FLODIN^®

MELOXICAM

Cada Ampolla contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Antiinflamatorio y antirreumático no esteroideo. Oxicam.

Código ATC: M01AC06

Tratamiento sintomático a corto plazo de las exacerbaciones agudas de artritis reumatoide y espondilitis anquilosante, cuando no son adecuadas otras vías de administración.

FLODIN solución inyectable está indicado en adultos.

Mecanismo de acción

Meloxicam es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de la familia de los oxicamos, con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas.

Se ha demostrado la actividad antiinflamatoria de meloxicam en los modelos clásicos de inflamación. Como con otros AINEs, sigue sin conocerse su mecanismo de acción exacto. Sin embargo, existe como mínimo un mecanismo de acción común a los AINEs (incluyendo meloxicam): inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas, conocidos mediadores de la inflamación.

Farmacocinética

Absorción:
Meloxicam se absorbe completamente tras la administración intramuscular. La biodisponibilidad relativa en comparación con la vía de administración oral es casi del 100%. Por lo tanto no es necesario un ajuste de la dosis para cambiar el tratamiento de intramuscular a oral. Tras una inyección intramuscular de 15 mg, se alcanza un pico de concentración plasmática de aproximadamente 1,6-1,8 μg/ml, al cabo de 1-6 horas.

Distribución:
Meloxicam se fija fuertemente a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina (99%). Meloxicam penetra en el líquido sinovial alcanzando concentraciones de aproximadamente la mitad de las del plasma. El volumen de distribución es bajo, 11 litros después de la administración i.m. o i.v. y muestra una variación interindividual del orden del 7-20%. El volumen de distribución después de la administración de dosis múltiples de meloxicam (7,5 a 15 mg) por vía oral es de aproximadamente 16 l con coeficientes de variación del 11 al 32%.

Biotransformación:
Meloxicam experimenta una extensiva biotransformación hepática. Se identificaron cuatro metabolitos distintos del meloxicam en la orina, todos farmacodinámicamente inactivos. El metabolito principal, el 5?-carboximeloxicam (60% de la dosis), se forma por oxidación de un metabolito intermedio, el 5?-hidroximetilmeloxicam, el cual también se excreta en menor grado (9% de la dosis). Estudios in vitro sugieren que el CYP 2C9 juega un papel importante en esta vía metabólica, con menor contribución de la isoenzima CYP 3A4. La actividad de la peroxidasa del paciente es probablemente la responsable de la formación de los otros dos metabolitos que representan un 16% y un 4% de la dosis administrada respectivamente.

Eliminación:
Meloxicam se excreta predominantemente en forma de sus metabolitos en igual grado en la orina y en las heces. Menos del 5 % de la dosis diaria se elimina en forma inalterada en las heces, mientras que sólo restos del fármaco inicial se excretan en orina.

La vida media de eliminación media varía entre 13 y 25 horas después de la administración oral, i.m. e i.v. El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 7-12 ml/min después de dosis únicas administradas por vía oral, intravenosa o rectal.

Linealidad / no linealidad:
Meloxicam muestra una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica de 7,5 mg - 15 mg después de la administración oral o intramuscular.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Insuficiencia renal / hepática:
Ni la insuficiencia hepática ni la insuficiencia renal leve a moderada tienen un efecto substancial en la farmacocinética del meloxicam. Los sujetos con insuficiencia renal moderada tuvieron un aclaramiento total del fármaco significativamente mayor. En pacientes con fallo renal terminal se observó una unión a proteínas reducida. En el fallo renal terminal, el incremento del volumen de distribución puede resultar en un aumento de las concentraciones de meloxicam libre.

Ancianos:
Sujetos varones de edad avanzada mostraron parámetros farmacocinéticos medios similares comparado con los de sujetos varones jóvenes. Pacientes ancianas mostraron valores AUC mayores y vidas medias de eliminación más largas comparados con aquellos de sujetos jóvenes de ambos sexos. El aclaramiento plasmático medio en estado estacionario en pacientes ancianos fue ligeramente mas bajo que el descrito en sujetos jóvenes.

Datos preclínicos sobre seguridad

En el transcurso de estudios preclínicos, el perfil toxicológico de meloxicam ha resultado ser idéntico al de los AINEs: ulceraciones y erosiones gastrointestinales, necrosis de las papilas renales con dosis altas durante la administración crónica en dos especies animales.

