QUETIAZIC^® XR

QUETIAPINA

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de 50 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de 200 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de 300 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de 400 mg contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Antipsicótico.

Código ATC: N05AH04

Esquizofrenia:

• – Quetiapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adultos y adolescentes de 13 a 17 años.

Trastorno bipolar:

• – Quetiapina está indicada para el tratamiento agudo de los episodios mixtos asociados con el Trastorno Bipolar tipo I, tanto como monoterapia o como adjunto al litio o divalproato en pacientes adultos, niños y adolescentes de 10 a 17 años.
• – Quetiapina está indicada como monoterapia para el tratamiento agudo de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar tipo I y II en pacientes adultos.
• – Quetiapina está indicada en el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar tipo I (como adjunto al litio o divalproato en pacientes adultos.

Tratamiento coadyuvante del trastorno depresivo mayor (TDM):

• – Quetiapina está indicada como tratamiento coadyuvante de la terapia con antidepresivos para el tratamiento del TDM en pacientes adultos.

Consideraciones especiales en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I en pediatría:

• – La esquizofrenia pediátrica y el trastorno bipolar tipo I son trastornos mentales graves, sin embargo, el diagnóstico puede ser un reto. Para la esquizofrenia pediátrica, los perfiles de los síntomas pueden ser variables, y para el trastorno bipolar tipo I, los pacientes pueden tener patrones variables de periodicidad de síntomas maníacos o mixtos.
  
  Se recomienda que el tratamiento con medicamentos para la esquizofrenia pediátrica y el trastorno bipolar tipo I se inicie sólo después de que se haya realizado una evaluación diagnóstica minuciosa y se tengan en cuenta cuidadosamente los riesgos asociados con el tratamiento farmacológico. El tratamiento farmacológico para la esquizofrenia pediátrica y el trastorno bipolar I se indica como parte de un programa de tratamiento total que a menudo incluye intervenciones psicológicas, educativas y sociales.

Mecanismo de acción:

El mecanismo de acción exacto de quetiapina en el tratamiento de las indicaciones propuestas se desconoce.

Sin embargo, su eficacia para las distintas indicaciones podría medirse a través de una combinación de antagonismo sobre los receptores de dopamina tipo 2 (D₂) y serotonina tipo 2A (5HT_2A).

El metabolito activo, N-desalquil quetiapina (norquetiapina), tiene una actividad similar sobre D₂, pero mayor actividad sobre los receptores 5HT_2A, que la droga precursora (quetiapina).

Farmacodinamia:

Quetiapina y su metabolito, norquetiapina, tienen afinidad por múltiples receptores de neurotransmisores que se unen a la norquetiapina con mayor afinidad que quetiapina en general. Los valores de K_i para quetiapina y norquetiapina son 428/99,8 nM para los receptores dopamina D₁, 626/489 nM para los D₂, 1040/191 nM para serotonina 5HT_1A, 38/2,9 nM para 5HT_2A, 4,4/1,1 nM para histamina H₁, en 1086/ 38,3 nM para muscarínicos M₁, 14,6/46,4 nM para receptores α₁ y β adrenérgicos y 617/1290 nM para α₂, respectivamente.

Quetiapina y norquetiapina carecen de una afinidad apreciable por los receptores de las benzodiazepinas.

Efecto sobre el intervalo QT:
En los ensayos clínicos, quetiapina no se asoció con un aumento persistente de los intervalos QT. Sin embargo, el efecto sobre el QT no se evaluó sistemáticamente. En la experiencia posterior a la comercialización, se informaron casos de prolongación del intervalo QT en pacientes que tomaron una sobredosis de quetiapina, en pacientes con enfermedades concomitantes y en pacientes que tomaban medicamentos que causan un desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QT.

Farmacocinética:

Luego de una dosificación múltiple con quetiapina (hasta una dosis total diaria de 800 mg), las concentraciones plasmáticas de quetiapina y norquetiapina, son proporcionales a la dosis. Es predecible que ocurra acumulación con dosificaciones múltiples. La concentración plasmática máxima (C_max) y el área bajo la curva (AUC media estable de norquetiapina son aproximadamente de 21-27% y el 46-56% de las observadas para quetiapina, respectivamente. La eliminación de quetiapina se realiza principalmente por metabolismo hepático. La media de la vida terminal es de aproximadamente 7 horas para quetiapina y de aproximadamente 12 horas para norquetiapina dentro del rango de la dosis clínica. Es de esperar que se alcancen concentraciones estables dentro de los dos días de dosificación. No es probable que quetiapina de acción prolongada interfiera con el metabolismo de drogas metabolizadas por enzimas del citocromo P450.

Absorción:
Quetiapina de liberación prolongada alcanza las concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 6 horas después de su administración. Administrada una vez al día, en el estado de equilibrio, tiene una biodisponibilidad comparable a una dosis diaria total equivalente de quetiapina de liberación inmediata administrada en dosis divididas. Se ha evidenciado que la comida rica en grasas (aproximadamente 800 a 1000 calorías) produce aumentos estadísticamente significativos en la C_máx y el AUC de quetiapina del 44% al 52% y del 20% y el 22% respectivamente para los comprimidos de 50 mg y 300 mg. Una comida liviana (aproximadamente 300 calorías) no tiene efecto significativo en la C_máx ni en el AUC de quetiapina. Se recomienda que quetiapina de acción prolongada sea ingerida sin alimentos o con una comida liviana.

Distribución:
Quetiapina es ampliamente distribuida en todo el organismo con un volumen de distribución aparente de 10 ± 4 l/kg. Un 83% se combina con proteínas plasmáticas en concentraciones terapéuticas. In vitro, quetiapina no afecta la combinación de warfarina o diazepam con albúmina sérica humana. A su vez, ni la warfarina ni el diazepam alteran la combinación con quetiapina.

Metabolismo y eliminación:
Después de única dosis oral de C¹⁴- quetiapina, menos del 1% de la dosis administrada se excreta como droga inalterada, indicando que quetiapina es altamente metabolizada. Aproximadamente el 73% de la dosis es recuperada en orina y el 20% en materia fecal. La fracción de dosis promedio de quetiapina libre y su principal metabolito activo es < 5% excretada en la orina.

Quetiapina es ampliamente metabolizada en el hígado. Las principales vías metabólicas son sulfoxidación al metabolito sulfóxido y oxidación al metabolito ácido original, siendo ambos metabolitos farmacológicamente inactivos. Estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos revelaron que la isoenzima del citocromo P450 3A4 está implicada en el metabolismo de la quetiapina a su principal metabolito sulfóxido (inactivo) y en el metabolismo de su metabolito activo norquetiapina.

El género, la raza y el tabaquismo no modifican el perfil farmacocinético de quetiapina.

Edad:
La excreción oral de quetiapina se reduce en un 40% en pacientes ancianos de más de 65 años en comparación con pacientes jóvenes y puede ser necesario un ajuste de dosis.

