BRUNELLE^®

CLORMADINONA ACETATO
2 mg
ETINILESTRADIOL
0,03 mg

Cada comprimido recubierto contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital. Combinación fija de progestágeno y estrógeno.

Código ATC: G03AA15

Anticoncepción hormonal.

La decisión de prescribir BRUNELLE debe tener en cuenta los factores de riesgo actuales de cada mujer en particular, concretamente los de tromboembolismo venoso (TEV), y cómo se compara el riesgo de TEV con BRUNELLE con el de otros anticonceptivos hormonales combinados (AHCs).

La administración continua de BRUNELLE de manera diaria durante 21 días produce la inhibición de la secreción de las FSH y LH hipofisarias y por lo tanto la supresión de la ovulación. El endometrio prolifera y sufre transformación secretora. También cambia la consistencia del moco cervical. Esto impide la migración del esperma a través del canal cervical y cambia la motilidad del esperma.

La dosis diaria más baja de acetato de clormadinona para una supresión total de la ovulación es de 1,7 mg. La dosis de transformación endometrial total es de 25 mg por ciclo.

El acetato de clormadinona es un progestágeno antiandrogénico. Su efecto se basa en su capacidad para desplazar los andrógenos de sus receptores.

FARMACOCINÉTICA:

Acetato de clormadinona (ACM)

Absorción:
Después de la administración oral el acetato de clormadinona se absorbe rápida y casi completamente. La biodisponibilidad sistémica del ACM es alta ya que no está sujeto al metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de 1-2 horas.

Distribución:
La fracción de ACM unida a proteínas plasmáticas humanas, principalmente albúmina, asciende a más del 95%. Sin embargo, el ACM no tiene afinidad de unión a SHBG (globulina transportadora de esteroides sexuales) o CBG (globulina transportadora de corticosteroides). En el organismo, el ACM se almacena fundamentalmente en el tejido graso.

Metabolismo:
Diversos procesos de reducción y oxidación y conjugación con glucurónidos y sulfato dan lugar a una gran variedad de metabolitos. Los principales metabolitos en el plasma humano son el 3α- y 3β-hidroxi-ACM, cuyas semividas no difieren esencialmente de la del acetato de clormadinona no metabolizado. Los metabolitos 3-hidroxi muestran una actividad antiandrogénica similar al propio ACM. En orina, los metabolitos del ACM están predominantemente conjugados. Después de la hidrólisis enzimática el principal metabolito es el 2 α -hidroxi-ACM además de los metabolitos 3-hidroxi y dihidroxi.

Eliminación:
El ACM se elimina del plasma con una semivida de aproximadamente 34 horas (después de una dosis única) y de 36-39 horas (después de dosis múltiples). El ACM y sus metabolitos se excretan tanto por vía renal como fecal aproximadamente en iguales cantidades después de la administración oral.

Etinilestradiol (EE)

Absorción:
El EE se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de 1,5 horas. Debido a la conjugación presistémica y el metabolismo de primer paso en el hígado, la biodisponibilidad absoluta es sólo de aproximadamente el 40% y está sujeta a considerables variaciones interindividuales (20-65%).

Distribución:
Las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol reflejadas en la literatura varían considerablemente. Aproximadamente el 98% del etinilestradiol está unido a proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la albúmina.

Metabolismo:
Al igual que los estrógenos naturales, el etinilestradiol es biotransformado por la vía del citocromo P-450 a través de una hidroxilación del anillo aromático. El principal metabolito es el 2-hidroxietinilestradiol que es de nuevo metabolizado a otros metabolitos y conjugados. El etinilestradiol sufre una conjugación presistémica tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. En la orina se encuentran principalmente glucurónidos y en la bilis y plasma principalmente sulfatos.

Eliminación:
La semivida plasmática media del etinilestradiol es de aproximadamente 12-14 horas. El etinilestradiol se excreta por vía renal y fecal en una proporción de 2:3. El sulfato de etinilestradiol excretado en la bilis después de la hidrólisis por las bacterias intestinales está sujeto a circulación enterohepática.

