BRIVAXON^®

BRIVARACETAM

Cada comprimido recubierto de 25 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 50 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 100 mg contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Antiepiléptico, (otros).

Clasificación ATC: N03AX23

Brivaracetam está indicado para el tratamiento de crisis epilépticas de inicio parcial en pacientes a partir de los 4 años.

Mecanismo de acción:
Se desconoce el mecanismo preciso por el cual brivaracetam ejerce su actividad anticonvulsivante. Brivaracetam muestra una afinidad alta y selectiva por la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A) en el cerebro, lo cual puede contribuir al efecto anticonvulsivante

FARMACOCINÉTICA:

Brivaracetam presenta una farmacocinética lineal e independiente del tiempo en las dosis aprobadas.

La farmacocinética de brivaracetam es similar cuando se usa como monoterapia o como terapia adyuvante para tratar crisis de inicio parcial.

Absorción:
Brivaracetam es altamente permeable y se absorbe rápida y casi completamente tras su administración oral. La farmacocinética es proporcional a la dosis (en el rango de 10 a 600 mg). El T_max medio para los comprimidos tomados sin alimentos es 1 hora (rango de 0,25 a 3 horas). La administración conjunta con una comida rica en grasa disminuye la velocidad de absorción, pero el grado de absorción permanece inalterado.

Distribución:
Brivaracetam se une débilmente (≤20%) a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es 0,5 l/kg, un valor cercano al del agua corporal total. Brivaracetam se distribuye de manera rápida y pareja en la mayoría de los tejidos.

Metabolismo:
Brivaracetam se metaboliza principalmente por hidrólisis del grupo amida para formar el correspondiente metabolito ácido carboxílico, y secundariamente por hidroxilación en la cadena lateral de propilo para formar el metabolito hidroxilado. La reacción de hidrólisis está mediada por la amidasa hepática y extra-hepática. La vía de hidroxilación está mediada principalmente por CYP2C19. En sujetos que poseen variaciones genéticas en CYP2C19, la producción del metabolito hidroxilado está disminuida entre 2 a 10 veces, por lo que el nivel de brivaracetam en sangre puede estar aumentado entre 22% y 42%, respectivamente, en individuos con uno o los dos alelos mutados. Los metabolizadores deficientes de CYP2C19 y los pacientes que usan inhibidores de CYP2C19 pueden necesitar una disminución de la dosis.

Se crea un metabolito ácido hidroxilado adicional mediante hidrólisis del grupo amida sobre el metabolito hidroxilado o hidroxilación de la cadena lateral de propilo en el metabolito ácido carboxílico (principalmente por CYP2C19). Ninguno de los 3 metabolitos es farmacológicamente activo.

Eliminación:
Brivaracetam se elimina principalmente por excreción en la orina. Más del 95% de la dosis, incluyendo los metabolitos, se excreta en la orina dentro de las 72 horas posteriores a la ingesta. Menos del 1% de la dosis se excreta en las heces y menos del 10% de brivaracetam se excreta inalterado en la orina. Treinta y cuatro por ciento de la dosis se excreta como el metabolito ácido carboxílico en la orina. La vida media plasmática (t_1/2) terminal es aproximadamente 9 horas.

Pacientes pediátricos:
En pacientes de 4 a 16 años de edad, las concentraciones plasmáticas demostraron ser proporcionales a la dosis. Se necesita un esquema posológico basado en el peso para alcanzar exposiciones que sean similares a las observadas en adultos tratados a dosis efectivas de brivaracetam. El aclaramiento plasmático estimado fue de 1,61 l/h; 2,18 l/h y 3,19 l/h en los niños que pesaban 20 kg, 30 kg y 50 kg respectivamente. En comparación, el aclaramiento plasmático se estimó en 3,58 l/h en pacientes adultos (70 kg de peso corporal).

Pacientes geriátricos:
En sujetos de edad avanzada, con aclaramiento de creatinina de 53 a 98 ml/min/1,73 m², la vida media plasmática de brivaracetam fue 7,9 horas y 9,3 horas en los grupos de edad de 65 a 75 años y >75 años, respectivamente. El aclaramiento plasmático en el estado estacionario de brivaracetam fue levemente más bajo (0,76 ml/min/kg) que el de los sujetos jóvenes sanos (0,83 ml/min/kg).

Sexo:
No se observaron diferencias en la farmacocinética de brivaracetam entre sujetos masculinos y femeninos.

Raza/Etnia:
En un análisis farmacocinético de población donde se compararon pacientes caucásicos y no caucásicos, no se observó una diferencia farmacocinética significativa.

Insuficiencia renal:
En sujetos adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m² que no requerían diálisis) el área bajo la curva (AUC) plasmático de brivaracetam estuvo moderadamente aumentado (21%) respecto a sujetos sanos, mientras que el área bajo la curva de los metabolitos ácido, hidroxi e hidroxiácido estuvo aumentado 3, 4 y 21 veces, respectivamente. El aclaramiento renal de estos metabolitos inactivos estuvo disminuido 10 veces. No se ha estudiado brivaracetam en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática:
En sujetos adultos con cirrosis hepática, grados A, B y C Child-Pugh, se observaron aumentos de 50%, 57% y 59% en la exposición a brivaracetam, respectivamente, respecto a sujetos sanos. Se espera que el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de brivaracetam en pacientes pediátricos se comparable al efecto observado en adultos.

Monoterapia o terapia adyuvante:
La dosis recomendada para pacientes adultos y pediátricos a partir de los 4 años se indica en la Tabla 1.

En pacientes pediátricos de 4 a menos de 16 años, el esquema de dosis recomendado depende del peso corporal. Al iniciar el tratamiento, no se requiere el escalado gradual de la dosis. La dosificación debe ajustarse en base a la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Tabla 1: Dosificación recomendada para pacientes adultos y pediátricos a partir de los 4 años.