Insuficiencia renal:
Los pacientes con insuficiencia renal grave, (ClCr 10-30 ml/min/1,73 m²) presentan una excreción renal media inferior en un 25% en relación a sujetos normales (ClCr > 80 ml/min/1,73 m²). Debido a que las concentraciones plasmáticas de quetiapina en sujetos con insuficiencia renal están dentro del rango de concentraciones observadas en sujetos normales, no es necesario el ajuste de dosis en insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática:
Los pacientes con insuficiencia hepática tuvieron un aclaramiento oral medio de quetiapina un 30 % más bajo que los sujetos normales. El AUC y la C_max pueden alcanzar valores 3 veces más altos que los observados típicamente en sujetos sanos.

Dado que a quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos más altos en la población con insuficiencia hepática y es posible que sea necesario ajustar la dosis.

Carcinogénesis:
Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones C57BL y ratas Wistar. Se administró quetiapina en dosis equivalentes a 0,1, 0,5, 1,5 y 4,5 veces la MRHD de 800 mg/día según mg/m² de área de superficie corporal en ratones y 0,3, 1 y 3 veces la MRHD según mg/m² en ratas, durante dos años. Hubo aumentos estadísticamente significativos en los adenomas foliculares de la glándula tiroides en ratones macho con dosis de 1,5 y 4,5 veces la MRHD en base a mg/m² de área de superficie corporal y en ratas macho con una dosis de 3 veces la MRHD en mg/m² de área de superficie corporal. Los adenocarcinomas de las glándulas mamarias aumentaron de forma estadísticamente significativa en ratas hembra en todas las dosis probadas (0,3, 1 y 3 veces la MRHD según mg/m² de superficie corporal).

Los adenomas de células foliculares tiroideas pueden ser el resultado de la estimulación crónica de la glándula tiroides por la hormona estimulante de la tiroides (TSH) como resultado del aumento del metabolismo y la eliminación de la tiroxina por parte del hígado de roedores. Se observaron cambios en TSH, tiroxina y eliminación de tiroxina compatibles con este mecanismo en estudios de toxicidad subcrónica en ratas y ratones y en un estudio de toxicidad de 1 año en ratas; sin embargo, los resultados de estos estudios no fueron definitivos. Se desconoce la relevancia de los aumentos en los adenomas de células foliculares tiroideas para el riesgo humano, a través de cualquier mecanismo.

Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos elevan de forma crónica los niveles de prolactina en roedores. Las mediciones séricas en un estudio de toxicidad de 1 año mostraron que quetiapina aumentó los niveles medios de prolactina sérica un máximo de 32 y 13 veces en ratas macho y hembra, respectivamente. Se han encontrado aumentos en las neoplasias mamarias en roedores después de la administración crónica de otros fármacos antipsicóticos y se considera que están mediados por la prolactina. Se desconoce la relevancia de este aumento de la incidencia de tumores de glándulas mamarias mediados por prolactina en ratas para el riesgo humano.

Mutagénesis:
Quetiapina no fue mutagénica ni clastogénica en las pruebas estándar de genotoxicidad. El potencial mutagénico de quetiapina se probó en el ensayo de Ames in vitro y en el ensayo de mutación en células de ovario de hámster chino in vitro. El potencial clastogénico de quetiapina se probó en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos cultivados y en el ensayo de micronúcleos de médula ósea in vivo en ratas con dosis de hasta 500 mg/kg, que es 6 veces la MRHD basada en mg/m² de área de superficie corporal.

Trastornos de la fertilidad:
Quetiapina disminuyó el apareamiento y la fertilidad en ratas macho en dosis aproximadamente 1 y 3 veces la MRHD de 800 mg/día en base a mg/m² de área de superficie corporal. Los efectos relacionados con las drogas incluyeron aumentos en el intervalo para aparearse y en el número de apareamientos requeridos para una impregnación exitosa. Estos efectos continuaron observándose con 3 veces la MRHD incluso después de un período de dos semanas sin tratamiento. La dosis sin efecto para problemas de apareamiento y fertilidad en ratas macho fue de 25 mg/kg, o 0,3 veces la MRHD basada en mg/m² de área de superficie corporal. Quetiapina afectó negativamente el apareamiento y la fertilidad en ratas hembra en una dosis oral de aproximadamente 1 vez la MRHD de 800 mg/día en base a mg/m² de área de superficie corporal. Los efectos relacionados con las drogas incluyeron disminuciones en los apareamientos y en los apareamientos que resultaron en preñez, y un aumento en el intervalo hasta el apareamiento. Se observó un aumento en los ciclos estrales irregulares con dosis de aproximadamente 0,1 y 1 veces la MRHD de 800 mg/día en base a mg/m² de área de superficie corporal. La dosis sin efecto en ratas hembra fue de 1 mg/kg, o 0,01 veces la MRHD de 800 mg/día en base a mg/m² de área de superficie corporal.

Posología:

La dosis inicial recomendada, la titulación, el rango de dosis y la dosis máxima de quetiapina para cada indicación aprobada se muestran en la Tabla 1 a continuación. Después de la dosificación inicial, los ajustes se pueden hacer hacia arriba o hacia abajo, si es necesario, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Tabla 1: Dosificación recomendada para quetiapina.

Tratamiento de mantenimiento para la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I:
Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para dicho tratamiento.

Modificaciones de dosis en pacientes ancianos:
Se debe considerar la posibilidad de una titulación más lenta de la dosis y de una dosis objetivo más baja en los ancianos y en los pacientes debilitados o que tengan una predisposición a reacciones hipotensoras.

Cuando se indica, la escalada de la dosis debe realizarse con precaución en estos pacientes.

Los pacientes ancianos deben iniciar el tratamiento con 50 mg/día de quetiapina y la dosis debe aumentarse en incrementos de 50 mg/día dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad de cada paciente.

Modificaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática:
Los pacientes con insuficiencia hepática deben comenzar con 50 mg/día de quetiapina. La dosis se puede aumentar diariamente en incrementos de 50 mg/día hasta alcanzar una dosis eficaz, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Modificaciones de dosis cuando se usa con inhibidores de CYP3A4:
La dosis de quetiapina debe reducirse a un sexto de la dosis original cuando se combina con un inhibidor potente de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, indinavir, ritonavir, nefazodona, etc.). Cuando se suspende el inhibidor del CYP3A4, la dosis de quetiapina debe incrementarse en 6 veces.

Modificaciones de la dosis cuando se utiliza con los inductores CYP3A4:
La dosis de quetiapina debe aumentarse hasta 5 veces de la dosis original cuando se use en combinación con un tratamiento crónico (por ejemplo, superior a 7-14 días) de un inductor potente de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, avasimibe, Hierba de Juan, etc.). La dosis debe ser titulada en base a la respuesta clínica y la tolerancia del paciente individual. Cuando se suspende el inductor del CYP3A4, la dosis de quetiapina debe reducirse al nivel original dentro de los 7-14 días.

Reinicio del tratamiento en pacientes previamente discontinuados:
Si bien no existen datos para el reinicio del tratamiento, se recomienda que al reiniciar nuevamente el tratamiento de pacientes que no han tomado quetiapina por más de una semana, se siga el esquema de dosificación inicial. Cuando se reinicia el tratamiento en pacientes que no han tomado quetiapina por menos de una semana puede no requerirse un aumento gradual de la dosis pudiendo reiniciarse la dosis de mantenimiento.