Administración de los comprimidos:
Se debe tomar un comprimido diariamente, a la misma hora (preferiblemente por la noche) durante 21 días consecutivos, seguidos de un intervalo de siete días, durante el cual no se tomará ningún comprimido. La hemorragia por privación equivalente a la menstruación debe aparecer en los dos a cuatro días posteriores a la administración del último comprimido. Tras el intervalo de siete días sin comprimidos, deberá reanudarse la toma con el primer comprimido del siguiente envase de BRUNELLE, independientemente de que la hemorragia haya cesado o no.

El comprimido se debe extraer del blister, eligiendo el que esté marcado con el día correcto de la semana y se debe tragar entero, con un poco de líquido si es necesario. Los comprimidos deben tomarse diariamente siguiendo la dirección de la flecha.

Cómo iniciar la administración de los comprimidos recubiertos:

Sin previa administración de un anticonceptivo hormonal (durante el último ciclo menstrual):
El primer comprimido se debe tomar el primer día del ciclo natural de la mujer, es decir el primer día de la siguiente menstruación. Si el primer comprimido se ha tomado el primer día de la menstruación, la anticoncepción comienza el primer día de la administración y continúa durante el intervalo de siete días de descanso.

El primer comprimido también puede tomarse en el 2° a 5° quinto día de la menstruación, sin tener en cuenta si la hemorragia ha cesado o no. En este caso se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales de barrera durante los 7 primeros días de administración.

Si la menstruación ha comenzado hace más de 5 días, se debería advertir a la mujer que espere hasta su próxima menstruación antes de empezar a tomar BRUNELLE.

Cambio de otro anticonceptivo hormonal a BRUNELLE:

- Cambio desde otro anticonceptivo hormonal combinado:
La administración de BRUNELLE se debe empezar el día después del intervalo habitual sin comprimidos activos o de haber tomado su último comprimido placebo de su anticonceptivo hormonal combinado anterior.

- Cambio desde un progestágeno solo (“minipíldora”):
El primer comprimido de BRUNELLE se debe tomar el día después de haber dejado la preparación de progestágeno sólo. Se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales de barrera durante los primeros siete días.

- Cambio desde una inyección o implante de un anticonceptivo hormonal:
Se puede empezar a tomar BRUNELLE el día en que se retire el implante o el día en que estaba programada originalmente la siguiente inyección. Se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales de barrera durante los primeros siete días.

Después de un aborto espontáneo en el primer trimestre:
La administración de BRUNELLE se puede empezar inmediatamente después de un aborto espontáneo en el primer trimestre. En este caso no son necesarios otros métodos de anticoncepción.

Después del parto o después de un aborto espontáneo en el segundo trimestre:
La administración a madres no lactantes se puede empezar 21-28 días después del parto en cuyo caso no se requieren medidas adicionales de anticoncepción de barrera.

Si la administración post-parto comienza pasados más de 28 días del mismo, se requieren medidas adicionales anticonceptivas de barrera durante los primeros siete días.

Si la mujer ha mantenido relaciones sexuales, se debe excluir la posibilidad de embarazo antes de empezar la administración, o se debe esperar a la siguiente menstruación.

Lactancia:
BRUNELLE no deber ser tomado por mujeres en periodo de lactancia.

Después de suspender el uso de BRUNELLE:
Tras finalizar la administración de comprimidos BRUNELLE, el ciclo actual se puede prolongar aproximadamente una semana.

Administración irregular de un comprimido:
Si la paciente ha olvidado tomar un comprimido, pero no han transcurrido más de 12 horas desde que olvidó tomar el anterior, no son necesarias otras medidas anticonceptivas. Deberá continuar la toma de los comprimidos de forma habitual.

Si han transcurrido más de 12 horas desde que olvidó tomar el comprimido, la protección anticonceptiva puede estar disminuida. La toma de los comprimidos olvidados puede hacerse siguiendo dos reglas básicas:

• – La toma de los comprimidos no debe suspenderse nunca durante más de 7 días.
• – Se necesitan 7 días de administración ininterrumpida de los comprimidos para alcanzar una supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

Se debe tomar el último comprimido olvidado inmediatamente, incluso si esto significa tomar dos comprimidos al mismo tiempo. Los siguientes comprimidos se deben tomar siguiendo su pauta habitual. Adicionalmente, se debería usar otro método anticonceptivo, como un preservativo, durante los siete días posteriores. Si el olvido de los comprimidos se produjo en la semana 1 del ciclo y se han mantenido relaciones sexuales en los siete días anteriores a dicho olvido de los comprimidos (incluido el intervalo sin comprimidos) debe considerarse la posibilidad de un embarazo. Cuántos más comprimidos se hayan olvidado y cuánto más próximos estén del intervalo habitual sin comprimidos, mayor será el riesgo de embarazo.

