CLAUTER^®

Cilostazol

Cada comprimido de 50 mg, contiene:

Cada comprimido de 100 mg, contiene:

ACCION TERAPEUTICA:

Agente antitrombótico, inhibidor de la agregación plaquetaria.

Código ATC: B01AC23

Cilostazol está indicado para la mejora de la distancia máxima recorrida y distancia recorrida sin dolor que pueden cubrir los pacientes con claudicación intermitente, que no sufren dolor en reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica (arteriopatía periférica de Fontaine en estadio II).

Cilostazol está indicado para el tratamiento de segunda línea, en pacientes en los que las modificaciones del estilo de vida (incluidos: abandono del tabaquismo y programas de ejercicio supervisados) y otras intervenciones apropiadas no han sido suficientes para mejorar los síntomas de claudicación intermitente.

El Cilostazol es un inhibidor de la fosfodiestirasa III con actividad antiplaquetaria y vasodilatadora y su indicación principal es el tratamiento de la vasculoterapia periférica.

Los estudios en animales y en humanos (in vivo e in vitro) mostraron que cilostazol provoca una inhibición reversible de la agregación plaquetaria. Esta inhibición es efectiva contra toda una serie de agregantes (incluyendo estrés por cizallamiento, ácido araquidónico, colágeno, ADP y adrenalina); en humanos, la inhibición se mantiene hasta durante 12 horas y al suspender la administración de cilostazol, la recuperación de la agregación se produce dentro de 48-96 horas, sin hiperagregabilidad por rebote.

Los estudios en animales mostraron que el cilostazol posee efectos vasodilatadores, lo que ha sido demostrado en pequeños estudios en humanos en los que fue medido el flujo sanguíneo del tobillo mediante pletismografía con medidor de presión. Cilostazol asimismo inhibe la proliferación de células musculares lisas en la rata y el ser humano in vitro, inhibiendo la reacción de liberación plaquetaria del factor de crecimiento derivado por plaquetas así como PF-4 en plaquetas humanas.

FARMACOCINETICA:

Después de dosis múltiples de cilostazol 100 mg dos veces al día en pacientes con trastorno vascular periférico, se alcanzó el estado estacionario en 4 días.

La C_máx de cilostazol y de sus metabolitos circulantes primarios no aumenta proporcionalmente con el aumento de las dosis. Sin embargo, el AUC de cilostazol y de sus metabolitos aumenta en forma aproximadamente proporcional con la dosis.

La vida media aparente de eliminación de cilostazol es de 10,5 horas. Hay dos metabolitos importantes, uno anhidro y uno 4’-trans-hidroxilado, que poseen vidas medias aparentes similares. El metabolito anhidro es de 4 a 7 veces más activo como antiagregante plaquetario que el compuesto matriz, presentando el metabolito 4’-trans-hidroxilado sólo una quinta parte de tal actividad. Las concentraciones plasmáticas (medidas por el AUC) de los metabolitos anhidro y 4’-trans-hidroxi son ~ 41% y ~12% de las concentraciones de cilostazol.

Cilostazol es eliminado predominantemente por el metabolismo y la eliminación urinaria subsiguiente de metabolitos. Los isoenzimas primarias que intervienen en su metabolismo son citocromo P-450 CYP3A4, en menor grado, CYP2C19 y en grado aún menor CYP1A2.

La ruta primaria de eliminación es la urinaria (74%) siendo el resto eliminado con las heces. No se eliminó ninguna cantidad apreciable de cilostazol inalterado con la orina, siendo menos del 2% de la dosis excretada como metabolito anhidro. Aproximadamente el 30% de la dosis es eliminada con la orina como metabolito 4’-trans-hidroxilado. El resto es eliminado en forma de metabolitos de los cuales ninguno excede el 5% del total eliminado.

Cilostazol se fija en un 95-98% a proteínas, en primer lugar a la albúmina. El metabolito anhidro y el metabolito 4’-trans-hidroxilado se fijan en las proteínas en un 97,4% y un 66%, respectivamente.

No hay indicios de que cilostazol induzca enzimas microsomales hepáticos.

La farmacocinética de cilostazol y de sus metabolitos no estuvo significativamente afectada por la edad ni el sexo en sujetos sanos de edades entre 50 y 80 años.