Estudios por vía oral sobre la reproducción en ratas han mostrado una disminución de las ovulaciones e inhibición de las implantaciones, así como efectos embriotóxicos (aumento de las resorciones) a niveles de dosis maternotóxicas de 1 mg/kg/día y superiores. Los estudios sobre la toxicidad reproductiva en ratas y conejos no revelaron teratogenicidad con dosis orales de hasta 4 mg/kg en ratas y 80 mg/kg en conejos.

Los niveles de dosis afectados excedieron la dosis clínica (7,5 – 15 mg) en un factor de 10 a 5 veces sobre una dosis de mg/kg (individuo de 75 kg). Se han observado efectos fetotóxicos al término de la gestación, efectos que son comunes a todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. No se ha puesto de manifiesto ningún efecto mutágeno, ni in vitro ni in vivo. En la rata y en el ratón no se ha observado ningún riesgo carcinogénico con dosis muy superiores a las utilizadas habitualmente en la clínica.

Posología

Una inyección de 15 mg una vez al día.

NO SOBREPASAR LA DOSIS DE 15 mg/día.

El tratamiento normalmente se debe limitar a una inyección única para el inicio del tratamiento, con una duración máxima de 2 a 3 días en casos excepcionales justificados (es decir, cuando no es posible aplicar otras vías de administración). Las reacciones adversas pueden minimizarse utilizando la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo necesario para controlar los síntomas.

Debe reevaluarse periódicamente la necesidad de alivio sintomático del paciente así como la respuesta al tratamiento.

Posología en poblaciones especiales

Ancianos y pacientes que corren un riesgo aumentado de reacciones adversas:
La dosis recomendada en pacientes ancianos es de 7,5 mg al día. Los pacientes que corren un riesgo aumentado de reacciones adversas, por ej. con antecedentes de enfermedades gastrointestinales o con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, deben comenzar el tratamiento con 7,5 mg al día (media ampolla de 1,5 ml).

Insuficiencia renal:
Este medicamento está contraindicado en fallo renal grave no dializado. En los pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis la dosis no deberá rebasar los 7,5 mg diarios (media ampolla de 1,5 ml).

No se requiere reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (es decir, pacientes con un aclaramiento de la creatinina superior a 25 ml/min).

Insuficiencia hepática:
No se requiere una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Este medicamento está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática.

Niños y adolescentes:
FLODIN inyectable está contraindicado en niños y adolescentes menores de 18 años.

Forma de administración

Vía intramuscular.

Las inyecciones deben administrarse lentamente por vía intramuscular profunda en el cuadrante superior externo de la nalga usando una técnica aséptica estricta. En caso de administración repetida, es recomendable alternar el lado izquierdo y el derecho. Antes de la inyección, es importante comprobar que la punta de la aguja no se encuentra dentro de un vaso sanguíneo.

En caso de dolor agudo durante la inyección, debe interrumpirse la administración inmediatamente.

En caso de prótesis de cadera, la inyección debe administrarse en el otro lado.

Para la continuación del tratamiento, se debe usar la vía oral de administración (comprimidos).

Este medicamento está contraindicado en los siguientes casos:

• – Tercer trimestre del embarazo.
• – Niños y adolescentes menores de 18 años.
• – Hipersensibilidad al meloxicam o a cualquiera de los excipientes o hipersensibilidad a sustancias con una acción similar, p. ej., AINEs, ácido acetilsalicílico. No debe administrarse meloxicam a pacientes con manifestaciones asmáticas, pólipos nasales, edema angioneurótico o urticaria después de la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINEs. Se han notificado reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, a los AINE en estos pacientes.
• – Antecedentes de hemorragia o perforación gastrointestinal relacionada con un tratamiento previo con AINEs.
• – Úlcera/hemorragia péptica activa o antecedentes de úlcera/hemorragia péptica recurrente (dos o más episodios distintos confirmados de úlcera o hemorragia).
• – Insuficiencia hepática grave.
• – Insuficiencia renal grave no dializada.
• – Hemorragia gastrointestinal, antecedentes de hemorragia cerebrovascular u otros trastornos hemorrágicos.
• – Trastornos hemostáticos o tratamiento concomitante con anticoagulantes (contraindicación relacionada con la vía de administración).
• – Insuficiencia cardíaca grave.
• – En el contexto de la cirugía de injerto de revascularización de la arteria coronaria (CABG, por sus siglas en inglés). Aunque meloxicam NO se ha estudiado en esta población de pacientes, un AINE inhibidor selectivo de la COX-2 estudiado en dicho entorno ha llevado a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares/tromboembólicos, infecciones quirúrgicas profundas y complicaciones de la herida esternal.