Si el envase actual contiene menos de siete comprimidos, se debe comenzar con el siguiente envase de BRUNELLE, tan pronto como se terminen los comprimidos del envase actual, es decir que no deberá haber un intervalo sin comprimidos entre envases. Probablemente no aparecerá la hemorragia por privación normal hasta que haya terminado el segundo envase; sin embargo, durante la administración de los comprimidos puede ocurrir con frecuencia hemorragia por disrupción o manchado (spotting). Si no aparece la siguiente menstruación después de la toma del segundo envase, se debería realizar una prueba de embarazo.

Instrucciones en caso de vómitos o diarrea:
Si aparecieran vómitos o diarrea intensa durante las 4 horas siguientes a la administración de los comprimidos, la absorción puede ser incompleta y la anticoncepción no está asegurada. En este caso se deberán seguir las instrucciones indicadas en “Administración irregular del comprimido” (Ver arriba). Se debe continuar con la toma de BRUNELLE.

Cómo retrasar la hemorragia por privación:
Para retrasar el periodo se deben continuar tomando los comprimidos de otro envase de BRUNELLE. La prolongación se puede llevar a cabo durante el tiempo que se desee hasta el final del segundo envase. Durante la prolongación la mujer puede experimentar hemorragia por disrupción o manchado (spotting). La administración habitual de BRUNELLE se reanuda después del intervalo de 7 días sin comprimidos.

Para cambiar el periodo a otro día de la semana al que la mujer está acostumbrada con su plan actual, se le puede indicar que acorte el próximo intervalo sin comprimidos tantos días como desee. Cuántos menos comprimidos tome, mayor será el riesgo de que no se produzca hemorragía por privación y de que tenga hemorragia por disrupción o manchado (spotting) durante el siguiente envase (lo mismo que ocurre cuando se retrasa el periodo).

Los anticonceptivos hormonales combinados (AHC) no se deben tomar cuando se dan las circunstancias descritas a continuación. BRUNELLE debería interrumpirse inmediatamente si aparece alguno de estos condicionantes durante su uso:

• • Pérdida del control de la diabetes mellitus.
• • Hipertensión arterial no controlada o aumento significativo de la presión arterial (valores constantemente por encima de 140/90 mm Hg).
• • Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).
  • – Tromboembolismo venoso: TEV actual (con anticoagulantes) o antecedentes del mismo (p. Ej., trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)).
  • – Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo venoso, como resistencia a la PCA (incluyendo el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S.
  • – Cirugía mayor con inmovilización prolongada.
  • – Riesgo elevado de tromboembolismo venoso debido a la presencia de varios factores de riesgo.
• • Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA).
  • – Tromboembolismo arterial: Tromboembolismo arterial actual, antecedentes del mismo (p. Ej. Infarto de miocardio) o afección prodrómica (p. Ej. Angina de pecho).
  • – Enfermedad cerebrovascular: Ictus actual, antecedentes de ictus o afección prodrómica (p. Ej. Accidente isquémico transitorio, AIT).
  • – Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus).
  • – Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.
  • – Riesgo elevado de tromboembolismo arterial debido a múltiples factores de riesgo o a la presencia de un factor de riesgo grave como:
    • – Diabetes mellitus con síntomas vasculares.
    • – Hipertensión grave.
    • – Dislipoproteinemia intensa.
• • Hepatitis, ictericia, trastornos de la función hepática hasta que los valores hepáticos vuelvan a la normalidad.
• • Prurito generalizado, colestasis, especialmente durante un embarazo previo o terapia con estrógenos.
• • Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, alteraciones del flujo biliar.
• • Antecedentes, o existencia, de tumores hepáticos.
• • Dolor epigástrico intenso, hepatomegalia o síntomas de hemorragia intra-abdominal.
• • Primer caso o repetición de porfiria (las tres formas, en particular la porfiria adquirida).
• • Presencia o antecedentes de tumores malignos sensibles a hormonas, por ejemplo, de mama o de útero).
• • Alteraciones graves del metabolismo lipídico.
• • Pancreatitis o antecedentes de la misma, si está asociada a hipertrigliceridemia grave.
• • Primeros síntomas de cefaleas migrañosas o episodios más frecuentes de cefaleas graves inusuales.
• • Alteraciones sensoriales agudas, por ejemplo, alteraciones visuales o auditivas.
• • Alteraciones motoras (particularmente paresia).
• • Aumento de ataques epilépticos.
• • Depresión grave.
• • Otosclerosis deteriorante durante embarazos anteriores.
• • Amenorrea de causa desconocida.
• • Hiperplasia endometrial.
• • Hemorragia genital de causa desconocida.
• • Hipersensibilidad al acetato de clormadinona, etinilestradiol o a alguno de los excipientes.