En sujetos con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27% mayor y tanto la C_máx como el AUC eran un 29% y 39%, respectivamente, menores que en sujetos con función renal normal. La C_máx y el AUC del metabolito anhidro fueron un 41% y 47%, respectivamente, menor en personas con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal. La C_máx y el AUC del 4’-trans-hidroxi-cilostazol eran un 173% y 209%, respectivamente, mayores en sujetos con insuficiencia renal grave. El fármaco no debe administrarse a pacientes con un aclaramiento de creatinina <25 ml/min.

No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. Puesto que el cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas hepáticos, el fármaco no debe administrarse a tales pacientes.

La dosis recomendada de cilostazol es de 100 mg dos veces al día. Debe tomar el cilostazol 30 minutos antes del desayuno y la cena. Se ha demostrado que la administración de cilostazol con las comidas aumenta las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx), lo que podría estar asociado con un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas.

El tratamiento con cilostazol debe ser iniciado por médicos con experiencia en el manejo de la claudicación intermitente.

El médico debe volver a evaluar al paciente después de 3 meses de tratamiento con el objeto de interrumpir el tratamiento con cilostazol si se observa un efecto inadecuado o no se han mejorado los síntomas.

Para reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares, los pacientes que estén en tratamiento con cilostazol deben continuar con las modificaciones en su estilo de vida (abandono del tabaquismo y ejercicio), así como con sus intervenciones farmacológicas (como por ej., reducción de lípidos y tratamiento antiplaquetario). Cilostazol no es un sustituto de dichos tratamientos.

Se recomienda la reducción de la dosis a 50 mg dos veces al día en pacientes que estén en tratamiento con medicamentos inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo, algunos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, o medicamentos inhibidores potentes del CYP2C19, por ejemplo omeprazol.

Ancianos:
No hay recomendaciones específicas de dosificación en personas mayores.

Niños:
La seguridad y la eficacia en niños aún no han sido establecidas.

Pacientes con insuficiencia renal:
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de > 25 ml/min. Cilostazol está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática:
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve. No hay datos para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Puesto que cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas hepáticas, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

• – Hipersensibilidad conocida al cilostazol o a alguno de sus excipientes.
• – Insuficiencia renal grave: aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min.
• – Insuficiencia hepática moderada o grave.
• – Insuficiencia cardiaca congestiva.
• – Embarazo.
• – Pacientes con cualquier predisposición conocida a las hemorragias (p. ej., úlceras pépticas activas, hemorragia cerebral reciente [6 últimos meses], retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada).
• – Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopia ventricular multifocal, independientemente de si están siendo tratados en forma adecuada o no, así como pacientes con prolongación del intervalo QTc.
• – Pacientes con antecedentes de taquiarritmia grave
• – Pacientes tratados de forma concomitante con dos o más agentes antiplaquetarios o anticoagulantes (por ej., ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán)
• – Pacientes con angina de pecho inestable, infarto de miocardio en el transcurso de los últimos 6 meses, o una intervención coronaria en los últimos 6 meses.

La idoneidad del tratamiento con cilostazol se debe considerar detenidamente en comparación con otras opciones de tratamiento, como la revascularización.

Sobre la base de su mecanismo de acción, cilostazol puede inducir taquicardia, palpitación, taquiarrimia y/o hipotensión. El incremento en la frecuencia cardíaca asociada al cilostazol es de aproximadamente 5 a 7 lpm; consecuentemente, en pacientes de riesgo esto podría inducir angina de pecho.

Los pacientes que podrían tener un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos cardíacos graves como consecuencia de un aumento de la frecuencia cardíaca, por ej., los pacientes con enfermedad coronaria estable, se deben monitorizar estrechamente durante el tratamiento con cilostazol. Está contraindicado el uso de cilostazol en pacientes con angina de pecho inestable, o infarto de miocardio/intervención coronaria en el transcurso de los últimos 6 meses, o antecedentes clínicos de taquiarritmias graves.

Se debe tener precaución cuando se prescriba cilostazol a pacientes con ectopia auricular o ventricular y a pacientes con fibrilación auricular.

Se debe indicar a los pacientes que tienen que comunicar cualquier episodio hemorrágico o de la aparición de moratones con el más mínimo golpe durante el tratamiento. Se debe interrumpir la administración de cilostazol en el caso de que se produzca hemorragia retiniana.

Debido al efecto inhibidor de la agregación plaquetaria del cilostazol, es posible que se produzca un mayor riesgo de hemorragia al combinarse con la cirugía (incluidas medidas invasivas menores como la extracción de dientes). En caso de que un paciente deba someterse a una cirugía programada y que no sea necesario el efecto antiplaquetario, se debe interrumpir la administración del cilostazol 5 días antes de la intervención.

