RETEVEN CR

OXIBUTININA

Cada Comprimido Recubierto de Liberación Prolongada, como Sistema Osmótico de Liberación, de RETEVEN CR 10 mg contiene:

RETEVEN CR está fabricado con el Sistema SOL (Sistema Osmótico de Liberación). El SOL está constituido por un núcleo recubierto por una membrana semipermeable (permeable sólo al agua e impermeable a los iones del medio) y un orificio realizado por iluminación con rayo láser. Cuando el sistema entra en contacto con el agua a nivel del tracto gastrointestinal, ésta ingresa al núcleo permeando a través de la membrana. Debido a la fuerza osmótica que se genera en el interior del comprimido, se libera su contenido a través del orificio perforado dejando libre el principio activo. Respecto a la disponibilidad del principio activo, la tasa de liberación es constante y demostró ser independiente del pH y la motilidad gastrointestinal.

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Antiespasmódico. La oxibutinina incrementa la capacidad vesical y reduce la incidencia de las contracciones espontáneas del músculo detrusor.

Código ATC: G04BD04

RETEVEN CR (Oxibutinina clorhidrato) es un antagonista muscarínico indicado para el tratamiento de los síntomas de inestabilidad vesical en pacientes con vejiga neurogénica o reflejo vesical neurogénico (por ejemplo: urgencia, frecuencia, sensación o incontinencia urinaria y disuria).

Acción Farmacológica:
Anticolinérgico. Antagonista muscarínico de la musculatura lisa. Acción directa relajante del músculo liso vesical (+).

Mecanismo de acción:
La oxibutinina clorhidrato tiene un efecto antiespasmódico directo en el músculo liso e inhibe la acción muscarínica de la acetilcolina en el músculo liso. No se observan efectos bloqueantes en las uniones neuromusculares esqueléticas ni en los ganglios neurovegetativos (efectos antinicotínicos).

La actividad antimuscarínica reside predominantemente en el R-isómero. En los estudios in vitro, el metabolito desetiloxibutinina presenta una actividad farmacológica similar a la de la oxibutinina.

Farmacodinamia:
La oxibutinina clorhidrato relaja el músculo liso de la vejiga. En los pacientes con afecciones que se caracterizan por contracciones vesicales involuntarias, los estudios cistométricos han demostrado que la oxibutinina aumenta la capacidad vesical, disminuye la frecuencia de contracciones no inhibidas del detrusor y retrasa el deseo inicial de micción.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción:
Luego de la primera dosis de oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas de oxibutinina aumentan durante 4 a 6 horas, luego las concentraciones del estado estacionario se mantienen por 24 horas, minimizando las fluctuaciones pico-valle de las concentraciones plasmáticas de la oxibutinina.

Las biodisponibilidades relativas de R-oxibutinina y S-oxibutinina de oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada son de 156% y 187%, respectivamente, en comparación con oxibutinina. Los parámetros farmacocinéticos promedio para R y S-oxibutinina se resumen en la Tabla

1. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo para R y S-oxibutinina son similares en forma. La Figura 1 muestra el perfil de R-oxibutinina.

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos medios (Desvío Estándar o DE) de R y S-oxibutinina luego de la administración de una dosis única de comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato de 10 mg (n=43).

Figura 1: Concentraciones plasmáticas medias de R-oxibutinina, luego de una dosis única de comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato de 10 mg y oxibutinina de 5 mg administrados cada 8 horas (n=23 para cada tratamiento).

Se alcanzaron las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de oxibutinina alrededor del día 3 luego de dosis repetidas de comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato, sin observarse acumulación de droga o cambios en los parámetros farmacocinéticos de oxibutinina y desetiloxibutinina.