Pacientes que pasan de comprimidos recubiertos de liberación inmediata a quetiapina de liberación prolongada:
Los pacientes que actualmente estén siendo tratados con quetiapina (formulación de liberación inmediata) pueden pasarse a quetiapina de liberación prolongada con una dosis diaria total equivalente, ingerida una vez al día. Pueden ser necesarios ajustes individuales de la dosis.

Pacientes que pasan de otro antipsicótico a quetiapina:
No se han recolectado datos de manera sistemática para especificar la forma de pasar a un paciente de otros antipsicóticos a quetiapina, ni lo referido a la administración concomitante de otros antipsicóticos. Si bien la discontinuación inmediata del tratamiento antipsicótico previo puede ser aceptable para algunos pacientes con esquizofrenia, discontinuarlo más gradualmente puede ser lo más apropiado para otros.

En todos los casos deberá minimizarse el período de administración superpuesta de antipsicóticos. Cuando un paciente cambie su tratamiento de antipsicóticos de depósito, y si fuera apropiado desde el punto de vista médico, se debe iniciar el tratamiento con quetiapina en lugar de la próxima inyección programada. Se deberá revaluar periódicamente la necesidad de continuar con la medicación que se administre para el síndrome extrapiramidal.

Forma de administración:

Vía oral.

Los comprimidos de quetiapina de liberación prolongada deben tragarse enteros y no deben partirse, masticarse ni triturarse.

Se recomienda que quetiapina de liberación prolongada se ingiera sin alimentos o con una comida ligera (aproximadamente 300 calorías).

Quetiapina de liberación prolongada debe administrarse una vez al día, preferiblemente por la noche.

Quetiapina está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad conocida a esta medicación o cualquiera de sus excipientes. Se han notificado reacciones anafilácticas en pacientes tratados con quetiapina.

ADVERTENCIAS:

Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia:

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con drogas antipsicóticas tienen un riesgo de muerte incrementado.

Los análisis de estudios controlados con placebo, en pacientes que tomaban medicamentos antipsicóticos atípicos, han revelado un riesgo de muerte en los pacientes tratados con el fármaco de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en los pacientes tratados con placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía).

Los estudios observacionales sugieren que, al igual que los fármacos antipsicóticos atípicos, el tratamiento con fármacos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad. No está claro si los resultados de aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden ser atribuidos a la droga antipsicótica o a alguna(s) característica(s) de los pacientes.

Quetiapina no está indicada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Pensamientos y comportamientos suicidas en adolescentes y adultos jóvenes:

Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de pensamientos y conducta suicida (tendencia suicida) o cambios inusuales en el comportamiento, ya sea que estén tomando medicamentos antidepresivos o no, y este riesgo puede persistir hasta que haya una remisión significativa de su cuadro. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son los predictores más fuertes de suicidio.

Existe una preocupación de largos años acerca de que los antidepresivos pueden inducir el empeoramiento de la depresión y la aparición de una tendencia suicida en determinados pacientes durante las fases tempranas de tratamiento. Los análisis combinados de ensayos controlados con placebo a corto plazo de fármacos antidepresivos (ISRS y otros) demostraron que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamiento suicida y comportamiento suicida en niños, adolescentes y adultos jóvenes (edades 18-24) con TDM y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 24 años, e inclusive hubo una reducción del riesgo con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 65 años.

Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con TDM, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en más de 4.400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en adultos con TDM u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77.000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los fármacos, pero una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en TDM. Sin embargo, las diferencias de riesgo (fármaco frente a placebo) fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y entre las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de tendencias suicidas por cada 1.000 pacientes tratados) se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2: Diferencia fármaco-placebo en el número de casos de tendencia suicida por cada 1000 pacientes tratados.

No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos con adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende al uso a más largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, estudios con tratamiento de mantenimiento en adultos con depresión, controlados con placebo, el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación deben ser monitoreados apropiadamente y observados de cerca para detectar el empeoramiento clínico, aparición de tendencias suicidas y cambios inusuales en comportamiento, especialmente durante los meses iniciales del tratamiento, o con cambios de la dosis, (tanto incrementos con disminuciones).

Se han reportado síntomas como: ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (agitación psicomotora), hipomanía y manía en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos, tanto para TDM como para otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de suicidio emergente.

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de suspender la medicación, en pacientes cuya depresión empeora en forma persistente, o que experimenten una tendencia suicida o síntomas que podrían ser precursores de empeoramiento de la depresión o tendencia suicida, especialmente si estos síntomas son graves, abruptos en el inicio, o no eran parte de los síntomas de presentación del paciente.

Las familias y/o los cuidadores de pacientes con TDM u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, tratados con antidepresivos, deben ser alertados acerca de la necesidad de monitorear a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y los otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de tendencia suicida, e informar inmediatamente de estos síntomas al médico. Dicha vigilancia debe incluir la observación diaria del paciente, por parte de las familias y/o los cuidadores.

Las prescripciones de quetiapina deben ser escritas con la cantidad más pequeña de comprimidos compatible con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Evaluación inicial de pacientes por trastorno bipolar:
Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del trastorno bipolar. Por lo general se cree (aunque no se ha establecido en estudios controlados) que tratar tal episodio con un antidepresivo solo, puede aumentar la probabilidad de la precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si algunos de los síntomas descritos anteriormente representan dicha conversión. No obstante, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, incluyendo quetiapina, se les debe efectuar a los pacientes con síntomas depresivos una evaluación inicial adecuada para determinar si están en riesgo de padecer trastorno bipolar. Dicha evaluación debe incluir una historia clínica psiquiátrica detallada, que incluya antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar, y depresión.

Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia:

En estudios controlados con placebo con risperidona, aripiprazol y olanzapina en sujetos ancianos con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), incluyendo muertes, en comparación con sujetos tratados con placebo.

Quetiapina no está indicada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM):

Se ha reportado un complejo sintomático potencialmente fatal (Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)) en asociación con la administración de drogas antipsicóticas, incluyendo quetiapina. Se han informado casos raros de SNM con quetiapina. Las manifestaciones clínicas de SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (irregularidad del pulso o de la presión sanguínea, taquicardia, diaforesis y arritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir CPK elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación clínica de pacientes con este síndrome es complicada. Para llegar a un diagnóstico, es importante excluir casos en los que la presentación clínica incluye una condición médica grave (como neumonía, infección sistémica, etc.) así como signos y síntomas extrapiramidales (SEP) no tratados o inadecuadamente tratados. Otras consideraciones importantes en los diferentes diagnósticos diferenciales incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre por drogas, y patología primaria del sistema nervioso central (SNC).

El manejo del SNM debe incluir:

1. 1) La discontinuación inmediata del tratamiento con drogas antipsicóticas y otras drogas no esenciales para la terapia concomitante;
2. 2) El tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico;
3. 3) El tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante para el que se disponga de tratamientos específicos.