Un factor de riesgo grave o múltiples factores de riesgo de trombosis arterial o venosa, pueden constituir una contraindicación.

El tabaquismo aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves de los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). El riesgo aumenta en fumadoras asiduas y con la edad, en particular, en mujeres por encima de los 35 años. Las fumadoras de más de 35 años deberán utilizar otro método anticonceptivo.

La administración de AHC está asociada a un aumento del riesgo de diversas enfermedades graves, como infarto de miocardio, tromboembolismo, ictus o tumores hepáticos. Otros factores de riesgo, como hipertensión arterial, hiperlipidemia, obesidad y diabetes aumentan significativamente el riesgo de morbilidad y mortalidad.

Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se debe comentar con la mujer la idoneidad de BRUNELLE.

Si alguna de estas afecciones o de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, se debe aconsejar a la mujer que consulte con su médico para determinar si se debe interrumpir el uso de BRUNELLE.

Tromboembolismo y otras enfermedades vasculares:
Los resultados de estudios epidemiológicos indican una relación entre el uso de un anticonceptivo hormonal y una elevación del riesgo de enfermedades arteriales y venosas trombóticas y tromboembólicas, como infarto de miocardio, ictus cerebral, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estos acontecimientos son raros. De forma extremadamente rara, se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales o retinianas, en usuarias de AHC.

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV):
El uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado (AHC) aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), comparado con la no utilización. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. No se sabe todavía cómo se compara el riesgo de clormadinona - etinilestradiol con el de estos medicamentos de menor riesgo. La decisión de utilizar cualquier medicamento diferente del que tiene el menor riesgo de TEV se debe tomar solamente después de comentarlo con la mujer para garantizar que comprende el riesgo de TEV con los anticonceptivos hormonales combinados, cómo afectan sus actuales factores de riesgo a este riesgo y que su riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. También existen ciertas evidencias de que el riesgo aumenta cuando se reinicia el AHC después de una interrupción del uso de 4 semanas o más.

Entre las mujeres que no utilizan un AHC y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de cada 10.000 presentarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en cada mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes (ver a continuación).

Estudios epidemiológicos en mujeres que utilizan anticonceptivos combinados hormonales han mostrado que de cada 10.000 mujeres, entre 6 y 12 presentarán un TEV en un año.

De cada 10.000 mujeres que utilizan un AHC que contiene levonorgestrel, unas 6¹ presentarán un TEV en un año.

Se desconoce todavía cuál es el riesgo de los AHC que contienen clormadinona comparado con los productos de riesgo mínimo.

El número de TEVs por año con dosis bajas de AHCs es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el período de posparto. El TEV puede ser mortal en el 1- 2 % de los casos.

Factores de riesgo de TEV:
El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AHC puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver tabla 1).

BRUNELLE está contraindicado si una mujer tiene varios factores de riesgo que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis venosa. Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total de TEV. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC.

Tabla 1: Factores de riesgo de TEV.

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa.

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo, y en particular en el período de 6 semanas del puerperio.

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar):
En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

• ? Hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna.
• • Dolor o sensibilidad en la pierna, que tal vez se advierta sólo al ponerse de pie o al caminar.
• • Aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna.

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

• ? Aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificada.
• • Tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis.
• • Dolor torácico agudo.
• • Aturdimiento intenso o mareo.
• • Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Algunos de estos síntomas (p. ej. “falta de aliento”, “tos”) son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej. infecciones del tracto respiratorio).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, hinchazón y ligera coloración azul de una extremidad.

Si la oclusión se produce en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa indolora, que puede evolucionar hasta pérdida de la visión. A veces la pérdida de la visión se puede producir casi de inmediato.