Se han observado casos raros o muy raros de anomalías hematológicas, incluidas trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. La mayoría de los pacientes se recuperan al interrumpir el tratamiento con cilostazol. Sin embargo, algunos casos de pancitopenia y de anemia aplásica produjeron la muerte de los pacientes.

Además de notificar las hemorragias y los hematomas con el más mínimo golpe, también se debe advertir a los pacientes para que notifiquen inmediatamente de cualquier otro indicio que pudiera sugerir los primeros signos de una discrasia sanguínea, como fiebre y dolor de garganta. Se debe realizar un hemograma completo en caso de que sospeche una infección o de que haya cualquier otro indicio clínico de discrasia sanguínea. Se debe interrumpir inmediatamente la administración del cilostazol si existen indicios clínicos o analíticos de anomalías hematológicas.

En caso de pacientes que recibieron inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2C19, se mostró que aumentaban los niveles plasmáticos de cilostazol. En estos casos, se recomienda administrar una dosis de cilostazol de 50 mg dos veces al día.

Se debe tener precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier otro fármaco capaz de disminuir la tensión arterial, puesto que existe la posibilidad de que se produzca un efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Se debe tener precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier otro fármaco que inhiba la agregación plaquetaria.

Inhibidores de la agregación plaquetaria:
Cilostazol es un inhibidor de PDE III con actividad antiagregante plaquetaria. Con dosis de 150 mg dos veces al día, administrado durante cinco días no provocó una prolongación del tiempo de sangría.

Aspirina (ácido acetil salicílico-AAS):
La administración concomitante durante corto tiempo (≤ 4 días) con cilostazol dio como resultado un aumento del 23-25% en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida ex vivo por ADP en comparación con aspirina sola.

No hubo tendencia aparente hacia una incidencia mayor de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que tomaban cilostazol y aspirina en comparación con pacientes que tomaban placebo y dosis equivalentes de aspirina.

Clopidogrel y otros antiagregantes plaquetarios:
La administración concomitante de cilostazol y clopidogrel no tuvo ningún efecto sobre el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). El clopidogrel solo genera una prolongación del tiempo de sangría y la administración concomitante con cilostazol no genera ningún efecto significativo adicional del tiempo de sangría. Se recomienda proceder con cuidado al administrar concomitantemente cilostazol con otros medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria. Se recomienda vigilar periódicamente el tiempo de sangría. Se debe prestar atención especial a pacientes que reciben tratamiento dos o más fármacos antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales.

Existe una mayor tasa de hemorragias con el uso concomitante de clopidogrel, AAS y cilostazol.

Anticoagulantes orales como warfarina:
Con dosis únicas, no se observa inhibición del metabolismo de la warfarina, ni un efecto en los parámetros de coagulación (PT, aPTT, tiempo de sangría). Sin embargo, se recomienda precaución en pacientes que reciben cilostazol y algún fármaco anticoagulante, así como la monitorización continua para reducir la posibilidad de hemorragia.

Está contraindicado el tratamiento con cilostazol en pacientes que reciben dos o más fármacos antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales

Inhibidores de enzimas de citocromo P-450 (CYP):
Las enzimas del CYP (especialmente del CYP3A4 y del CYP2C19 y, en menor medida, del CYP1A2) metabolizan exhaustivamente el cilostazol. El metabolito deshidro, que es 4-7 veces más potente que el cilostazol a la hora de inhibir la agregación plaquetaria, se forma principalmente a través del CYP3A4. El metabolito 4?-trans-hidroxi, que tiene una quinta parte de la potencia del cilostazol, se forma principalmente a través del CYP2C19. Por consiguiente, los fármacos que inhiben el CYP3A4 (por ej., algunos macrólidos, los antifúngicos azólicos y los inhibidores de la proteasa) o el CYP2C19 (como los inhibidores de la bomba de protones —IBP—) aumentan la actividad farmacológica total y podrían tener el potencial de incrementar los efectos indeseados del cilostazol. En consecuencia, en pacientes que estén tomando concomitantemente inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2C19 la dosis recomendada es de 50 mg dos veces al día.

