres tratadas con placebo en comparación con el 0,7% para las mujeres tratadas con Prolia® en el año 3. La reducción del riesgo absoluto ajustado por edad de las fracturas de cadera fue del 0,3% con una reducción del riesgo relativo del 40% a los 3 años (p = 0,04) (Figura 1).
Figura 1. Incidencia Acumulada de Fracturas de Cadera Durante 3 Años
N = número de sujetos asignados al azar
Efecto sobre Fracturas no Vertebrales
El tratamiento con Prolia® resultó en una reducción significativa en la incidencia de fracturas no vertebrales (Tabla 4).
Tabla 4. El Efecto de Prolia® sobre la Incidencia de Fracturas No Vertebrales en el Año 3
| Proporción de Mujeres con Fractura (%)+ | Reducción del Riesgo Absoluto (%)
(IC 95%) | Reducción del Riesgo Relativo (%)
(IC 95%) |
| Placebo
N = 3906
(%) | Prolia®
N = 3902
(%) |
| Fractura No Vertebral1 | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3, 2,7) | 20 (5, 33)* |
+ Las tasas de eventos en base a las estimaciones de Kaplan-Meier a los 3 años.
1 Excluidos los de las vértebras (cervical, torácica y lumbar), cráneo, facial, mandíbula, metacarpo y falanges de dedos de manos y pies.
* valor p = 0,01.
Efecto sobre la Densidad Mineral Ósea (DMO)
El tratamiento con Prolia® aumentó significativamente la DMO en todos los sitios anatómicos medidos a los 3 años. Las diferencias de tratamiento en la DMO a los 3 años fueron 8,8% en la columna lumbar, 6,4% en la cadera total y 5,2% en el cuello femoral. Se observaron efectos consistentes sobre la DMO en la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, el peso/índice de masa corporal (IMC), la DMO basal y el nivel de recambio óseo.
Después de la interrupción de Prolia®, la DMO volvió a los niveles basales aproximadamente en 12 meses.
Histología Ósea e Histomorfometría
Se obtuvieron un total de 115 muestras de biopsia ósea de cresta transilíaca de 92 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en el mes 24 y/o el mes 36 (53 muestras en el grupo Prolia®, 62 muestras en el grupo placebo). De las biopsias obtenidas, 115 (100%) fueron adecuadas para la histología cualitativa y 7 (6%) fueron adecuadas para la evaluación cuantitativa completa de la histomorfometría.
Las evaluaciones cualitativas de histología mostraron una arquitectura y calidad normales sin evidencia de defectos de mineralización, tejido óseo o fibrosis medular en pacientes tratados con Prolia®.
La presencia de un marcado doble de tetraciclina en una muestra de biopsia proporciona una indicación de remodelación ósea activa, mientras que la ausencia del marcador de tetraciclina sugiere la formación de hueso suprimido. En los pacientes tratados con Prolia®, el 35% no tenía etiqueta de tetraciclina presente en el mes 24 de biopsia y el 38% no tenía etiqueta de tetraciclina presente en el mes 36 de biopsia, mientras que el 100% de los pacientes tratados con placebo tenían presente etiqueta doble en ambos puntos de tiempo. En comparación con el placebo, el tratamiento con Prolia® resultó en una frecuencia de activación prácticamente ausente y tasas de formación ósea marcadamente reducidas. Sin embargo, se desconocen las consecuencias a largo plazo de este grado de supresión de la remodelación ósea.
Tratamiento para Aumentar la Masa Ósea en Hombres con Osteoporosis
La eficacia y seguridad de Prolia® en el tratamiento para aumentar la masa ósea en hombres con osteoporosis se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 1 año. Los hombres inscritos tenían una puntuación T basal de DMO entre -2,0 y -3,5 en la columna lumbar o el cuello femoral. Los hombres con una puntuación T de DMO entre -1,0 y -3,5 en la columna lumbar o el cuello femoral también se inscribieron si había antecedentes de fractura por fragilidad previa. Los hombres con otras enfermedades (como la artritis reumatoide, la osteogénesis imperfecta y la enfermedad de Paget) o en terapias que pueden afectar los huesos fueron excluidos de este estudio. Los 242 hombres inscritos en el estudio tenían edades comprendidas entre 31 y 84 años con una edad media de 65 años. Los hombres fueron asignados al azar para recibir inyecciones SC de placebo (n = 121) o Prolia® 60 mg (n = 121) una vez cada 6 meses. Todos los hombres recibieron al menos 1000 mg de calcio y al menos 800 UI de vitamina D como suplementos al día.