Se estudió la farmacocinética en estado estacionario de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato en 19 niños de entre 5 y 15 años con hiperactividad del detrusor asociada con condiciones neurológicas (por ejemplo, espina bífida). Los niños recibieron dosis diarias de comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato de entre 5 a 20 mg (0,10 a 0,77 mg/kg). Se utilizó una técnica de muestreo diverso para obtener muestras séricas. Cuando se normalizan todos los datos a un equivalente de 5 mg diarios de comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato, los parámetros farmacocinéticos promedio derivados para R y S-oxibutinina y R y S-desetiloxibutinina están resumidos en la Tabla 2. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo para R y S-oxibutinina son similares en forma. La Figura 2 muestra el perfil para R-oxibutinina cuando todos los datos disponibles están normalizados a un equivalente de 5 mg por día.

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos promedio ± DE de R y S-oxibutinina y R y S-Desetiloxibutinina en niños de 5 a 15 años luego de la administración de 5 a 20 mg de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato una vez al día (n=19).

Todos los datos disponibles normalizados a un equivalente de 5 mg de comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato una vez al día.

Figura 2: Estado estacionario promedio (± DE) de concentraciones plasmáticas de R-oxibutinina luego de la administración de 5 a 20 mg de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato una vez al día en niños de entre 5 y 15 años. El trazo representa todos los datos disponibles normalizados a un equivalente de 5 mg de comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato una vez al día.

Efectos de los Alimentos:
El tiempo y grado de absorción y metabolismo de oxibutinina son similares con o sin alimentos.

Distribución:
La oxibutinina es ampliamente distribuida en los tejidos corporales luego de la absorción sistémica. El volumen de distribución es de 193 L luego de la administración intravenosa de 5 mg de oxibutinina clorhidrato. Ambos enantiómeros de oxibutinina poseen alta unión (> 99%) a las proteínas plasmáticas. Ambos enantiómeros de N-desetiloxibutinina también poseen alta unión (> 97%) a las proteínas plasmáticas. La proteína de principal unión es la alfa1-glicoproteína ácida.

Metabolismo:
La oxibutinina se metaboliza principalmente por los sistemas de enzimas del citocromo P450, especialmente se encontró CYP3A4 en el hígado y la pared intestinal. Sus productos metabólicos incluyen el ácido fenilciclohexil-glicólico, que es farmacológicamente inactivo, y desetiloxibutinina, que es farmacológicamente activa. Luego de la administración de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato, las concentraciones plasmáticas de R y S-desetiloxibutinina corresponden al 73% y 92% respectivamente, de las concentraciones observadas con oxibutinina.

Eliminación:
La oxibutinina es extensamente metabolizada por el hígado, con menos del 0,1% de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. Además, menos del 0,1% de la dosis administrada es excretada como el metabolito desetiloxibutinina.

Proporcionalidad de la dosis:
Los parámetros farmacocinéticos de la oxibutinina y la desetiloxibutinina (Cmáx y AUC) luego de la administración de 5-20 mg de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato fueron proporcionales a la dosis.

Características en grupos especiales de pacientes:

Uso Pediátrico:
Se evaluó la farmacocinética de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato en 19 niños de entre 5 y 15 años con hiperactividad del detrusor asociada con una condición neurológica (por ejemplo, espina bífida). La farmacocinética de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato en estos pacientes pediátricos fue consistente con aquella reportada en adultos (ver Tabla 1 y 2 y Figura 1 y 2).

Género:
No existen diferencias significativas en la farmacocinética de la oxibutinina en voluntarios sanos tanto en hombres como en mujeres luego de la administración de comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato.

Raza: Los datos disponibles sugieren que no existen diferencias significativas en la farmacocinética de la oxibutinina según la raza en voluntarios sanos luego de la administración de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato.

Según criterio médico. RETEVEN CR puede administrarse con o sin alimentos.

Adultos:
1 comprimido de RETEVEN CR 10 mg, una vez por día, aproximadamente a la misma hora cada día. La dosis puede ser aumentada para obtener un balance entre efectividad y tolerabilidad (hasta un máximo de 30 mg/día). Generalmente, el aumento de dosis se debe realizar a intervalos de una semana.

RETEVEN CR se presenta en la forma de comprimido recubierto de liberación prolongada, como Sistema Osmótico de Liberación, de modo tal que el principio activo se hace biodisponible durante un lapso de 17 horas, lo cual sumado a la vida media del producto y a sus metabolitos activos, asegura un efecto terapéutico durante 24 horas.