ADVERTENCIAS

Las reacciones adversas pueden minimizarse utilizando la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo necesario para controlar los síntomas (ver posología y ver abajo riesgos gastrointestinales y cardiovasculares).

En caso que el efecto terapéutico sea insuficiente, no se debe exceder la dosis diaria máxima recomendada ni se debe añadir otro AINE al tratamiento, ya que esto puede aumentar la toxicidad sin estar demostrada la ventaja terapéutica. Debe evitarse el uso concomitante de meloxicam con otros AINEs incluyendo inhibidores selectivos de la cicloxigenasa-2.

Meloxicam no es apropiado para el tratamiento de pacientes que requieran un alivio del dolor agudo.

En ausencia de mejora tras algunos días, debe reevaluarse el beneficio clínico del tratamiento.

Deben buscarse antecedentes de esofagitis, gastritis y/o úlcera péptica para asegurarse de su curación total antes del tratamiento con meloxicam. Se buscará sistemáticamente la posible aparición de una recidiva en los pacientes tratados con meloxicam y con este tipo de antecedentes.

Efectos gastrointestinales

Se han descrito casos de hemorragia, úlcera o perforación gastrointestinal que pueden ser mortales, con todos los AINEs en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de aviso o antecedentes de trastornos gastrointestinales graves.

El riesgo de hemorragia, úlcera o perforación gastrointestinal es mayor con dosis crecientes de AINEs en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente si se complica con hemorragia o perforación y en pacientes ancianos. Estos pacientes deben empezar el tratamiento con la dosis más baja disponible. Para estos pacientes se debe considerar el tratamiento combinado con agentes protectores (p. ej. misoprostol o inhibidores de la bomba de protones) y también para pacientes que requieren dosis bajas concomitantes de ácido acetilsalicílico u otros medicamentos que pueden aumentar el riesgo gastrointestinal.

Pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, sobre todo ancianos, deben comunicar cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragias gastrointestinales), particularmente en las primeras etapas del tratamiento.

En pacientes que reciben medicación concomitante que pueda aumentar el riesgo de úlceras o hemorragias como heparina administrada en geriatría o a dosis curativas, anticoagulantes como la warfarina u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyendo ácido acetilsalicílico administrado a dosis antiinflamatorias (≥ 500 mg como ingestión única o ≥ 3 g como cantidad total diaria), la combinación con meloxicam no está recomendada.

Debe interrumpirse el tratamiento en los casos en que se produzca hemorragia o úlcera gastrointestinal en pacientes tratados con meloxicam.

Los AINEs deben administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) ya que pueden exacerbar estas situaciones.

Eventos trombóticos cardiovasculares (CV)

Meloxicam es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE). El uso de algunos AINE se asocia con una mayor incidencia de eventos adversos cardiovasculares (como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o eventos trombóticos) que pueden ser fatales. El riesgo puede aumentar con la duración del uso. El aumento relativo de los eventos trombóticos CV graves con respecto al valor inicial conferido por el uso de AINE parece ser similar en aquellos con y sin enfermedad CV conocida o factores de riesgo para la enfermedad CV. Sin embargo, los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo tuvieron una incidencia absoluta más alta de eventos trombóticos CV graves excesivos.

Se debe tener precaución al prescribir FLODIN a pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular o enfermedad renal, como cualquiera de los siguientes (NO es una lista exhaustiva):

• Hipertensión.
• Dislipidemia / hiperlipidemia.
• Diabetes mellitus.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA I).
• Enfermedad de la arteria coronaria (aterosclerosis).
• Enfermedad arterial periférica.
• Fumar.
• Depuración de creatinina (< 60 ml/min o 1 ml/seg).

El aumento en el riesgo trombótico CV se ha observado de manera más consistente a dosis más altas.

El uso de AINE, como meloxicam, puede provocar nueva hipertensión o empeorar la hipertensión preexistente, lo que puede aumentar el riesgo de eventos CV como se describió anteriormente. Por lo tanto, la presión arterial debe controlarse regularmente. Se debe considerar la interrupción de FLODIN en caso de que la hipertensión se desarrolle o empeore con su uso.