Riesgo de tromboembolismo arterial (TEA):
Estudios epidemiológicos han asociado el uso de los AHCs con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o de accidente cerebrovascular (p. ej. accidente isquémico transitorio, ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales.

Factores de riesgo de TEA:
El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular en usuarias de AHC aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver tabla 2). BRUNELLE está contraindicado si una mujer presenta varios factores de riesgo de TEA o uno grave que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis arterial. Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC.

Tabla 2: Factores de riesgo de TEA.

Síntomas de TEA:
En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

• ? Entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo.
• • Dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación.
• • Confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender.
• • Dificultad repentina de visión en un ojo o en ambos.
• • Cefalea repentina, intensa o prolongada sin causa conocida.
• • Pérdida del conocimiento o desmayo, con o sin convulsiones.

Los síntomas temporales sugieren que el episodio es un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

• ? Dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón.
• • Malestar que irradia a la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo o el estómago.
• • Sensación de plenitud, indigestión o ahogo.
• • Sudoración, náuseas, vómitos o mareo.
• • Debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento.
• • Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Las usuarias de AHC deberán saber que deben consultar con su médico en el caso de que adviertan cualquier posible síntoma de trombosis. BRUNELLE debe suspenderse si existe sospecha o confirmación de trombosis.

Tumores:
Algunos estudios epidemiológicos indican que el uso prolongado de anticonceptivos hormonales es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer cervical en mujeres infectadas con el virus de papiloma humano (PVH). No obstante, todavía hay controversia sobre hasta qué punto este resultado está influido por otros factores (por ejemplo, el número de compañeros sexuales o el uso de anticonceptivos de barrera).

Un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos comunicó un ligero aumento del riesgo relativo de cáncer de mama (RR = 1,24) en mujeres que están utilizando AHC. Durante un periodo de 10 años después de interrumpir el uso de AHC, este aumento del riesgo volvió gradualmente al riesgo basal relacionado con la edad. Puesto que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, la cifra por exceso de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias de AHC, actuales y recientes, es pequeña en relación con el riesgo global de cáncer de mama.

En raras ocasiones se han notificado casos de tumores hepáticos benignos y en algunos casos todavía más raros tumores malignos en mujeres que toman anticonceptivos hormonales. En casos aislados estos tumores han conducido a hemorragias intra-abdominales potencialmente mortales. En el caso de dolor abdominal intenso que no remite espontáneamente, hepatomegalia o signos de hemorragia intra-abdominal, deberá tenerse en cuenta la posibilidad de un tumor hepático y se debe interrumpir BRUNELLE.

Trastornos psiquiátricos:
El estado de ánimo depresivo y la depresión son efectos indeseables reconocidos debido al uso de anticonceptivos hormonales. La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo reconocido asociado al comportamiento suicida y el suicidio. Se debe recomendar a las mujeres que se comuniquen con su médico en caso de experimentar cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso poco después de iniciar el tratamiento.

Otras condiciones médicas:
Se ha notificado un ligero incremento de la presión arterial en muchas de las mujeres que toman anticonceptivos hormonales, pero es raro un aumento clínicamente significativo. No se ha confirmado la relación existente entre el uso de un anticonceptivo hormonal y la hipertensión arterial clínica. Si el aumento de la presión arterial es clínicamente significativo durante el uso de BRUNELLE, el médico debería suspender el tratamiento anticonceptivo y tratar la hipertensión. El uso de BRUNELLE puede reanudarse si con el tratamiento antihipertensivo la presión arterial vuelve a sus valores normales.

En mujeres con antecedentes de herpes gestacional puede producirse una recurrencia durante el uso de los AHC.

En mujeres con antecedentes personales o familiares de hipertrigliceridemia, el riesgo de pancreatitis aumenta durante la administración de AHC.

En caso de alteraciones agudas o crónicas de la función hepática puede ser necesario interrumpir el uso de anticonceptivos hormonales combinados hasta que los valores de la función hepática vuelvan a la normalidad. En caso de una recurrencia de ictericia colestásica ocurrida durante el embarazo o antes del uso de hormonas sexuales, se requiere la interrupción del uso de anticonceptivos hormonales combinados.

Los AHC pueden afectar a la resistencia periférica a la insulina o a la tolerancia a la glucosa, por lo que las pacientes diabéticas que tomen anticonceptivos hormonales deben ser monitorizadas cuidadosamente.