Efecto sobre la Densidad Mineral Ósea (DMO)
La variable de eficacia primaria fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar desde el inicio hasta 1 año. Las variables secundarias de eficacia incluyeron el cambio porcentual en la DMO total de la cadera y el cuello femoral desde el inicio hasta 1 año.
El tratamiento con Prolia® aumentó significativamente la DMO a 1 año. Las diferencias de tratamiento en la DMO al año fueron 4,8% (+0,9% placebo, +5,7% Prolia®; (IC 95%: 4,0, 5,6); p < 0,0001) en la columna lumbar, 2,0% (+0,3% placebo, +2,4% Prolia®) en la cadera total, y 2,2% (0,0% placebo, +2,1% Prolia®) en el cuello femoral. Se observaron efectos consistentes sobre la DMO en la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, la DMO, las concentraciones de testosterona y el nivel de recambio óseo.
Histología Ósea e Histomorfometría
Se obtuvieron un total de 29 muestras de biopsia de hueso de cresta transilíaca de hombres con osteoporosis a los 12 meses (17 muestras en el grupo Prolia®, 12 muestras en el grupo placebo). De las biopsias obtenidas, 29 (100%) fueron adecuadas para histología cualitativa y, en pacientes con Prolia®, 6 (35%) fueron adecuadas para evaluación cuantitativa completa de histomorfometría. Las evaluaciones cualitativas de histología mostraron una arquitectura y calidad normales sin evidencia de defectos de mineralización, tejido óseo o fibrosis medular en pacientes tratados con Prolia®. La presencia de un marcador doble de tetraciclina en una muestra de biopsia proporciona una indicación de remodelación ósea activa, mientras que la ausencia del marcador de tetraciclina sugiere la formación de hueso suprimido. En pacientes tratados con Prolia®, el 6% no tenía etiqueta de tetraciclina presente en la biopsia del mes 12, mientras que el 100% de los pacientes tratados con placebo tenían presente etiqueta doble. En comparación con el placebo, el tratamiento con Prolia® resultó en tasas de formación ósea marcadamente reducidas. Sin embargo, se desconocen las consecuencias a largo plazo de este grado de supresión de la remodelación ósea.
Tratamiento de la Osteoporosis Inducida por Glucocorticoides
La eficacia y seguridad de Prolia® en el tratamiento de pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides se evaluó en el análisis primario de 12 meses de un estudio controlado con activo, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, grupos paralelos, de 2 años de duración (NCT 01575873), de 795 pacientes (70% mujeres y 30% hombres) de 20 a 94 años (edad media de 63 años) tratados con prednisona oral mayor o igual a 7,5 mg/día (o equivalente) durante < 3 meses antes de la inscripción al estudio y planean continuar el tratamiento para un total de al menos 6 meses (subpoblación iniciadora de glucocorticoides; n = 290) o ≥ 3 meses antes de la inscripción en el estudio y planea continuar el tratamiento por un total de al menos 6 meses (subpoblación continua de glucocorticoides, n = 505). Los pacientes inscritos < 50 años de edad debían tener antecedentes de fractura osteoporótica. Se requirió que los pacientes inscritos ≥ 50 años de edad que estaban en la subpoblación continua de glucocorticoides tuvieran una puntuación T basal de DMO ≤ -2,0 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral; o una puntuación T de DMO ≤ -1,0 en la columna lumbar, cadera total o cuello femoral y antecedentes de fractura osteoporótica.
Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir un bifosfonato diariamente por vía oral (control activo, risedronato 5 mg una vez al día) (n = 397) o Prolia® 60 mg por vía subcutánea una vez cada 6 meses (n = 398) durante un año. La aleatorización se estratificó por género dentro de cada subpoblación. Los pacientes recibieron al menos 1000 mg de calcio y 800 UI de vitamina D como suplementos al día.