El uso de un AINE, como meloxicam, puede inducir retención de líquidos y edema, y puede exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva, a través de un mecanismo mediado por vía renal.

Para minimizar el riesgo potencial de un evento CV adverso en pacientes tratados con AINE, use la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer alertas para el desarrollo de tales eventos, durante todo el curso del tratamiento, incluso en ausencia de síntomas CV previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de los eventos CV graves y los pasos a seguir si se producen.

No hay evidencia consistente de que el uso concurrente de aspirina mitigue el mayor riesgo de eventos trombóticos CV graves asociados con el uso de AINE. El uso concurrente de aspirina y un AINE, como el meloxicam, aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales (GI) graves.

Estado posterior a la cirugía de injerto de revascularización de la arteria coronaria (CABG, por sus siglas en inglés): Dos grandes ensayos clínicos controlados de un AINE selectivo de la COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días después de la cirugía CABG encontraron una mayor incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Los AINE están contraindicados en el contexto de la CABG.

Pacientes post-infarto de miocardio (post-IM): Los estudios observacionales realizados en el Registro Nacional Danés han demostrado que los pacientes tratados con AINE en el período posterior al IM tenían un mayor riesgo de reinfarto, muerte relacionada con CV y mortalidad por todas las causas a partir de la primera semana de tratamiento. En esta misma cohorte, la incidencia de muerte en el primer año post-IM fue de 20 por 100 años persona en pacientes tratados con AINE en comparación con 12 por 100 años persona en pacientes no expuestos a AINE. Aunque la tasa absoluta de muerte disminuyó algo después del primer año posterior al IM, el mayor riesgo relativo de muerte en los usuarios de AINE persistió durante al menos los siguientes cuatro años de seguimiento.
Evite el uso de FLODIN en pacientes con un IM reciente a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de eventos trombóticos CV recurrentes. Si FLODIN se usa en pacientes con un IM reciente, vigile a los pacientes para detectar signos de isquemia cardíaca.

Insuficiencia cardíaca y edema

El metaanálisis de ensayos controlados aleatorios de Coxib y AINE tradicionales demostró un aumento de aproximadamente el doble en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con COX-2 y pacientes tratados con AINE no selectivos, en comparación con pacientes tratados con placebo. En un estudio del Registro Nacional danés de pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINE aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, se han observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes tratados con AINE. El uso de meloxicam puede mitigar los efectos CV de varios agentes terapéuticos utilizados para tratar estas afecciones médicas (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina [BRA]).
Evite el uso de FLODIN en pacientes con insuficiencia cardiaca grave a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si FLODIN se usa en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, vigile a los pacientes en busca de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Sangrado gastrointestinal, ulceración y perforación

Los AINE, incluido el meloxicam, pueden causar eventos adversos gastrointestinales (GI) graves, como inflamación, sangrado, ulceración y perforación en el esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, que pueden ser fatales. Estos eventos adversos graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas de advertencia, en pacientes tratados con AINE. Solo uno de cada cinco pacientes que desarrollan un evento adverso GI superior grave con el tratamiento con AINE es sintomático. Se produjeron úlceras gastrointestinales superiores, hemorragia grave o perforación causada por AINE en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses, y en aproximadamente el 2-4% de los pacientes tratados durante un año. Sin embargo, incluso la terapia con AINE a corto plazo no está exenta de riesgos.

Factores de riesgo de hemorragia, ulceración y perforación gastrointestinal: Los pacientes con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica y/o hemorragia gastrointestinal que usaban AINE tenían un riesgo mayor de 10 veces mayor de desarrollar una hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes tratados con AINE incluyen una mayor duración de la terapia con AINE; uso concomitante de corticosteroides orales, aspirina, anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); tabaquismo; consumo excesivo de alcohol; edad avanzada y mal estado general de salud. La mayoría de los informes posteriores a la comercialización de eventos gastrointestinales fatales ocurrieron en pacientes ancianos o debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática avanzada y/o coagulopatía tienen un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Estrategias para minimizar los riesgos gastrointestinales en pacientes tratados con AINE:

• Use la dosis efectiva más baja para la menor duración posible.
• Evite la administración de más de un AINE a la vez.
• Evite su uso en pacientes con mayor riesgo a menos que se espere que los beneficios superen el mayor riesgo de sangrado. Para tales pacientes, así como aquellos con sangrado gastrointestinal activo, considere terapias alternativas que no sean AINE.
• Permanezca alerta ante signos y síntomas de ulceración y sangrado gastrointestinal durante la terapia con AINE.
• Si se sospecha un evento adverso GI grave, inicie inmediatamente la evaluación y el tratamiento, y suspenda FLODIN hasta que se descarte un evento adverso GI grave.
• En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de aspirina para la profilaxis cardíaca, vigilar más de cerca a los pacientes para detectar evidencia de hemorragia gastrointestinal.