Con poca frecuencia puede aparecer cloasma, en particular, en mujeres con historia de cloasma gestacional. Las mujeres con tendencia a desarrollar cloasma deberían evitar exposiciones al sol y a la radiación ultravioleta durante el uso de los anticonceptivos homronales.

Este medicamento contiene lactosa. Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de la lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

PRECAUCIONES DE USO:

La administración de estrógenos o combinaciones de estrógenos progestágenos puede tener efectos negativos en ciertas enfermedades y/o afecciones. Es necesaria supervisión médica especial en el caso de:

• ? Epilepsia
• • Esclerosis múltiple
• • Tetania
• • Migraña
• • Asma
• • Insuficiencia cardiaca o renal
• • Corea minor
• • Diabetes mellitus
• • Enfermedad hepática
• • Dislipoproteinemia
• • Enfermedades autoinmunes (incluyendo lupus eritematoso sistémico)
• • Obesidad
• • Hipertensión arterial
• • Endometriosis
• • Várices
• • Flebitis
• • Alteraciones de la coagulación sanguínea
• • Mastopatía
• • Mioma uterino
• • Herpes gestacional
• • Depresión
• • Enfermedad intestinal inflamatoria crónica (Enfermedad de Crohn, o colitis ulcerosa).

Examen médico:
Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con BRUNELLE, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartar un posible embarazo. Se debe medir la tensión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones y por las advertencias. Un examen médico que se repetirá anualmente durante el uso de BRUNELLE. Es también necesario realizar un examen médico regular, ya que las contraindicaciones (por ejemplo, episodio isquémico transitorio) o los factores de riesgo (por ejemplo, antecedentes familiares de trombosis arterial o venosa) pueden aparecer por primera vez durante el uso de los anticonceptivos hormonales. El examen médico incluye la medición de la presión arterial, la revisión de las mamas, el abdomen y los órganos genitales externos e internos, el frotis cervical y los análisis apropiados de laboratorio.

Es importante dirigir la atención de la mujer hacia la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo de clormadinona - etinilestradiol en comparación con otros AHCs, los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y qué debe hacer en caso de una sospecha de trombosis.

También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones allí descritas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Eficacia alterada:
La omisión de un comprimido activo (ver “Administración irregular de un comprimido“), los vómitos o trastornos intestinales incluyendo diarrea, la administración concomitante de ciertos medicamentos a largo plazo o, muy raramente, las alteraciones metabólicas, pueden afectar la eficacia anticonceptiva.

Impacto en el control del ciclo:

Hemorragia por disrupción y manchado (spotting):
Todos los anticonceptivos hormonales pueden causar hemorragia vaginal irregular (hemorragia por disrupción y manchado, spotting) en particular durante los primeros ciclos de administración. Por tanto, se deberá hacer una valoración médica de los ciclos irregulares después de un periodo de ajuste de aproximadamente tres ciclos. Si durante la administración de BRUNELLE la hemorragia persiste o vuelve después de ciclos previos regulares se recomienda un examen exhaustivo con el fin de descartar un embarazo o cualquier trastorno orgánico. Después de haber sido descartado un embarazo y un trastorno orgánico, se puede continuar la administración de BRUNELLE o hacer el cambio a otra preparación.

La hemorragia intermenstrual puede ser una indicación de que la eficacia anticonceptiva esté disminuida.

Ausencia de hemorragia por privación:
Después de 21 días de tratamiento con los comprimidos tiene lugar la hemorragia por privación durante el intervalo sin comprimidos. Ocasionalmente, y en particular durante los primeros meses de administración, puede que no aparezca la hemorragia por privación. Sin embargo, esto no tiene por qué ser un indicador de disminución del efecto anticonceptivo. Si la hemorragia no aparece después de un ciclo en el que no se ha olvidado tomar ningún comprimido recubierto, no se ha ampliado el periodo de 7 días sin comprimidos, ni se ha seguido éste de una interrupción de las tomas, no se han tomado otros medicamentos concomitantemente y no han aparecido vómitos o diarrea, el embarazo es poco probable y debe continuarse con el uso de BRUNELLE. Si BRUNELLE no se ha tomado de acuerdo con las instrucciones anteriores, antes de la primera ausencia de la hemorragia por privación o si hay ausencia de hemorragia por privación durante dos ciclos consecutivos, deberá excluirse un embarazo antes de continuar con la administración.