Importante: Los comprimidos deben ingerirse enteros, conjuntamente con líquidos, y no deben masticarse, ni triturarse, ni cortarse con los dientes. Los comprimidos no se disuelven totalmente en el aparato digestivo, sino que liberan el contenido sin cambiar su aspecto exterior. Por esta razón puede observarse la cubierta en la materia fecal; esto no significa que el medicamento no se ha absorbido o está inactivo, se trata simplemente de la cubierta externa que se elimina sin modificaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus componentes. Ha habido reportes de reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia y angioedema.

Oxibutinina clorhidrato está contraindicado en pacientes con retención urinaria, retención gástrica, otras afecciones graves de motilidad gastrointestinal reducida; glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

Angioedema:
Se ha reportado angioedema de rostro, labios, lengua y/o laringe con el uso de oxibutinina. En algunos casos, el angioedema ocurrió después de la primera dosis. Puede ser potencialmente mortal el angioedema asociado a edema de la vía aérea superior. Si se afectaran la lengua, hipofaringe o laringe, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con oxibutinina e implementar un tratamiento adecuado y/o las medidas necesarias para asegurar con prontitud la vía aérea del paciente.

Efectos sobre el sistema nervioso central:
La oxibutinina está asociada con efectos anticolinérgicos en el sistema nervioso central (SNC) (Ver Reacciones adversas). Se han informado una serie de efectos anticolinérgicos sobre el SNC, entre ellos, alucinaciones, agitación, confusión y somnolencia. Los pacientes deben ser controlados para comprobar si presentan signos de efectos anticolinérgicos sobre el SNC, especialmente, durante los primeros meses después de comenzar el tratamiento o aumentar la dosis. Se debe advertir al paciente no manejar u operar maquinarias hasta saber qué efectos produce la oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada en ellos. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos sobre el SNC, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o de discontinuar el tratamiento.

Oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada debe utilizarse con precaución en pacientes con demencia preexistente tratados con inhibidores de la colinesterasa, debido al riesgo de empeoramiento de los síntomas.

Oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad de Parkinson debido al riesgo de empeoramiento de los síntomas.

Oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada debe utilizarse con precaución en pacientes con miastenia gravis debido al riesgo de empeoramiento de los síntomas.

Generales:
Oxibutinina clorhidrato debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Retención urinaria:
Oxibutinina clorhidrato debe administrarse con precaución a los pacientes con obstrucción significativa del tracto de salida vesical, debido al riesgo de retención urinaria.

Trastornos digestivos:
Oxibutinina clorhidrato debe administrarse con precaución a los pacientes con trastornos digestivos obstructivos, debido al riesgo de retención gástrica.

Al igual que otros anticolinérgicos, oxibutinina clorhidrato, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y debe utilizarse con precaución en los pacientes con afecciones, como colitis ulcerosa y atonía intestinal. El producto debe usarse con precaución en aquellos pacientes con neuropatía autonómica debido al riesgo de empeoramiento de los síntomas por disminución de la motilidad gastrointestinal.

Oxibutinina clorhidrato debe utilizarse con precaución en pacientes con reflujo gastroesofágico y/o que reciben concomitantemente fármacos (como los bisfosfonatos) que pueden causar esofagitis o exacerbarla.

Al igual que con cualquier otro material no deformable, se debe ser cauto cuando se administra oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada a pacientes con estenosis gastrointestinal preexistente grave (patológica o iatrogénica). Se han informado pocos casos de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas asociados con el consumo de otros fármacos en formulaciones no deformables de liberación prolongada.

El uso concomitante de oxibutinina con otros anticolinérgicos u otros fármacos que producen sequedad de boca, estreñimiento, somnolencia y/u otros efectos anticolinérgicos, puede aumentar la frecuencia y/o la gravedad de dichos efectos.

Los anticolinérgicos pueden alterar potencialmente la absorción de algunos fármacos administrados concomitantemente, debido a los efectos anticolinérgicos sobre la motilidad gastrointestinal. Esto puede ser motivo de preocupación en relación con los fármacos con un margen terapéutico estrecho.