No existe un protocolo establecido para el tratamiento del SNM.

Si un paciente requiere tratamiento con fármacos antipsicóticos después de la recuperación de SNM, la posible reintroducción de la terapia con fármacos debe ser cuidadosamente considerada. El paciente debe ser monitorizado cuidadosamente ya que se han reportado recidivas del SNM.

Cambios metabólicos:

Los antipsicóticos atípicos se han asociado con cambios metabólicos que incluyen hiperglucemia/diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso corporal. Aunque todos los fármacos de la clase han demostrado producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco tiene su propio perfil de riesgo específico. En algunos pacientes, se observó un empeoramiento de más de uno de los parámetros metabólicos de peso, glucosa en sangre y lípidos en estudios clínicos. Los cambios en estos perfiles metabólicos deben ser manejados como clínicamente apropiados.

Hiperglucemia y diabetes mellitus:
Se han informado casos de hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada a cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos, deben ser monitoreados de forma regular para detectar un empeoramiento en el control de la glucemia.

La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anomalías de la glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de base de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia no se comprende por completo. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones precisas del riesgo de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que comienzan con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa.

Los pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (por ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están empezando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a un análisis de glucemia en ayunas al comienzo del tratamiento y de forma periódica durante el mismo. Todo paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia, y debilidad.

Los pacientes que manifiestan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse una glucemia en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto al discontinuar el antipsicótico atípico; no obstante, algunos pacientes necesitaron continuar con un tratamiento antidiabético a pesar de la discontinuación del fármaco bajo sospecha.

Dislipidemia:
En los estudios clínicos se observaron aumentos en el colesterol medio y en los triglicéridos en los pacientes tratados con quetiapina en relación a los pacientes tratados con placebo. Se recomienda el monitoreo clínico, incluyendo determinación de los valores de los lípidos al inicio y periódicamente como parte del seguimiento en pacientes tratados con quetiapina.

Ganancia de peso:
Se han observado incrementos de peso en estudios clínicos con quetiapina. El peso de los pacientes en tratamiento con quetiapina debe ser controlado regularmente. En el caso de los pacientes pediátricos el aumento de peso debe ser evaluado en comparación con el esperado para un crecimiento normal.

Discinesias tardías:

Este síndrome constituido por movimientos involuntarios y disquinéticos potencialmente irreversibles puede ser desarrollado por pacientes que reciben antipsicóticos, incluyendo quetiapina. Si bien el cuadro se presenta preferentemente en ancianos y especialmente en mujeres, no hay signos que posibiliten detectar cuales son los pacientes que desarrollarán el síndrome. Se desconoce si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.

Se cree que el riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de hacerse irreversible aumenta con la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de drogas antipsicóticas administradas al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque mucho menos comúnmente, después de períodos de tratamiento relativamente breves a dosis bajas o incluso puede surgir después de la interrupción del tratamiento.

La discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se retira el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y, por lo tanto, puede enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, quetiapina debe ser recetada en la forma que presente la mayor probabilidad de reducir al mínimo la ocurrencia de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe ser reservado por lo general para pacientes que parecen afectados de una enfermedad crónica que (1) se sabe responde a drogas antipsicóticas y (2) para los cuales no existen tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos lesivos. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se deben indicar las dosis más bajas y la menor duración de tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe ser determinada periódicamente.

Si aparecieran signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con quetiapina, debe considerarse la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con quetiapina a pesar de la presencia del síndrome.

Hipotensión:

Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia y en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de dosis y debido, probablemente, a sus propiedades antagonistas α₁-adrenérgicas. La hipotensión ortostática, mareos y síncope pueden conducir a caídas.

Quetiapina debe ser indicada con cautela en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto miocárdico o enfermedad cardíaca isquémica o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que podrían predisponer a los pacientes a desarrollar hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con antihipertensivos). Si ocurriera hipotensión durante la titulación para lograr la dosis objetivo, sería apropiado volver a la dosis previa en el cronograma de titulación.

Caídas:

Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, que puede conducir a caídas y, en consecuencia, a fracturas u otras lesiones. Para los pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, se deben realizar evaluaciones del riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente para los pacientes que requieran tratamiento a largo plazo.

Aumento de la presión arterial (niños y adolescentes):

En estudios clínicos con quetiapina en niños y adolescentes (10-17 años de edad) controlados con placebo se observó una mayor incidencia de aumentos de la presión arterial sistólica y diastólica (> 20 mm Hg y > 10 mm Hg, respectivamente).

Por este motivo, debe medirse la presión arterial en niños y adolescentes al comienzo y periódicamente durante el tratamiento.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis:

Tanto en ensayos clínicos como en el período postcomercialización se han reportado eventos de leucopenia/neutropenia en relación temporal con la administración de antipsicóticos, incluyendo quetiapina. Se ha reportado agranulocitosis.

La agranulocitosis (definida como un recuento de neutrófilos < 500/mm³), ha sido reportada con el uso de quetiapina, incluyendo casos fatales y casos en pacientes sin factores de riesgo preexistentes. La neutropenia debe considerarse en pacientes con infección, particularmente en ausencia de factor(es) predisponente(s) obvio(s), o en pacientes con fiebre inexplicable, y debe tratarse clínicamente.

Los posibles factores de riesgo para leucopenia/neutropenia incluyen: bajo recuento de glóbulos blancos preexistentes y antecedentes de leucopenia/ neutropenia inducidas por fármacos. Los pacientes con dichos factores de riesgo deben ser controlados frecuentemente con hemogramas completos durante los primeros meses de tratamiento y deben discontinuar el uso de quetiapina ante el primer signo de una disminución en el recuento de glóbulos blancos, en ausencia de otros factores causantes.

Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados cuidadosamente para determinar si tienen fiebre u otros síntomas o signos de infección y ser tratados inmediatamente si ocurren dichos síntomas o signos. A los pacientes con neutropenia grave (recuento de neutrófilos absoluto < 1000/mm³) se les debe suspender la administración de quetiapina y hacer un seguimiento de su recuento de glóbulos blancos hasta su recuperación.

Cataratas:

Se observó el desarrollo de cataratas en asociación al tratamiento crónico con quetiapina en estudios realizados en perros. Si bien se han observado cambios en el cristalino en pacientes adultos, niños y adolescentes bajo tratamiento a largo plazo con quetiapina, no se ha establecido una relación causal con el uso de la misma. No obstante, no puede excluirse por ahora la posibilidad de alteraciones. Por ello se recomienda realizar el examen del cristalino, a través de métodos adecuados para el diagnóstico de formación de cataratas, como la lámpara de hendidura u otros que también sean sensibles, al iniciarse el tratamiento o poco tiempo después y con intervalos de 6 meses durante el tratamiento crónico.

Prolongación del QT:

En estudios clínicos, quetiapina no se asoció con un aumento persistente en los intervalos QT. Sin embargo, el efecto sobre el QT no fue evaluado sistemáticamente. En la experiencia posterior a la comercialización, hubo casos de prolongación del intervalo QT en pacientes que tomaron sobredosis de quetiapina, en pacientes con enfermedad concomitante y en pacientes que tomaban medicamentos que causan desequilibrio electrolítico o aumento del intervalo QT.