Reacciones cutáneas

Muy raramente se han notificado reacciones cutáneas graves, algunas de las cuales han sido mortales, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, en asociación con el uso de AINE.

Los pacientes parecen tener un alto riesgo de sufrir estas reacciones desde el comienzo mismo de la terapia: la manifestación de la reacción ocurre, en la mayoría de los casos, dentro del primer mes de tratamiento. Meloxicam debe suspenderse ante la primera aparición de erupción cutánea, lesiones en las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Se han informado reacciones cutáneas potencialmente fatales del síndrome de Stevens Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) con el uso de meloxicam. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y controlar cuidadosamente las reacciones en la piel. El mayor riesgo de que ocurra SJS o NET es durante las primeras semanas de tratamiento. Si hay signos o síntomas de SJS o NET (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, a menudo con ampollas o lesiones en las mucosas), se debe suspender el tratamiento con meloxicam. Los mejores resultados en el tratamiento de SJS y NET provienen de un diagnóstico temprano y la suspensión inmediata de cualquier medicamento sospechoso. Una retirada temprana se asocia a un mejor pronóstico. Si el paciente ha desarrollado SJS o TEN con el uso de meloxicam, no se debe reiniciar el tratamiento con meloxicam en este paciente.

Se han notificado casos de erupción medicamentosa fija (EMF) con meloxicam. Meloxicam no debe reintroducirse en pacientes con antecedentes de EMF relacionados con meloxicam. Puede ocurrir potencial de reactividad cruzada con otros oxicamos.

Parámetros de la función hepática y renal

Como con la mayor parte de los AINEs, se han observado ocasionalmente incrementos en los niveles de las transaminasas séricas, incrementos en la bilirrubina sérica u otros parámetros hepáticos así como incrementos en la creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre, y otras alteraciones de laboratorio. En la mayoría de los casos se trata de alteraciones transitorias y leves. Si alguna anomalía resulta ser significativa o persistente, conviene interrumpir la administración de meloxicam y realizar las pruebas necesarias.

Insuficiencia renal funcional

Los AINEs, al inhibir el efecto vasodilatador de las prostaglandinas renales, pueden inducir insuficiencia renal funcional por una disminución de la filtración glomerular. Este efecto adverso es dosis-dependiente. Al principio del tratamiento, o tras un aumento de la dosis, se recomienda controlar la diuresis y la función renal en pacientes con los siguientes factores de riesgo:

• - Pacientes ancianos.
• - Tratamientos concomitantes con inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, sartanes, diuréticos (ver interacciones).
• - Hipovolemia (de cualquier causa).
• - Insuficiencia cardíaca congestiva.
• - Insuficiencia renal.
• - Síndrome nefrótico.
• - Nefropatía lúpica.
• - Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o índice de Child-Pugh ≥10).

En casos excepcionales, los AINEs pueden ser la causa de nefritis intersticial, glomerulonefritis, necrosis medular renal o síndrome nefrótico.

La dosis de meloxicam en pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis no deberá superar 7,5 mg. No es preciso reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (p. ej. pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 25 ml/min.).

Retención de sodio, potasio y agua

Los AINEs pueden inducir la retención de sodio, potasio y agua, así como interferir con los efectos natriuréticos de los diuréticos. Además, puede producirse un descenso del efecto antihipertensivo de los fármacos antihipertensivos. En consecuencia, se pueden desencadenar o exacerbar las condiciones de edema, insuficiencia cardiaca o hipertensión en pacientes susceptibles. Por ello, en pacientes de riesgo será necesaria la monitorización clínica.

Hiperpotasiemia

La hiperpotasiemia puede verse favorecida por la diabetes o por un tratamiento concomitante que aumente la potasiemia. En estos casos, debe realizarse una monitorización regular de los niveles de potasio.

Combinación con pemetrexed

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que reciben pemetrexed, la administración de meloxicam se debe parar como mínimo durante 5 días antes y 2 días después al día de la administración de pemetrexed.