No se deben tomar hierbas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) junto con BRUNELLE.

Debe consultarse la información de prescripción de los medicamentos concomitantes para identificar las posibles interacciones.

Efectos de otros medicamentos sobre CLORMADINONA – ETINILESTRADIOL:
Pueden aparecer interacciones con medicamentos que inducen las enzimas microsomiales. Esto puede producir un aumento en el aclaramiento de las hormonas sexuales y pueden dar lugar a una hemorragia intermenstrual y/o fracaso de la anticoncepción hormonal.

Manejo:
La inducción enzimática puede observarse ya después de algunos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa normalmente en unas semanas. Una vez interrumpido el tratamiento farmacológico, la inducción enzimática puede mantenerse durante unas 4 semanas.

Tratamiento de corta duración:
Las mujeres en tratamiento con medicamentos inductores de enzimas deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo además del AHC. El método de barrera debe utilizarse durante todo el periodo en que se administre el tratamiento farmacológico concomitante y durante 28 días después de su retirada. Si el tratamiento farmacológico se extiende más allá del final de los comprimidos del envase de AHC, el siguiente envase con AHC debe comenzarse directamente después del otro, sin el intervalo habitual sin comprimidos.

Tratamiento de larga duración:
En las mujeres que reciben tratamiento de larga duración con principios activos que son inductores de las enzimas hepáticas, se recomienda utilizar otro método anticonceptivo no hormonal fiable.

Se han comunicado las siguientes interacciones en la literatura:

Sustancias que aumentan el aclaramiento de AHC (eficacia reducida de los AHC por la inducción enzimática): Barbitúricos, bosentán, carbamazepina, barbexaclona, fenitoína, primidona, modafinilo, rifampicina, y medicamentos para el VIH como ritonavir, nevirapina, y efavirenz, y posiblemente también, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y medicamentos que contienen la planta medicinal Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Substancias con efectos variables sobre el aclaramiento de los AHC: Cuando se administran concomitantemente con AHC, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos, incluyendo las combinaciones con inhibidores del VHC, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente significativo en algunos casos. Por lo tanto, debe consultarse la información de prescripción de la medicación concomitante para el VIH/VHC para identificar posibles interacciones y cualquier recomendación relacionada. En caso de duda, las mujeres en tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos, deben usar algún método anticonceptivo de barrera adicional.

Los siguientes medicamentos/sustancias activas pueden incrementar la concentración sérica de etinilestradiol:

• – Sustancias activas que inhiben la sulfonación del etinilestradiol en la pared intestinal, por ejemplo, el ácido ascórbico o el paracetamol.
• – Atorvastatina (incrementa el AUC de etinilestradiol en un 20%).
• – Sustancias activas que inhiben las enzimas microsomales hepáticas, como imidazol-antimicóticos (por ejemplo, fluconazol), indinavir o troleandomicina.

Efectos de BRUNELLE sobre otros medicamentos:
Los anticonceptivos orales pueden afectar el metabolismo de ciertos principios activos. En consecuencia, las concentraciones en plasma y tejidos pueden aumentar o disminuir.

• - Por inhibición de las enzimas microsomales hepáticas y consecuentemente incremento de la concentración sérica de las sustancias activas como diazepam (y otras benzodiazepinas metabolizadas por hidroxilación), ciclosporina, teofilina y prednisolona.
• - Por inducción de la glucuronidación hepática y consecuentemente reducción de la concentración sérica de por ejemplo, lamotrigina, clofibrato, paracetamol, morfina y lorazepam.

El requerimiento de insulina o antidiabéticos orales puede verse alterado como consecuencia de los efectos en la tolerancia a la glucosa.

Esto también puede aplicarse a medicamentos tomados recientemente.

La utilización de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de algunas pruebas de laboratorio, entre las que se encuentran los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, así como los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej., la globulina fijadora de corticoides y las fracciones lipídicas/de lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de carbohidratos, y los parámetros de la coagulación y la fibrinolisis. Las alteraciones suelen mantenerse dentro del rango normal de laboratorio.