Se debe evitar el uso de quetiapina en combinación con otros fármacos que se sabe que prolongan el QTc, incluyendo antiarrítmicos de Clase 1A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o antiarrítmicos Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol), antipsicóticos (por ejemplo, ziprasidona, clorpromazina, tioridazina), antibióticos (por ejemplo, gatifloxacina, moxifloxacina, eritromicina), o cualquier otra clase de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc (por ejemplo, pentamidina, acetato de levometadilo, metadona).

El uso de quetiapina también debe evitarse en circunstancias que pueden aumentar el riesgo de aparición de torsade de pointes y/o muerte súbita incluyendo (1) antecedentes de arritmias cardíacas como bradicardia; (2) hipopotasemia o hipomagnesemia; (3) uso concomitante de otros fármacos que prolongan el intervalo QTc; y (4) presencia de prolongación congénita del intervalo QT.

También se debe tener precaución cuando se prescribe quetiapina en pacientes con riesgo aumentado de prolongación del intervalo QT (por ejemplo, enfermedad cardiovascular, antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, ancianos, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertrofia cardíaca).

Convulsiones:

En estudios clínicos a corto plazo ocurrieron convulsiones en pacientes tratados con quetiapina en un mayor porcentaje en relación a los tratados con placebo o con control activo con otros fármacos. De la misma manera que con otros antipsicóticos, quetiapina debe utilizarse cuidadosamente en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que potencialmente disminuyen el umbral convulsivo, por ejemplo, demencia de tipo Alzheimer. Las condiciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más frecuentes en una población de 65 años de edad o mayor.

Hipotiroidismo:

En estudios clínicos con quetiapina se demostraron disminuciones relacionadas con la dosis en los niveles de hormonas tiroideas. La reducción de la tiroxina total y libre (T₄) de aproximadamente un 20% en el extremo superior del rango de dosis terapéuticas fue máxima en las primeras seis semanas de tratamiento y se mantuvo sin adaptación ni progresión durante la terapia más crónica. En casi todos los casos, el cese del tratamiento con quetiapina se asoció con una reversión de los efectos sobre T₄ total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. El mecanismo por el cual la quetiapina actúa sobre el eje tiroideo no está claro. Si hubiera un efecto sobre el eje hipotalámico-pituitario, la medición de TSH sola puede no reflejar con precisión el estado de la tiroides de un paciente. Por lo tanto, deben medirse tanto la TSH como la T₄ libre, además de la evaluación clínica, al inicio y durante el seguimiento del tratamiento.

Hiperprolactinemia:

Durante los estudios clínicos en adultos, niños y adolescentes, ocurrieron aumentos mayores en los niveles de prolactina en los pacientes tratados con quetiapina, en comparación con los tratados con placebo.

Al igual que otros fármacos que antagonizan los receptores D₂, quetiapina eleva los niveles de prolactina en algunos pacientes y la elevación puede persistir durante la administración crónica. La hiperprolactinemia, independientemente de su etiología, puede suprimir la GnRH hipotalámica, lo que resulta en una reducción de la secreción de gonadotropina hipofisaria. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva al afectar la esteroidogénesis gonadal en pacientes tanto femeninos como masculinos.

Se han reportado casos de galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que reciben compuestos que aumentan la prolactina. La hiperprolactinemia de larga duración asociada con el hipogonadismo puede conducir a una disminución de la densidad ósea en sujetos tanto femeninos como masculinos.

Los experimentos in vitro de cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos dependen de la prolactina, un factor de importancia potencial si la prescripción de estos fármacos se considera en un paciente con cáncer de mama previamente detectado. En estudios de carcinogenicidad realizados en ratones y ratas se observaron neoplasias a nivel de la glándula mamaria y las de las células de los islotes pancreáticos (adenocarcinomas mamarios, adenomas pituitarios y pancreáticos), como es común con los compuestos que aumentan la liberación de prolactina. Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos llevados a cabo hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de fármacos y la tumorigénesis en seres humanos, pero la evidencia disponible es demasiado limitada para ser concluyente.

Potencial para el deterioro motor y cognitivo:

La somnolencia es un evento adverso comúnmente reportado en pacientes tratados con quetiapina especialmente durante los 3 primeros días de la titulación inicial de la dosis.

Debido a que quetiapina posee potencial para afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, se debe indicar a los pacientes que tengan precaución al realizar actividades que requieran estado de alerta mental, tales como manejar un vehículo a motor (incluido los automóviles) u operar maquinaria peligrosa, hasta que tengan una certeza razonable de que el tratamiento con quetiapina no los afecta de manera adversa. La somnolencia puede llevar a caídas.

Regulación de la temperatura corporal:

A los agentes antipsicóticos se les ha atribuido la interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. Se recomienda un cuidado apropiado cuando se prescriba quetiapina en pacientes que presenten afecciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio extenuante, exposición a calor extremo, medicación concomitante con actividad anticolinérgica o deshidratación.

Disfagia:

Se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el uso de fármacos antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en pacientes geriátricos, particularmente los que padecen demencia de tipo Alzheimer avanzada. Quetiapina y otros fármacos antipsicóticos deben utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Síndrome de discontinuación:

Se han descrito síntomas de abstinencia aguda, como insomnio, náuseas y vómitos después de la interrupción abrupta del uso de antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina.

En los estudios clínicos, la frecuencia de aparición de síntomas de discontinuación, tras la interrupción abrupta del tratamiento fue mayor en pacientes tratados con quetiapina en relación al placebo. Los síntomas (por ejemplo, insomnio, náuseas, cefalea, vomitos, mareos e irritabilidad), usualmente se resolvieron después de una semana de la interrupción. Se recomienda una reducción gradual de la dosis.

Efectos anticolinérgicos (antimuscarínicos):

Norquetiapina, un metabolito activo de quetiapina, tiene una afinidad moderada a fuerte por varios subtipos de receptores muscarínicos. Esto contribuye a las reacciones adversas anticolinérgicas cuando quetiapina se usa en dosis terapéuticas, se toma concomitantemente con otros medicamentos anticolinérgicos o existe una sobredosificación. Quetiapina debe usarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos con efectos anticolinérgicos (antimuscarínicos).

La constipación es un evento adverso comúnmente informado en pacientes tratados con quetiapina y representa un factor de riesgo de obstrucción intestinal. Se ha informado obstrucción intestinal relacionada con el uso de quetiapina, incluyendo casos fatales en pacientes que recibieron múltiples medicamentos concomitantes que disminuyen la motilidad intestinal.

Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con un diagnóstico actual o antecedentes de retención urinaria, hipertrofia prostática clínicamente significativa o constipación.

PRECAUCIONES:

Uso pediátrico:

La seguridad y la eficacia de quetiapina de liberación prolongada están respaldadas por estudios de quetiapina de liberación inmediata para la esquizofrenia en pacientes adolescentes de 13 a 17 años de edad y en la manía bipolar en niños y pacientes adolescentes de 10 a 17 años de edad.