PRECAUCIONES

A menudo, los efectos indeseables son peor tolerados por las personas ancianas, delicadas o debilitadas, quienes deberán ser cuidadosamente vigiladas. Como con otros AINEs, es preciso extremar la prudencia en las personas ancianas, cuyas funciones renal, hepática y cardiaca se encuentran a menudo alteradas. Los ancianos presentan una mayor frecuencia de reacciones adversas debidas a los AINEs, especialmente hemorragia y perforación gastrointestinal que pueden resultar mortales.

Meloxicam, como cualquier otro AINE, puede enmascarar los síntomas de una enfermedad infecciosa subyacente.

Al igual que otros AINEs administrados por vía intramuscular, se pueden producir abscesos y necrosis en el lugar de inyección.

El uso del meloxicam al igual que ocurre con cualquier fármaco inhibidor de la síntesis de la cicloxigenasa/prostaglandinas, puede afectar la fertilidad femenina, y no es recomendable en mujeres con intenciones de concebir. En mujeres con dificultades para concebir o sometidas a pruebas de infertilidad, debe considerarse la interrupción del tratamiento con meloxicam.

Embarazo

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar de manera adversa el embarazo y/o el desarrollo embriofetal. Datos de estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de aborto y de malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en estadios tempranos del embarazo. El riesgo absoluto de malformación cardiovascular aumentó de menos del 1% hasta aproximadamente el 1,5%. El riesgo parece aumentar con la dosis y la duración del tratamiento. En animales, la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas ha demostrado producir un aumento en las pérdidas pre- y post- implantación y en la letalidad embriofetal. Adicionalmente, se ha notificado un aumento de las incidencias de malformaciones varias, incluidas las cardiovasculares, en animales a los que se administró un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante la organogénesis.

Primer y segundo trimestre de la gestación:
A partir de la semana 20 de gestación, el uso de meloxicam puede causar oligohidramnios por disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después de iniciar el tratamiento y generalmente es reversible después de la interrupción. Además, ha habido informes de constricción del conducto arterioso después del tratamiento en el segundo trimestre, la mayoría de los cuales se resolvieron después de la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, durante el primer y segundo trimestre del embarazo, no se debe usar meloxicam a menos que sea claramente necesario. Si se utiliza meloxicam en mujeres que intentan concebir o durante el primer y segundo trimestre del embarazo, la dosis debe mantenerse lo más baja posible y la duración del tratamiento lo más breve posible. Se debe considerar el control prenatal de oligohidramnios y constricción del conducto arterioso después de la exposición a meloxicam durante varios días a partir de la semana 20 de embarazo. Meloxicam debe suspenderse si se encuentra oligohidramnios o constricción del conducto arterioso.

Tercer trimestre de la gestación:
Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a:

• – Toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del ductus arterioso e hipertensión pulmonar).
• – Insuficiencia renal, (que puede progresar a insuficiencia renal con oligo-hidroamniosis).

A la madre y el neonato, al final del embarazo, a:

• – Posible prolongación del tiempo de sangrado, (un efecto antiagregante que puede aparecer incluso a dosis muy bajas)
• – Inhibición de las contracciones uterinas dando lugar a un retraso o prolongación del parto.

En consecuencia, meloxicam está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

Lactancia

Aunque no existe experiencia específica con meloxicam, se sabe que los AINEs pasan a la leche materna. Se ha encontrado meloxicam en la leche de animales lactantes. Por lo tanto, no se recomienda la administración en mujeres durante la lactancia.

Fertilidad

El uso de meloxicam al igual que ocurre con cualquier fármaco inhibidor de la síntesis de cicloxigenasa/prostaglandinas puede afectar la fertilidad y no es recomendable en mujeres con intenciones de concebir. En mujeres con dificultades para concebir o sometidas a pruebas de infertilidad, debe considerarse la interrupción del tratamiento con meloxicam.

No se dispone de estudios específicos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, en base al perfil farmacodinámico y las reacciones adversas comunicadas al fármaco, es probable que el meloxicam tenga una influencia insignificante o nula sobre tales efectos. Sin embargo, se recomienda abstenerse de conducir y utilizar maquinaria, en caso de que aparezcan trastornos visuales o somnolencia, vértigo u otros trastornos del sistema nervioso central.

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.