Efecto sobre la Densidad Mineral Ósea (DMO)
En la subpoblación iniciadora de glucocorticoides, Prolia® aumentó significativamente la DMO de la columna lumbar en comparación con el control activo al año (Control activo 0,8%, Prolia® 3,8%) con una diferencia de tratamiento de 2,9% (p < 0,001). En la subpoblación continua de glucocorticoides, Prolia® aumentó significativamente la DMO de la columna lumbar en comparación con el control activo al año (Control activo 2,3%, Prolia® 4,4%) con una diferencia de tratamiento de 2,2% (p < 0,001). Se observaron efectos consistentes sobre la DMO de la columna lumbar independientemente del género; raza; región geográfica; estado menopáusico; y edad basal, puntaje T de la DMO de la columna lumbar y dosis de glucocorticoides dentro de cada subpoblación.
Histología Ósea
Se obtuvieron muestras de biopsia ósea de 17 pacientes (11 en el grupo de tratamiento de control activo y 6 en el grupo de tratamiento con Prolia®) en el mes 12. De las biopsias obtenidas, 17 (100%) fueron adecuadas para la histología cualitativa. Las evaluaciones cualitativas mostraron hueso de arquitectura y calidad normales sin defectos de mineralización o anormalidad de la médula ósea. La presencia de un marcador doble de tetraciclina en una muestra de biopsia proporciona una indicación de remodelación ósea activa, mientras que la ausencia del marcador de tetraciclina sugiere la formación de hueso suprimido. En pacientes tratados con control activo, el 100% de las biopsias tenían etiqueta de tetraciclina. En pacientes tratados con Prolia®, 1 (33%) tenía etiqueta de tetraciclina y 2 (67%) no tenía etiqueta de tetraciclina presente en la biopsia de 12 meses. La evaluación de la histomorfometría cuantitativa completa, incluidas las tasas de remodelación ósea, no fue posible en la población de osteoporosis inducida por glucocorticoides tratada con Prolia®. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de este grado de supresión de la remodelación ósea en pacientes tratados con glucocorticoides.
Tratamiento de la Pérdida Ósea en Hombres con Cáncer de Próstata
La eficacia y seguridad de Prolia® en el tratamiento de la pérdida ósea en hombres con cáncer de próstata no metastásico que reciben terapia de privación de andrógenos (ADT) se demostró en un estudio multinacional aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo, de 3 años. Los hombres menores de 70 años tenían una puntuación T de DMO en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral entre -1,0 y -4,0, o un historial de fractura osteoporótica. La puntuación T media de la DMO de la columna lumbar basal fue de -0,4, y 22% de los hombres tenían una fractura vertebral al inicio del estudio. Los 1468 hombres inscritos tenían edades comprendidas entre 48 y 97 años (mediana 76 años). Los hombres fueron asignados al azar para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 734) o Prolia® 60 mg (n = 734) una vez cada 6 meses para un total de 6 dosis. La aleatorización se estratificó por edad (< 70 años frente a ≥ 70 años) y duración de la ADT al inicio del ensayo (≤ 6 meses frente a > 6 meses). El setenta y nueve por ciento de los pacientes recibieron ADT durante más de 6 meses al ingreso al estudio. Todos los hombres recibieron al menos 1000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D como suplementos al día.
Efecto sobre la Densidad Mineral Ósea (DMO)
La variable de eficacia primaria fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar desde el inicio hasta el mes 24. Una variable de eficacia secundaria clave adicional fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 36 diagnosticadas en base a la evaluación de rayos X realizada por dos radiólogos independientes. La DMO de la columna lumbar fue mayor a los 2 años en los pacientes tratados con Prolia® en comparación con los pacientes tratados con placebo [-1,0% placebo, +5,6% Prolia®; diferencia de tratamiento 6,7% (IC 95%: 6,2, 7,1); p < 0,0001].