En general, las reacciones adversas observadas en niños y adolescentes durante los ensayos clínicos con quetiapina de liberación inmediata fueron similares a las de la población adulta con pocas excepciones. Se produjeron aumentos en la presión arterial sistólica y diastólica en niños y adolescentes y no en adultos. La hipotensión ortostática ocurrió con mayor frecuencia en adultos (4-7%) en comparación con niños y adolescentes (<1%).

Depresión bipolar:
No se ha establecido la eficacia de quetiapina de liberación prolongada para el tratamiento de la depresión bipolar en pacientes menores de 18 años. Los resultados de un ensayo de 8 semanas para evaluar la seguridad y eficacia de quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de la depresión bipolar en pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad. El objetivo principal del estudio fue evaluar si quetiapina de liberación prolongada a una dosis de 150 a 300 mg/día demostró una eficacia superior en comparación con el placebo en niños y adolescentes de 10 a 17 años con depresión bipolar. Los resultados primarios de este estudio no mostraron una diferencia entre ambos tratamientos en la disminución de los síntomas de depresión en niños y adolescentes con trastorno bipolar. En este estudio, los pacientes tratados con quetiapina de liberación prolongada exhibieron cambios metabólicos, aumento de peso, aumentos en la presión arterial y aumentos en la frecuencia cardíaca.

Se observaron algunas diferencias en la farmacocinética de quetiapina entre niños/adolescentes (10 - 17 años de edad) y adultos. Cuando se ajustó por peso, el AUC y la C_max de quetiapina fueron un 41 % y un 39 % inferiores, respectivamente, en niños y adolescentes en comparación con los adultos. La farmacocinética del metabolito activo, norquetiapina, fue similar entre niños/adolescentes y adultos después de ajustar por peso.

Esquizofrenia:
La eficacia y seguridad de quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 13 a 17 años está respaldada por un ensayo de 6 semanas, doble ciego, controlado con placebo con quetiapina de liberación inmediata.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de quetiapina de liberación prolongada en pacientes pediátricos menores de 13 años con esquizofrenia. No se ha establecido la seguridad y eficacia de quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes menores de 18 años.

Manía bipolar:
La eficacia y seguridad de quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de la manía bipolar en niños y adolescentes de 10 a 17 años está respaldada por un ensayo de 3 semanas, doble ciego, controlado con placebo con quetiapina de liberación inmediata.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de quetiapina de liberación prolongada en pacientes pediátricos menores de 10 años con manía bipolar.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar en pacientes menores de 18 años.

Uso geriátrico:

En general, en los estudios clínicos no hubo indicios de tolerancia diferente a quetiapina entre ancianos y adultos más jóvenes. Sin embargo, la presencia de factores que podrían disminuir el aclaramiento farmacocinético, podría aumentar la respuesta farmacodinámica a quetiapina, o causar una menor tolerancia u ortostasis. Por este motivo, se debe considerar una dosis inicial más baja, una titulación más lenta y un monitoreo cuidadoso durante el período inicial de dosificación.

La depuración plasmática media de quetiapina se reduce en un 30% a 50% en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal:

La experiencia clínica con quetiapina en pacientes con insuficiencia renal es limitada.

Insuficiencia hepática:

Debido a que la quetiapina es ampliamente metabolizada por el hígado, se esperan niveles plasmáticos más altos en pacientes con insuficiencia hepática. En esta población, se recomienda una dosis inicial baja de 50 mg/día y la dosis puede incrementarse en incrementos de 50 mg/día.

Abuso y dependencia:

Quetiapina no ha sido estudiada sistemáticamente en animales o humanos sobre su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física. Si bien los estudios clínicos no han demostrado comportamiento de búsqueda de droga, estos estudios no son sistemáticos y no es posible sobre una limitada experiencia evaluar las acciones de drogas activas sobre el SNC. En consecuencia, cada paciente debe ser evaluado cuidadosamente sobre antecedentes de abuso de drogas y cada paciente debe ser observado ante signos de abuso o empleo erróneo de quetiapina, aumento de dosis, desarrollo de tolerancia o búsqueda de drogas.

Excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus.

Efecto de otros fármacos sobre quetiapina:
Los riesgos del uso de quetiapina en combinación con otros fármacos no han sido ampliamente evaluados en estudios sistemáticos. Debido a los efectos primarios de quetiapina sobre el SNC, se debe tener precaución cuando se tome en combinación con otros fármacos de acción central.

Quetiapina potencia los efectos cognitivos y motores del alcohol, por lo que las bebidas alcohólicas deben limitarse mientras se esté bajo tratamiento con quetiapina.

La exposición a la quetiapina se incrementa con inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, indinavir, ritonavir, nefazodona, etc.) y disminuye con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, avasimibe, hierba de San Juan, etc.). Por este motivo, se deben ajustar las dosis de quetiapina cuando se coadministre con inductores o inhibidores potentes de CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A4: La coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor del citocromo CYP3A4, resultó en un aumento significativo de la exposición a quetiapina. La dosis de quetiapina debe reducirse a una sexta parte de la dosis original si se administra junto con un inhibidor potente de CYP3A4.

Inductores de CYP3A4: La coadministración de quetiapina y fenitoína, un inductor de CYP3A4, aumentó 5 veces el aclaramiento oral medio de quetiapina. Es posible que se requieran dosis aumentadas de quetiapina hasta 5 veces para mantener el control de los síntomas de esquizofrenia en pacientes que reciben quetiapina y fenitoína u otros inductores potentes conocidos de CYP3A4. Si se suspende el inductor, la dosis de quetiapina debe reducirse al nivel original en un plazo de 7 a 14 días.

Fármacos anticolinérgicos: El tratamiento concomitante con quetiapina y otros fármacos con actividad anticolinérgica puede aumentar el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales graves relacionadas con la hipomotilidad. Quetiapina debe usarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos con efectos anticolinérgicos (antimuscarínicos).

Efecto de la quetiapina sobre otros fármacos:
Debido a su potencial para inducir hipotensión, quetiapina puede potenciar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

Quetiapina puede antagonizar los efectos de la levodopa y los agonistas de la dopamina.

No hay interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes de quetiapina con otros medicamentos basados en la vía CYP.

Quetiapina y sus metabolitos no son inhibidores de los principales CYP metabolizadores (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4).

Embarazo:

Resumen de riesgo:
Los recién nacidos expuestos a fármacos antipsicóticos, incluyendo quetiapina de liberación prolongada, durante el tercer trimestre corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. En general, los datos disponibles de los estudios epidemiológicos publicados de mujeres embarazadas expuestas a quetiapina no han establecido un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados maternos o fetales adversos. Existen riesgos para la madre asociados con la esquizofrenia, el trastorno bipolar tipo I o el trastorno depresivo mayor no tratados, y con la exposición a antipsicóticos, incluyendo quetiapina de liberación prolongada durante el embarazo. En estudios con animales, se produjo toxicidad embriofetal, incluyendo retrasos en la osificación esquelética con aproximadamente 1 y 2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 800 mg/día tanto en ratas como en conejos, y una mayor incidencia de flexión del carpo/tarso (menor anomalía del tejido blando) en fetos de conejo con dosis aproximadamente 2 veces la DMRH. Además, los pesos fetales se redujeron en ambas especies. La toxicidad materna (observada como disminución del peso corporal y/o muerte) ocurrió con 2 veces la DMRH en ratas y aproximadamente 1-2 veces la DMRH en conejos.
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto congénito, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE.UU, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es del 2 al 4% y del 15 al 20 %, respectivamente.