Riesgos derivados de la hiperpotasiemia:
Algunos medicamentos o grupos terapéuticos pueden producir hiperpotasiemia: sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), receptores antagonistas de la angiotensina II, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, heparinas (de bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina, tacrolimus y trimetroprima.

La aparición de hiperpotasiemia puede depender de si hay factores asociados.

El riesgo se incrementa cuando los medicamentos previamente mencionados se administran conjuntamente con meloxicam.

• Interacciones farmacodinámicas

Otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y, ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día:
No se recomienda la combinación con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo ácido acetilsalicílico administrado a dosis antiinflamatorias (≥ 500 mg como ingestión única o ≥ 3 g como cantidad total diaria.

Corticoides (p.ej. glucocorticoides):
El uso concomitante con corticoides requiere precaución debido a un mayor riesgo de sufrir hemorragias o úlceras gastrointestinales.

Anticoagulantes o heparina:
Existe un riesgo considerablemente aumentado de hemorragia, debido a una inhibición de la función plaquetaria y a una agresión de la mucosa gastroduodenal. Los AINEs pueden aumentar los efectos de los anticoagulantes como la warfarina. No se recomienda el uso simultáneo de AINEs y anticoagulantes o heparina administrada en geriatría o a dosis curativas. Debido a su administración intramuscular, meloxicam solución está contraindicada en pacientes tratados con anticoagulantes.

En el resto de casos que se use heparina, se requiere precaución debido al riesgo aumentado de hemorragia.

Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios:
Existe un riesgo aumentado de hemorragia, debido a una inhibición de la función plaquetaria y a una agresión de la mucosa gastroduodenal.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS):
Existe un riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal.

Diuréticos, inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II:
Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con la función renal comprometida (p. ej. pacientes deshidratados o pacientes ancianos con la función renal comprometida) la coadministración de un inhibidor de la ECA o antagonistas de la angiotensina-II y agentes que inhiben la cicloxigenasa puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Se recomienda una hidratación adecuada de los pacientes así como una monitorización de la función renal tras iniciar el tratamiento concomitante y periódicamente a lo largo del mismo.

Otros fármacos antihipertensivos (p. ej. β-bloqueantes):
Puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo de los β-bloqueantes (debido a una inhibición de prostaglandinas con efecto vasodilatador).

Inhibidores de la calcineurina (p.ej. ciclosporina, tacrolimus):
Los AINEs pueden potenciar la nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina a través de efectos mediados por las prostaglandinas renales. Durante el tratamiento asociado se debe medir la función renal. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal, especialmente en pacientes ancianos.

Dispositivos intrauterinos:
Se ha observado una disminución de la eficacia de los dispositivos intrauterinos por los AINE. Se ha informado de la disminución de la eficacia de los dispositivos intrauterinos por los AINE, pero necesita confirmación.

• Interacciones farmacocinéticas

Efecto de meloxicam en la farmacocinética de otros medicamentos.

Litio:
Se ha demostrado que los AINEs incrementan los niveles de litio en sangre (mediante la disminución de la excreción renal de litio) que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINEs. Las concentraciones de litio en sangre deben ser cuidadosamente monitorizadas durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con meloxicam, en caso que esta combinación sea necesaria.

Metotrexato:
Los AINEs pueden reducir la secreción tubular de metotrexato incrementando las concentraciones plasmáticas del mismo. Por esta razón no se recomienda el uso concomitante con AINEs en pacientes sometidos a altas dosis de metotrexato (más de 15 mg/semana).

También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINEs en pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la función renal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado debería monitorizarse el hemograma y la función renal. Deberá tenerse especial precaución en caso de tomar AINEs junto con metotrexato dentro de los tres días ya que puede aumentar el nivel plasmático del metotrexato causando un aumento de la toxicidad.

Aunque la farmacocinética del metotrexato (a la dosis de 15 mg/ semana) no se ve relevantemente afectada por el tratamiento concomitante con meloxicam, deberá considerarse que la toxicidad hematológica del metotrexato puede verse aumentada por el tratamiento con AINEs (ver arriba).

Colestiramina:
La colestiramina acelera la eliminación de meloxicam interrumpiendo la circulación enterohepática por lo que el aclaramiento de meloxicam aumenta en un 50 % y la vida media desciende a 13 ± 3 horas. Se trata de una interacción clínicamente significativa.