Con aproximadamente 62% de los pacientes seguidos durante 3 años, las diferencias de tratamiento en la DMO a los 3 años fueron 7,9% (-1,2% placebo, +6,8% Prolia®) en la columna lumbar, 5,7% (- 2,6% placebo, +3,2% Prolia®) en cadera total y 4,9% (-1,8% placebo, +3,0% Prolia®) en el cuello femoral. Se observaron efectos consistentes sobre la DMO en la columna lumbar en subgrupos relevantes definidos por la edad basal, la DMO y los antecedentes basales de fractura vertebral.
Efecto sobre las Fracturas Vertebrales
Prolia® redujo significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales a los 3 años (p = 0,0125), como se muestra en la Tabla 5.
Tabla 5. El efecto de Prolia® sobre la Incidencia de Nuevas Fracturas Vertebrales en Hombres con Cáncer de Próstata no Metastásico
| Proporción de Hombres con Fractura (%)+ | Reducción del Riesgo Absoluto (%)*
(95% CI) | Reducción del Riesgo Relativo (%)*
(95% CI) |
| Placebo
N = 673
(%) | Prolia®
N = 679
(%) |
| 0-1 año | 1,9 | 0,3 | 1,6 (0,5, 2,8) | 85 (33, 97) |
| 0-2 años | 3,3 | 1,0 | 2,2 (0,7, 3,8) | 69 (27, 86) |
| 0-3 años | 3,9 | 1,5 | 2,4 (0,7, 4,1) | 62 (22, 81) |
+ Tasas de eventos basadas en tasas brutas en cada intervalo.
* Reducción del riesgo absoluto y reducción del riesgo relativo basado en el método de Mantel-Haenszel que se ajusta para el grupo de edad y las variables de duración de ADT.
Tratamiento de la Pérdida Ósea en Mujeres con Cáncer de Seno
La eficacia y seguridad de Prolia® en el tratamiento de la pérdida ósea en mujeres que reciben terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa (IA) para el cáncer de mama se evaluó en un estudio multinacional, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo y de 2 años. Las mujeres tenían puntajes T basales de DMO entre -1,0 y -2,5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral, y no habían experimentado fractura después de los 25 años. El puntaje basal T promedio de DMO de la columna lumbar fue de -1,1 y 2,0% de las mujeres tenían una fractura vertebral al inicio del estudio. Las 252 mujeres inscritas tenían edades comprendidas entre 35 y 84 años (mediana 59 años). Las mujeres fueron aleatorizadas para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 125) o Prolia® 60 mg (n = 127) una vez cada 6 meses para un total de 4 dosis. La aleatorización se estratificó por la duración de la terapia adyuvante con IA al inicio del ensayo (≤ 6 meses versus > 6 meses). Sesenta y dos por ciento de los pacientes recibieron terapia adyuvante con IA durante más de 6 meses al ingreso al estudio. Todas las mujeres recibieron al menos 1000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D como suplementos al día.
Efecto sobre la Densidad Mineral Ósea (DMO)
La variable de eficacia primaria fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar desde el inicio hasta el mes 12. La DMO de la columna lumbar fue mayor a los 12 meses en los pacientes tratados con Prolia® en comparación con los pacientes tratados con placebo [-0,7% placebo, +4,8% Prolia®; diferencia de tratamiento 5,5% (IC 95%: 4,8, 6,3); p < 0,0001].
Con aproximadamente 81% de los pacientes seguidos durante 2 años, las diferencias de tratamiento en la DMO a los 2 años fueron 7,6% (-1,4% placebo, +6,2% Prolia®) en la columna lumbar, 4,7% (-1,0% placebo, +3,8% Prolia®) en cadera total y 3,6% (-0,8% placebo, +2,8% Prolia®) en el cuello femoral.
5. DATOS FARMACÉUTICOS:
5.1 Lista de excipientes
- - Ácido acético glacial*
- - Hidróxido de Sodio (para ajuste del pH)*
- - Sorbitol (E420)
- - Polisorbato 20
- - Agua para inyección
* La solución tampón de acetato se forma mezclando ácido acético con hidróxido de sodio.
Embarazo: Evaluar riesgo/beneficio
lactancia: evitar