Basándose en el AUC, la actividad farmacológica global del cilostazol aumenta un 34 % cuando se coadministra con eritromicina. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada del cilostazol es de 50 mg dos veces al día en presencia de eritromicina y fármacos similares (p. ej., claritromicina).
Basándose en el AUC, la actividad farmacológica global del cilostazol aumenta un 35 % cuando se coadministra con ketoconazol. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada del cilostazol es de 50 mg dos veces al día en presencia de ketoconazol y fármacos similares (p. ej., itraconazol).
Basándose en el AUC, la actividad farmacológica global del cilostazol aumenta un 19 % cuando se coadministra con diltiazem. Sobre la base de estos datos, no es necesario ningún ajuste de la dosis.

La administración de cilostazol con zumo de pomelo (un inhibidor del CYP3A4 intestinal) no tiene un efecto notable en la farmacocinética del cilostazol. Sobre la base de estos datos, no es necesario ningún ajuste de la dosis.

Basándose en el AUC, la actividad farmacológica global aumenta en un 47% cuando se coadministra con omeprazol. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada del cilostazol es de 50 mg dos veces al día en presencia de omeprazol.

Sustratos de enzimas del citocromo P-450:
Se ha demostrado que el cilostazol aumenta el AUC de lovastatina (sustrato sensible al CYP3A4) y de su ácido β-hidroxilado en un 70%. Se recomienda precaución cuando se coadministre cilostazol con sustratos con un estrecho índice terapéutico (por ej., cisaprida, halofantrina, pimocida, derivados del cornezuelo). Se recomienda precaución en caso de que se coadministre con estatinas metabolizadas por el CYP3A4, por ejemplo simvastatina, atorvastatina y lovastatina.

Inductores de enzimas del citocromo P-450:
No se ha evaluado el efecto de los inductores del CYP3A4 y del CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y el hipérico) sobre la farmacocinética del cilostazol. Teóricamente, se podría alterar el efecto antiplaquetario, por lo que se debe monitorizar detenidamente la coadministración de cilostazol con inductores del CYP3A4 y del CYP2C19.

El tabaquismo (que induce el CYP1A2) reduce las concentraciones plasmáticas de cilostazol en un 18%.

Otras interacciones potenciales:
Se recomienda precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier otro fármaco capaz de disminuir la tensión arterial, puesto que existe la posibilidad de que se produzca un efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

EMBARAZO:

No existen datos suficientes sobre la utilización de cilostazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Cilostazol no debería utilizarse durante el embarazo.

LACTANCIA:

En estudios en animales se observó el paso de cilostazol a la leche materna. Se desconoce la excreción del cilostazol en la leche humana. Debido al potencial efecto dañino en el lactante por una madre en tratamiento, no se recomienda el uso de cilostazol durante la lactancia.

FERTILIDAD:

Cilostazol redujo reversiblemente la fertilidad de los ratones hembra, pero no en otras especies animales. Se desconoce su importancia clínica.

Cilostazol puede causar mareos y se debe advertir precaución a los pacientes a la hora de conducir o utilizar máquinas.

Las reacciones adversas más frecuentemente referidas en ensayos clínicos publicados fueron cefalea (en > 30%), diarrea y heces anormales (en > 15%). Estas reacciones fueron habitualmente de intensidad leve a moderada, siendo a veces aliviadas mediante una reducción de la dosis.

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas asociadas al uso de cilostazol

La frecuencias se clasifican como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Se observó un aumento en la frecuencia cardiaca y del edema periférico al combinar el cilostazol con otros vasodilatores que provocan taquicardia refleja (por ej., antagonistas del calcio dihidropiridínicos).

El acontecimiento adverso que supuso el abandono del tratamiento en la mayor parte de los pacientes fue la cefalea. Otras causas frecuentes de abandono fueron palpitaciones y diarrea.

El cilostazol por sí solo puede conllevar un mayor riesgo de hemorragia y este riesgo se puede potenciar con la coadministración de otros fármacos con un potencial similar.

El riesgo de hemorragia intraocular puede ser mayor en pacientes con diabetes.

En pacientes mayores de 70 años se ha observado un aumento en la frecuencia de la diarrea y de las palpitaciones.

La información disponible acerca de la sobredosis aguda en humanos es limitada. Los signos y síntomas previstos son dolor de cabeza agudo, diarrea, taquicardia y posiblemente arritmias cardiacas.

Se debe mantener a los pacientes bajo observación y proporcionarles tratamientos paliativos. Se debe vaciar el estómago mediante la inducción del vómito o un lavado gástrico, según corresponda.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MAS CERCANO.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA UTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al telefax 700-3000 o vía e-mail: [email protected]