La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Debido a las notables diferencias entre especies animales y humanos, los resultados de los experimentos en animales con estrógenos tienen sólo un valor predictivo limitado para su uso en humanos. En animales de experimentación, dosis relativamente pequeñas de etinilestradiol, un estrógeno sintético frecuentemente usado en anticonceptivos hormonales, tuvo efecto embrioletal; se han observado anomalías del tracto urogenital y feminización de los fetos masculinos. Estos efectos se consideran específicos de la especie.

El acetato de clormadinona ha mostrado efectos embrioletales en conejos, ratas y ratones.

Además, se observó teratogenicidad a dosis embriotóxicas en conejos y a la dosis más baja probada (1mg/kg/día) en ratones. No está clara la significación de estos hallazgos para la administración en humanos.

Los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad crónica, genotoxicidad y potencial carcinogénico no mostraron riesgos especiales para el ser humano aparte de los ya descritos en otras secciones de este prospecto.

EMBARAZO:

BRUNELLE no está indicado durante el embarazo. Se debe descartar un embarazo antes de empezar la administración del fármaco. Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con BRUNELLE, dicho tratamiento se debe interrumpir inmediatamente. En estudios epidemiológicos extensos no se ha demostrado evidencia clínica de efectos teratogénicos o fetotóxicos cuando se tomaron estrógenos accidentalmente durante el embarazo en combinación con otros progestágenos en dosis similares a las BRUNELLE.

Aunque experimentos en animales han demostrado indicios de toxicidad para la función reproductora, los datos clínicos de más de 330 embarazos humanos expuestos a acetato de clormadinona no mostraron efectos embriotóxicos. Se debe tener en cuenta el aumento de riesgo de TEV durante el periodo de posparto cuando se reinicia la administración con BRUNELLE.

LACTANCIA:

La lactancia se puede ver afectada por los estrógenos, ya que éstos pueden afectar a la cantidad y composición de la leche materna. Se pueden excretar pequeñas cantidades de anticonceptivos esteroideos y/o sus metabolitos en la leche materna, lo que puede afectar al niño. Por lo tanto, BRUNELLE no se debe utilizar durante la lactancia.

No se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales tengan efectos negativos en la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

En estudios clínicos realizados con clormadinona acetato - etinilestradiol las reacciones adversas más frecuentes (>20%) fueron hemorragia por disrupción, manchado (spotting), cefalea y mastalgia. La pérdida irregular de sangre generalmente disminuye al continuar la administración de clormadinona acetato - etinilestradiol.

En estudios clínicos publicados, la administración de clormadinona - etinilestradiol se asoció con las reacciones adversas enumeradas en la tabla 3.

Las frecuencias se clasifican en: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 <1/100); Raras (≥ 1/10.000 <1/1.000); Muy raras (< 1/10.000).

Tabla 3: Reacciones adversas asociadas al uso de clormadinona acetato – etinilestradiol.

Se ha observado un aumento del riesgo de episodios trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, entre ellos infarto de miocardio, ictus, accidentes isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar, en mujeres que utilizan AHC, que se comentan con más detalle en “Advertencias”.

Se ha observado un aumento del riesgo de alteraciones de las vías biliares en algunos estudios sobre la administración prolongada de anticonceptivos hormonales combinados.

En raras ocasiones, tras la administración de anticonceptivos hormonales, se han observado tumores hepáticos benignos e incluso más raramente, malignos, que, en casos aislados, han producido hemorragias en la cavidad abdominal con amenaza para la vida (ver “Advertencias”).

Empeoramiento de la enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

Para otras reacciones adversas graves como el cáncer del cuello del útero y el cáncer de mama ver “Advertencias”.

Puede producirse hemorragia intermenstrual y/o fracaso anticonceptivo debido a las interacciones de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (ver “Interacciones”).

No hay información sobre efectos tóxicos graves en caso de sobredosis. Pueden aparecer los siguientes síntomas: náuseas, vómitos y, en particular en el caso de niñas, ligera hemorragia vaginal. No existe ningún antídoto, por lo que el tratamiento será sintomatológico. Puede ser necesario, pero solo en raras ocasiones, controlar los electrólitos, el balance hídrico y la función hepática.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al telefax 700-3000 o vía e-mail: [email protected]

¹ Punto medio del intervalo 5-7 por cada 10.000 mujeres-año (MA), basado en un riesgo relativo para los AHC que contienen levonorgestrel frente a la no utilización de aproximadamente 2,3 a 3,6.