Los anticolinérgicos también pueden contrarrestar los efectos de los agentes procinéticos, tal como; metoclopramida.

Las concentraciones plasmáticas medias de oxibutinina clorhidrato fueron aproximadamente dos veces más altas cuando oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada se administró con ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4. Otros inhibidores del sistema enzimático del citocromo P450 3A4, como los antimicóticos (por ejemplo, itraconazol y miconazol) o los antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina y claritromicina), pueden alterar los parámetros farmacocinéticos medios de la oxibutinina (por ejemplo, la Cmáx. y el AUC). Se desconoce la importancia clínica de dichas posibles interacciones. Se debe ser cauto al administrar concomitantemente dichos fármacos.

Un estudio de 24 meses de duración realizado en ratas, con dosis de oxibutinina clorhidrato de 20, 80 y 160 mg/kg/día no presentó evidencias de carcinogénesis Estas dosis son aproximadamente 6, 25 y 50 veces la exposición humana máxima, sobre la base del área de superficie corporal.
La oxibutinina clorhidrato no mostró aumentos en la actividad mutagénica cuando se la analizó por medio de los sistemas de prueba de Schizosaccharomyces pompholiciformis, Saccharomyces cerevisiae y Salmonella typhimurium.

Los estudios de reproducción llevados a cabo con oxibutinina clorhidrato en ratones, ratas, hámsteres y conejos no mostraron evidencias definitivas de deterioro de la fertilidad.

Embarazo:

Embarazo categoría B.

No hay estudios apropiados y bien controlados sobre el uso de la oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se debe administrar oxibutinina clorhidrato a mujeres embarazadas, a menos que, según el criterio del médico, los probables beneficios clínicos superen los posibles riesgos. Aquellas mujeres que queden embarazadas durante el tratamiento con oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada deben consultar con un médico.

Lactancia:

Se desconoce si la oxibutinina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe ser cauto cuando se administra oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada a una mujer en período de lactancia.

Uso en pediatría:

En un estudio abierto y aleatorizado de 24 semanas se estudiaron la seguridad y la eficacia de oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada en niños entre 6 y 15 años. Todos presentaban síntomas de hiperactividad del detrusor asociada con una afección neurológica (por ejemplo, espina bífida), todos utilizaban sondaje, intermitente limpio y recibían oxibutinina clorhidrato al momento del estudio. Los resultados del estudio demostraron que la administración de oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada 5 a 20 mg por día estaba asociada con un aumento respecto de los valores basales en el volumen urinario medio por sondaje, de 108 mL a 136 mL, un aumento respecto de los valores basales en el volumen urinario medio después de despertarse por la mañana, de 148 mL a 189 mL, y un aumento respecto de los valores basales en el porcentaje medio de sondajes sin episodios de pérdida de orina, de 34% a 51%.

Los resultados urodinámicos coincidieron con los resultados clínicos. La administración de oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada tuvo como consecuencia un aumento respecto de los valores basales en la capacidad cistométrica máxima media, de 185 mL a 254 mL, una disminución respecto de los valores basales en la presión media del detrusor a la máxima capacidad cistométrica, de 44 cm de H2O a 33 cm de H2O, y una reducción en el porcentaje de pacientes que mostraron contracciones no inhibidas del detrusor (de al menos 15 cm de H2O) de 60% a 28%.

La farmacocinética de la oxibutinina clorhidrato liberación prolongada en estos pacientes fue consistente con aquella reportada en adultos. (Ver Farmacocinética).

No se recomienda oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada para pacientes pediátricos que no pueden tragar el comprimido entero sin masticarlo, dividirlo o romperlo o en niños menores de 6 años.

Uso en ancianos:

La tasa y la gravedad de los efectos anticolinérgicos informados por pacientes menores de 65 años y los informados por los pacientes de 65 años o más fueron similares.
La farmacocinética de los comprimidos de liberación prolongada de oxibutinina clorhidrato fue similar en todos los pacientes estudiados (hasta 78 años).