Efectos de la combinación de meloxicam con otros medicamentos en la farmacocinética

Antidiabéticos orales (sulfonilureas, nateglinida):
Meloxicam se elimina casi totalmente mediante metabolismo hepático, aproximadamente dos tercios del cual está mediado por las enzimas del citocromo (CYP) P450 (ruta mayoritaria CYP 2C9 y ruta minoritaria CYP 3A4) y un tercio por otras vías, como la oxidación por peroxidasa. La posibilidad de una interacción farmacocinética se debe tener en cuenta cuando se administra simultáneamente meloxicam con otros fármacos que inhiben, o que son metabolizados por, CYP 2C9 y/o CYP 3A4. Se pueden esperar interacciones vía CYP 2C9 en combinación con medicamentos como antidiabéticos orales (sulfonilureas, nateglinida), lo cual puede llevar a un aumento de los niveles plasmáticos de estos fármacos y de meloxicam. Los pacientes que toman conjuntamente meloxicam con sulfonilureas o nateglinida se deben monitorizar cuidadosamente para la hipoglucemia.

No se han detectado interacciones farmacocinéticas medicamentosas relevantes respecto a la administración concominante de antiácidos, cimetidina y digoxina con meloxicam.

Ensayos clínicos y datos epidemiológicos sugieren que el uso de algunos AINEs (especialmente a dosis altas y en tratamientos a largo plazo) podría asociarse a un ligero aumento del riesgo de procesos trombóticos arteriales (por ejemplo infarto de miocardio o ictus).

Se han descrito casos de edema, hipertensión e insuficiencia cardiaca asociados al tratamiento con AINEs.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia son de naturaleza gastrointestinal. Pueden aparecer úlceras pépticas, perforaciones o hemorragias gastrointestinales, en ocasiones mortales, particularmente en ancianos. Se han descrito casos de náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal, melenas, hematemesis, estomatitis ulcerativa, exacerbación de colitis y enfermedad de Crohn después de la administración. Con menor frecuencia, se ha observado gastritis.

Las frecuencias de reacciones adversas a medicamentos dadas a continuación están basadas en efectos adversos notificados en estudios clínicos con una duración de tratamiento de 14 días, en pacientes tratados con dosis orales diarias de 7,5 ó 15 mg de meloxicam durante un periodo de hasta un año.

Se han incluido reacciones adversas a medicamentos descritas como consecuencia de los informes recibidos durante la comercialización del producto.

Las reacciones adversas han sido clasificadas por frecuencias utilizando el siguiente convenio: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Informacion de reacciones adversas graves de carácter individual y/o de aparición frecuente

Se han notificado casos muy raros de agranulocitosis en pacientes tratados con meloxicam y otros medicamentos potencialmente mielotóxicos.

• - Eventos trombóticos cardiovasculares.
• - Ulceración, perforación o sangrado gastrointestinal.
• - Hepatotoxicidad.
• - Hipertensión.
• - Insuficiencia cardíaca y edema.
• - Toxicidad renal e hiperkalemia.
• - Reacciones de hipersensibilidad que incluyen angioedema, erupción cutánea, prurito.
• - Reacciones cutáneas graves.
• - Toxicidad hematológica.
• - Trastornos visuales.
• - Confusión, depresión, aturdimiento.
• - Vómitos o dispepsia persistente, náuseas, dolor abdominal o diarrea.

Reacciones adversas que todavía no se han observado en este producto pero que en general se pueden atribuir a otros compuestos de esta clase

Lesión renal orgánica que suele provocar insuficiencia renal aguda: se han descrito casos muy raros de nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, síndrome nefrótico y necrosis papilar.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Los síntomas debidos a una sobredosis aguda por AINEs normalmente se reducen a letargia, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, los cuales son generalmente reversibles con tratamiento de soporte. Puede producirse hemorragia gastrointestinal. Una intoxicación grave puede producir hipertensión, fallo renal agudo, insuficiencia hepática, depresión respiratoria, coma, convulsiones, colapso cardiovascular y parada cardiaca. Se han observado reacciones anafilactoides con la administración terapéutica de AINEs y pueden ocurrir después de una sobredosis.

Debe administrarse tratamiento sintomático y de soporte a los pacientes tras una sobredosis por AINEs. En un estudio clínico se demostró la eliminación acelerada de meloxicam al administrar 4 g de colestiramina por vía oral tres veces al día.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

CONSERVACIÓN

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque

Para mayor información científica del producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. Teléfono 700 3000; e-mail: [email protected]