Riesgo materno y/o fetal asociado a la enfermedad:
Existe un riesgo para la madre con esquizofrenia o trastorno bipolar tipo I no tratados, incluyendo un mayor riesgo de recaída, hospitalización y suicidio. La esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I se asocian con mayores resultados perinatales adversos, incluyendo parto prematuro. No se sabe si esto es un resultado directo de la enfermedad o de otros factores comórbidos.

Un estudio longitudinal prospectivo siguió a 201 mujeres embarazadas con antecedentes de trastorno depresivo mayor que eran eutímicas y tomaban antidepresivos al comienzo del embarazo. Las mujeres que suspendieron los antidepresivos durante el embarazo tenían más probabilidades de experimentar una recaída de depresión mayor que las mujeres que continuaron con los antidepresivos. Se debe considerar el riesgo de depresión no tratada al suspender o cambiar el tratamiento con medicamentos antidepresivos durante el embarazo y el posparto.

Reacciones adversas fetales/neonatales:
Se han informado síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que incluyen agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, distress respiratorio y trastornos de la alimentación, en recién nacidos expuestos a fármacos antipsicóticos, incluyendo quetiapina de liberación prolongada. Estos síntomas variaron en gravedad. Se debe supervisar a los recién nacidos para detectar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y tratar los síntomas adecuadamente. Algunos neonatos se recuperaron en horas o días sin tratamiento específico; otros requirieron hospitalización prolongada.

Datos en humanos:
Los datos publicados de estudios observacionales, registros de nacimiento e informes de casos sobre el uso de antipsicóticos atípicos durante el embarazo no informan una asociación clara con los antipsicóticos y defectos congénitos importantes. Un estudio de cohorte retrospectivo de una base de datos de Medicaid de 9258 mujeres expuestas a antipsicóticos durante el embarazo no indicó un mayor riesgo general de defectos congénitos importantes.

Lactancia:

Los datos limitados de la literatura publicada informan la presencia de quetiapina en la leche materna humana a una dosis infantil relativa de <1 % de la dosis materna ajustada al peso.

No se han informado eventos adversos consistentes en lactantes expuestos a quetiapina a través de la leche materna. No hay información sobre los efectos de quetiapina en la producción de leche.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de quetiapina de la madre y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado debido a quetiapina o a la afección subyacente de la madre.

Fertilidad:

En base a la acción farmacológica (antagonismo D₂), el tratamiento con quetiapina puede provocar un aumento en los niveles de prolactina sérica, lo que puede conducir a una reducción reversible de la fertilidad en mujeres con potencial reproductivo.

Las siguientes reacciones adversas se describen a detalle en otras secciones de la información para prescripción:

• – Incremento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada en demencia.
• – Pensamiento y conducta suicidas en adolescentes y adultos jóvenes.
• – Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia
• – Síndrome maligno neuroléptico (SMN).
• – Cambios metabólicos (hiperglucemia, dislipidemia, aumento de peso).
• – Discinesia tardía.
• – Hipotensión.
• – Caídas
• – Aumento en la presión arterial (en niños y adolescentes).
• – Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.
• – Cataratas.
• – Prolongación del QT.
• – Convulsiones.
• – Hipotiroidismo.
• – Hiperprolactinemia.
• – Potencial deterioro de la esfera cognitiva y motora.
• – Regulación de la temperatura corporal.
• – Disfagia.
• – Síndrome de discontinuación.
• – Efectos anticolinérgicos (antimuscarínicos).

Reacciones adversas en ensayos clínicos con quetiapina y no enumeradas en otra parte de la información para prescribir:

Pirexia, pesadillas, edema periférico, disnea, palpitaciones, rinitis, eosinofilia, hipersensibilidad, elevaciones de los niveles de gamma-GT y elevaciones de la creatina fosfoquinasa sérica (no asociada con SNM), sonambulismo (y otros eventos relacionados), hipotermia, disminución de plaquetas, galactorrea, bradicardia (que puede ocurrir al inicio del tratamiento o cerca de él y estar asociada con hipotensión y/o síncope), y priapismo.

Las reacciones adversas asociadas con síntomas extrapiramidales específicamente evaluadas en los estudios clínicos incluyeron:

• Eventos distónicos: rigidez de nuca, hipertonía, distonía, rigidez muscular, crisis oculologiras.
• Parkinsonismo: rigidez en rueda dentada, temblor, babeo, hipocinesia. Acatisia: acatisia, agitación psicomotora.
• Discinesia: discinesia tardía, discinesia, coreoatetosis.
• Otros eventos extrapiramidales: inquietud, trastorno extrapiramidal, trastorno del movimiento.

*Síntomas de clase. Los síntomas de distonía, (contracciones anormales prolongadas de grupos musculares), pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, que a veces progresa a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir en dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con antipsicóticos de alta potencia y en dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes.

Niños y Adolescentes (10-17 años):

La información a continuación deriva de estudios realizados en niños y adolescentes con esquizofrenia y manía bipolar, expuestos a quetiapina de liberacion inmediata en comparación placebo.

Las reacciones adversas que llevaron con mayor frecuencia a la discontinuación del tratamiento fueron somnolencia y fatiga.

En general, las reacciones adversas más frecuentes fueron: somnolencia, mareos, boca seca, taquicardia, fatiga, diarrea, náuseas, aumento del apetito, aumento del peso y vómitos.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de ≥ 2 % entre los pacientes tratados con quetiapina en ensayos controlados con placebo a corto plazo, se listan en la tabla 4

Tabla 4: Reacciones adversas en niños y adolescentes.

Las reacciones adversas asociadas con síntomas extrapiramidales específicamente evaluadas en los estudios clínicos incluyeron:

• Eventos distónicos: rigidez de nuca, hipertonía, distonía y rigidez muscular.
• Parkinsonismo: rigidez en rueda dentada y temblor.
• Acatisia: acatisia.
• Discinesia: discinesia tardía, discinesia, coreoatetosis.
• Otros eventos extrapiramidales: inquietud y trastorno extrapiramidal.

Cambios en valores de laboratorio, signos vitales y ECG:

Recuentos de neutrófilos:
En ensayos clínicos de monoterapia controlados con placebo, entre pacientes con un recuento inicial de neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹/l, la incidencia de al menos una aparición de recuento de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l fue del 1,5 % en pacientes tratados con quetiapina de liberacion prolongada y 1,5 % para quetiapina de liberación inmediata, en comparación con 0,8 % en pacientes tratados con placebo.

