Mecanismo de acción
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

Estradiol valerato: el componente activo, 17 beta-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Dienogest: El principio activo es un derivado de la nortestosterona, con una afinidad in vitro por el receptor de progesterona 10-30 veces menor que otros progestágenos sintéticos. Datos in vivo en animales demostraron una fuerte actividad progestágena. Dienogest no tiene una actividad significativa androgénica, mineralocorticoide o glucocorticoide in vivo. Puesto que los estrógenos favorecen el engrosamiento del endometrio, la falta de oposición estrogénica aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial. La adición de un progestágeno reduce significativamente, el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres no histerectomizadas

Indicaciones terapéuticas
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres posmenopáusicas desde hace más de 1 año y que aún tienen útero. La experiencia con el uso de este fármaco en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Posología
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

Modo de administración
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

Vía oral. Administrar preferiblemente a la misma hora del día. Deben tragarse enteros, con algo de líquido. Si se olvida la toma de un comprimido, debe tomarlo lo antes posible. Si han transcurrido más de 24 horas, no necesita tomar un comprimido adicional: si se olvidan varios comprimidos, se puede producir una hemorragia. Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la menor dosis eficaz.

Contraindicaciones
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

Hipersensibilidad a los principios activos. Cáncer de mama pasado, conocido o sospechado. Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer de endometrio). Hemorragia genital no diagnosticada. Hiperplasia de endometrio no tratada. Tromboembolismo venoso previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar). Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de miocardio). Trastornos trombofílicos conocidos (por ej. deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina). Patología hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no se normalicen. Porfiria.

Advertencias y precauciones
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

La THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas posmenopáusicos, deterioran la calidad de vida de la mujer. Realizar, al menos una vez al año, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios de la THS, que solo debe mantenerse mientras los beneficios superen a los riesgos. Antes de iniciar o reinstaurar la THS, realizar una historia médica completa, tanto personal como familiar. En las exploraciones físicas (incluyendo pelvis y mamas) se tendrá en cuenta este historial, así como las contraindicaciones y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan evaluaciones periódicas cuya naturaleza y frecuencia se adaptarán a cada mujer.
- Vigilancia estrecha si está presente, se ha producido previamente y/o ha empeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornos siguientes: leiomioma (mioma uterino) o endometriosis. Factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (ver más adelante). Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., pariente de primer grado con cáncer de mama. Hipertensión. Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático). Diabetes mellitus con o sin afectación vascular. Colelitiasis Migraña o cefalea (intensa). Lupus eritematoso sistémico. Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante). Epilepsia. Asma. Otosclerosis. Debe tenerse en cuenta que estos trastornos pueden recidivar o agravarse durante el tratamiento.
- Se debe suspender el tratamiento en cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática. Aumento significativo de la presión arterial. Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso. Embarazo.
- Hiperplasia y carcinoma endometrial: puede aparecer hemorragia por disrupción y manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo en tratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puede conllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrial maligna.
- Cáncer de mama: la evidencia global sugiere un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS con combinación de estrógeno-progestágeno, y posiblemente también, con estrógenos solos, que es dependiente de la duración de la THS. El incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso, retornando a los valores basales después de algunos años (como mucho 5) de suspender el mismo. La THS, especialmente el tratamiento combinado con estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.
- Cáncer de ovario: los estudios epidemiológicos sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos, que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento. Algunos otros estudios, incluido el estudio WHI, sugieren que el uso de THS combinada puede asociarse a un riesgo similar o ligeramente inferior.
- Tromboembolismo venoso: existe un riesgo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar con la THS. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de uso de THS. Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen el uso de estrógenos, la edad avanzada, la cirugía mayor o la inmovilización prolongada, la obesidad, el embarazo/ periodo post-parto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV. En caso de inmovilización prolongada después de una cirugía electiva, se recomienda la interrupción temporal de la THS de 4 a 6 semanas antes de la operación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.
En mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un pariente de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se puede ofrecer un cribado después de haber informado detalladamente de sus limitaciones (sólo parte de los defectos trombofílicos se identifican con el cribado). El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de tromboembolismo venoso.
- El riesgo relativo de cardiopatía isquémica durante el uso de THS combinada con estrógenos-progestágenos está ligeramente aumentado. Puesto que el riesgo absoluto basal de cardiopatía isquémica depende fundamentalmente de la edad, el número de casos adicionales de cardiopatía isquémica por el uso de estrógenos-progestágenos es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero aumenta a edades más avanzadas.
- Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.
- Los pacientes que requieren terapia hormonal sustitutiva tiroidea deberían acudir regularmente a monitorizar su función tiroidea durante la THS para garantizar que los niveles de hormona tiroidea permanecen dentro de un rango aceptable.
- Los estrógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema, en particular en mujeres con angioedema hereditario.
- Con disfunción renal o cardíaca, vigilancia estrecha, ya que los estrógenos pueden favorecer la retención de líquidos.
- Durante la THS o el tratamiento con estrógenos, se deberá vigilar estrechamente a las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, dado que se han notificado casos raros de grandes elevaciones de los triglicéridos plasmáticos que han provocado pancreatitis.
- El uso de THS no mejora la función cognitiva. Se dispone de ciertas pruebas de un mayor riesgo de demencia probable en mujeres que empiezan a utilizar THS combinada o solo con estrógenos de forma continua después de los 65 años.
- Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

Interacciones
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

Eficacia disminuida por: sustancias inductoras de las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivos (p. ej., barbitúricos, fenitoína, primidona, carbamazepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), y posiblemente también felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos que contengan preparados a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
Cuando se administran conjuntamente con hormonas sexuales, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores de VHC, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos o dienogest o ambos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.
Concentraciones plasmáticas aumentadas con: inhibidores potentes y moderados del CYP3A4, tales como los antifúngicos azólicos (p. ej., fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (p. ej., claritromicina, eritromicina), diltiazem y zumo de pomelo.
Pruebas de laboratorio
El uso de esteroides sexuales puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como: parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo la globulina de unión a corticoides (CBG) y las fracciones de lípidos/ lipoproteínas, parámetros del metabolismo de los carbohidratos, y parámetros de la coagulación y de la fibrinólisis. Los cambios generalmente se mantienen dentro del rango normal de laboratorio

Embarazo
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

No está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente. No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos en los que haya habido exposición a dienogest. Los estudios en animales no han mostrado toxicidad sobre la reproducción. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta ahora, en relación con la exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos con otros progestágenos, no han indicado un efecto teratogénico ni fetotóxico.

Lactancia
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

No está indicado.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas,

Reacciones adversas
Estradiol + dienogest, combinaciones fijas

Muguet; cambios en el peso corporal; ansiedad, estado de ánimo depresivo; migraña, cefalea, mareo/fatiga; hipertensión/ agravamiento de la hipertensión; dolor abdominal, diarrea, náuseas; elevación de gamma GT; aumento del grosor endometrial, vulvovaginitis, aumento de tamaño de las mamas, sofocos.

© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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