Insuficiencia renal:

No se realizaron estudios con oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática:

No se realizaron estudios con oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia hepática.

Se evaluó la seguridad y eficacia de oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada (5 a 30 mg/día) en 5 estudios clínicos controlados doble ciego con 774 adultos. En cuatro de cinco estudios, la oxibutinina clorhidrato de liberación inmediata (5 a 20 mg/día en 199 individuos) actuó como fármaco de comparación activo. En la tabla 3 se presentan los eventos adversos reportados por el ≥1 % de individuos.

Tabla 3: Reacciones adversas reportadas por el ≥1 % de individuos tratados con oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada en cinco estudios clínicos controlados doble ciego de oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada.

¹ LI= Liberación inmediata
² El término volumen residual de orina consiste en los términos preferidos volumen residual de orina y aumento del volumen residual de orina

La tasa de interrupción debido a las reacciones adversas fue 4,4% con oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada en comparación con 0 % de oxibutinina clorhidrato liberación inmediata. La reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción del medicamento bajo estudio fue boca seca (0,7 %).

Las siguientes reacciones adversas fueron informadas por <1% de los pacientes tratados con oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada y en una incidencia mayor que con placebo en los ensayos clínicos: Trastornos del metabolismo y de la nutrición: anorexia, retención de líquidos, trastornos vasculares: sofocos, trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disfonía, trastornos gastrointestinales: disfagia, movimientos intestinales frecuentes, trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: malestar en el pecho, sed.

Estudios posteriores a la comercialización:
Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado en estudios de poscomercialización a nivel mundial con oxibutinina clorhidrato de liberación prolongada.

Debido a que las reacciones posteriores a la comercialización son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular de manera confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con respecto a la exposición al fármaco.

Infecciones e infestaciones: Infección del tracto urinario.
Trastornos psiquiátricos: Trastorno psicótico, agitación, alucinaciones, deterioro de la memoria, confusión.
Trastornos oftalmológicos: Glaucoma.
Tratornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Congestión nasal.
Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones.
Trastornos cardíacos: Arritmia; taquicardia, palpitaciones, prolongación del intervalo QT.
Trastornos vasculares: Rubefacción, hipertensión.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea.
Gastrointestinales: Constipación, disminución de la motilidad gastrointestinal, sequedad bucal, náuseas.
Trastornos renales y urinarios: Impotencia.
Trastornos generales y el lugar de administración: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema con obstrucción de las vías respiratorias, urticaria y edema facial, reacciones anafilácticas que requieren hospitalización para un tratamiento de emergencia.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones en procedimientos: Caídas.
Reacciones adversas adicionales reportadas con otras formulaciones conteniendo oxibutinina clorhidrato incluyen: Cicloplegía, midriasis y supresión de la lactancia.

La liberación continua de oxibutinina se debe considerar en el tratamiento de la sobredosis. Los pacientes deben ser monitorizados durante por lo menos 24 horas. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. Se pueden administrar carbón activado, así como un catártico.

La sintomatología puede ser similar a otros anticolinérgicos. La misma puede incluir signos de excitación del SNC, rubefacción, fiebre, deshidratación, arritmia cardíaca, retención urinaria, náuseas, vómitos.

Tratamiento:
Sintomático y de apoyo. Mantener la respiración e inducir la emesis o realizar lavado gástrico (la emesis está contraindicada en estados precomatosos, convulsiones o estados psicóticos). Puede suministrarse carbón activado, como así también catárticos. Puede considerarse la administración de fisostigmina para prevenir los síntomas de intoxicación anticolinérgica. Tratar la temperatura elevada.

Se informó el consumo de 100 mg de oxibutinina clorhidrato asociada con alcohol en un niño de 13 años que experimentó pérdida de la memoria y en una mujer de 34 años que desarrolló estupor seguido de desorientación y agitación al despertar, pupilas dilatadas, sequedad de piel, arritmia cardíaca y retención de orina. Ambos pacientes se recuperaron por completo con un tratamiento sintomático.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGÍA.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al telefax 700-3000 o vía e-mail: [email protected]