La incidencia de al menos una aparición de recuento de neutrófilos < 1,0 x 10⁹/l entre pacientes con un recuento de neutrófilos inicial normal y al menos una medición de laboratorio de seguimiento disponible fue 0,3 % en pacientes tratados con quetiapina, en comparación con 0,1 % en pacientes tratados con placebo.

Elevaciones de transaminasas:
Se han notificado elevaciones asintomáticas, transitorias y reversibles de las transaminasas séricas (principalmente ALT). Las proporciones de pacientes adultos con elevaciones de transaminasas > 3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en un grupo de ensayos controlados con placebo oscilaron entre el 1% y el 2 % para quetiapina de liberación prolongada en comparación con el 2 % para el placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de transaminasas > 3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en un grupo de ensayos controlados con placebo de 3 a 6 semanas fue de aproximadamente 6% para quetiapina de liberacion inmediata en comparación con el 1% para el placebo. Estas elevaciones de las enzimas hepáticas generalmente ocurrieron dentro de las primeras 3 semanas de tratamiento y regresaron rápidamente a los niveles previos al estudio con el tratamiento continuo con quetiapina.

Disminución de la hemoglobina:
En ensayos a corto plazo controlados con placebo en adultos, se produjeron disminuciones en la hemoglobina a ≤ 13 g/dl en hombres, ≤ 12 g/dl en mujeres en al menos una ocasión en el 8,3 % de los pacientes tratados con quetiapina en comparación con 6,2% de pacientes tratados con placebo. En una base de datos de ensayos clínicos controlados y no controlados, se produjeron disminuciones de la hemoglobina a ≤ 13 g/dl en hombres y ≤ 12 g/dl en mujeres en al menos una ocasión en el 11 % de los pacientes tratados con quetiapina.

Interferencia con las pruebas de detección de drogas en orina:
Se han publicado informes que sugieren resultados falsos positivos en inmunoensayos enzimáticos en orina para metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se debe tener precaución en la interpretación de los resultados positivos del examen de detección de drogas en orina para estos medicamentos, y se debe considerar la confirmación mediante una técnica analítica alternativa (por ejemplo, métodos cromatográficos).

Cambios en el ECG:
El 2,5% de los pacientes adultos tratados con quetiapina de liberacion prolongada y el 2,3 % de los pacientes con placebo tuvieron taquicardia (> 120 lpm) en cualquier momento durante los ensayos. Quetiapina de liberación prolongada se asoció con un aumento medio de la frecuencia cardíaca, evaluado por ECG, de 6,3 latidos por minuto en comparación con un aumento medio de 0,4 latidos por minuto para el placebo. Esto es consistente con las frecuencias de quetiapina de liberación inmediata. La incidencia de reacciones adversas de taquicardia fue del 1,9% para quetiapina de liberacion prolongada en comparación con el 0,5% para el placebo. El uso de quetiapina se asoció con un aumento medio de la frecuencia cardíaca, evaluado por ECG, de 7 latidos por minuto en comparación con un aumento medio de 1 latido por minuto entre los pacientes que recibieron placebo. La ligera tendencia a la taquicardia puede estar relacionada con el potencial de quetiapina para inducir cambios ortostáticos.

En niños y adolescentes, los aumentos de la frecuencia cardíaca (> 110 lpm 10-12 años y 13-17 años) ocurrieron en el 0 % de los pacientes que recibieron quetiapina de liberacion prolongada y en el 1,2 % de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos medios en la frecuencia cardíaca fueron de 3,4 lpm para quetiapina de liberacion prolongada, en comparación con 0,3 lpm en el grupo de placebo. En adolescentes (13-17 años de edad), se produjeron aumentos en la frecuencia cardíaca (> 110 lpm) en el 5,2 % de los pacientes que recibieron 400 mg de quetiapina de liberacion inmediata y en el 8,5% de los pacientes que recibieron 800 mg de quetiapina de liberacion inmediata en comparación con el 0% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos medios en la frecuencia cardíaca fueron de 3,8 lpm y 11,2 lpm para los grupos de 400 mg y 800 mg, respectivamente, en comparación con una disminución de 3,3 lpm en el grupo de placebo.

En niños y adolescentes (10-17 años de edad), se produjeron aumentos en la frecuencia cardíaca (> 110 lpm) en el 1,1 % de los pacientes que recibieron 400 mg de quetiapina de liberacion inmediata y en el 4,7 % de los pacientes que recibieron 600 mg de quetiapina de liberacion inmediata en comparación con el 0% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos medios en la frecuencia cardíaca fueron de 12,8 lpm y 13,4 lpm para los grupos de 400 mg y 600 mg, respectivamente, en comparación con una disminución de 1,7 lpm en el grupo de placebo.

Experiencia posterior a la comercialización:

Las siguientes reacciones adversas fueron identificadas durante el uso posterior a la aprobación de quetiapina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Las reacciones adversas incluyen: reacción anafiláctica, cardiomiopatía, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), hiponatremia, miocarditis, enuresis nocturna, pancreatitis, amnesia retrógrada, rabdomiólisis, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIHAD), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), disminución del recuento de plaquetas, reacciones hepáticas graves (como hepatitis, necrosis hepática e insuficiencia hepática), agranulocitosis, obstrucción intestinal, íleo, isquemia de colon, apnea del sueño, retención urinaria, pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), estado confusional y vasculitis cutánea. En sobredosis se ha observado bezoar.

Experiencia en seres humanos:

En estudios clínicos, se ha informado sobrevida con sobredosis agudas de hasta 30 gramos de quetiapina. La mayoría de los pacientes que tuvieron una sobredosis no experimentaron eventos adversos o se recuperaron completamente de los eventos informados. Se ha informado muerte en un estudio clínico luego de una sobredosis de 13,6 gramos con quetiapina sola. En general, los signos y síntomas informados fueron aquellos que resultaron de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del fármaco, por ejemplo, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión. Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave pre-existente pueden tener un mayor riesgo de efectos por sobredosis. Un caso, que consistió en una sobredosis calculada de 9600 mg, se asoció con hipocalemia y bloqueo cardíaco de primer grado. En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes muy pocos frecuentes de sobredosis que causaron prolongación de QTc, coma o muerte.

Tratamiento de la sobredosis:

En caso de una sobredosis aguda, establecer y mantener una vía respiratoria y asegurar una adecuada oxigenación y ventilación. El monitoreo cardiovascular debe comenzar inmediatamente y debe incluirse el monitoreo electrocardiográfico continuo para detectar posibles arritmias.

Las medidas de apoyo adecuadas son el pilar de la gestióla base del tratamiento.

La sobredosis con quetiapina de liberación prolongada puede conducir a la formación de bezoares gástricos y por lo que se recomienda la realización de imágenes de diagnóstico apropiadas para guiar aún más el manejo del paciente. El lavado gástrico de rutina puede no ser eficaz en la eliminación del bezoar debido a la consistencia pegajosa de la masa, como una goma. La eliminación endoscópica de farmacobezoar se ha realizado con éxito.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al teléfono 700-3000 o vía e-mail: [email protected]