Los comprimidos de brivaracetam pueden tomarse con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros, con algo de líquido. Los comprimidos no deben masticarse ni triturarse.

Discontinuación de brivaracetam:
Se debe evitar la suspensión abrupta de brivaracetam a fin de minimizar el riesgo de aumento de la frecuencia de las crisis y el status epiléptico.

Pacientes con insuficiencia hepática:
Para todas las etapas de la insuficiencia hepática, la dosis inicial recomendada para pacientes adultos y pediátricos que pesen 50 kg o más es de 25 mg dos veces al día (50 mg por día), y la dosis máxima recomendada es de 75 mg dos veces al día (150 mg por día).

La dosis inicial recomendada para pacientes pediátricos con insuficiencia hepática que pesen de 11 kg a menos de 50 kg es de 0,5 mg/kg dos veces al día (1 mg/kg por día).

La dosis máxima para pacientes pediátricos con insuficiencia hepática que pesen de 20 kg a menos de 50 kg es de 1,5 mg/kg dos veces al día (3 mg/kg por día).

La dosis máxima para pacientes pediátricos con insuficiencia hepática que pesen de 11 kg a menos de 20 kg es de 2 mg/kg dos veces al día (4 mg/kg por día).

Administración concomitante con rifampicina:
La dosis de brivaracetam se debe aumentar en pacientes tratados concomitante con rifampicina hasta un 100% (es decir, duplicar la dosis).

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los excipientes de este producto.

Se han producido casos de broncoespasmo y angioedema.

ADVERTENCIAS:

Pensamientos y comportamientos suicidas:
El uso de este medicamento puede producir o incrementar pensamientos y/o comportamiento suicida.

Los profesionales de la salud prescriptores o quienes están al cuidado de los pacientes así como sus familiares deben estar alertas con la finalidad de identificar tempranamente la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamiento suicida o cualquier cambio inusual en el humor o comportamiento.

Estos efectos adversos pueden producirse en los pacientes que reciben tratamiento con estos medicamentos para el tratamiento de la epilepsia, cefalea, migraña, dolor neuropático o cualquier otra indicación durante el tratamiento.

Reacciones adversas neurológicas:
Brivaracetam causa somnolencia, fatiga, mareos y alteraciones en la coordinación. Debe monitorearse a los pacientes para detectar estos signos y síntomas y advertirles que no deben conducir ni operar máquinas hasta que se hayan familiarizado lo suficiente con brivaracetam para evaluar si el medicamento afecta en forma adversa su capacidad para conducir u operar maquinarias.

Los aumentos de somnolencia y de reacciones adversas relacionadas con fatiga (astenia, malestar, hipersomnia, sedación y letargo) son dependientes de la dosis. El mayor riesgo es al comienzo del tratamiento pero puede surgir en cualquier momento.

El mayor riesgo de padecer reacciones adversas relacionadas con mareos y alteraciones en la marcha y la coordinación (vértigo, trastornos del equilibrio, ataxia, nistagmo, alteraciones en la marcha y coordinación anormal) es al comienzo del tratamiento pero puede surgir en cualquier momento.

Reacciones adversas psiquiátricas:
Brivaracetam causa reacciones adversas psiquiátricas como irritabilidad, ansiedad, nerviosismo, agresión, beligerancia, enojo, agitación, inquietud, depresión, humor deprimido, llanto, apatía, estado de ánimo alterado, cambios de humor, labilidad afectiva, hiperactividad psicomotriz, comportamiento anormal y trastorno de adaptación y síntomas psicóticos (como trastorno psicótico con alucinación, paranoia, psicosis aguda, comportamiento psicótico).

Las reacciones psiquiátricas se han observado tanto en pacientes adultos como pediátricos.

Hipersensibilidad: Broncoespasmo y Angioedema:
Brivaracetam puede causar reacciones de hipersensibilidad. Se han reportado casos de broncoespasmo y angioedema en pacientes que tomaban brivaracetam. Si un paciente desarrolla reacciones de hipersensibilidad después del tratamiento con brivaracetam, el medicamento debe suspenderse.

Brivaracetam está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa al brivaracetam o cualquiera de los excipientes.

Discontinuación de medicamentos antiepilépticos:
Al igual que con la mayoría de los fármacos antiepilépticos, brivaracetam generalmente debe suspenderse gradualmente debido al riesgo de aumento de la frecuencia de las convulsiones y del estado epiléptico. Si fuera necesario discontinuar su uso, debido a un evento adverso grave, se puede considerar la interrupción rápida.

PRECAUCIONES:

La revisión de 199 estudios clínicos de 11 drogas antiepilépticas han demostrado que los pacientes que recibían medicamentos antiepilépticos tienen casi dos veces el riesgo del comportamiento o pensamiento suicida (0,43%) comparado a los pacientes que recibían placebo (0,24%). Esta diferencia fue cerca de un caso adicional de pensamiento o comportamiento suicida por cada 500 pacientes tratados con drogas antiepilépticas versus placebo.

Cuatro de los pacientes que fueron seleccionados al azar para recibir una de las drogas antiepilépticas cometieron suicidio, mientras que en el grupo placebo no hubo ningún paciente que lo hiciera.

Se recuerda a los médicos que deben aconsejar e instruir a sus pacientes, familiares y personal auxiliar que deben estar atentos para identificar tempranamente los signos y los síntomas de pensamientos y/o comportamiento suicida, así como los cambios de humor.

Los pacientes y/o familiares deben ponerse en contacto con su médico, si perciben cambios de humor en el paciente o que presentan comportamiento y/o pensamiento suicida.

Uso pediátrico:
Se han establecido la seguridad y la eficacia de brivaracetam en pacientes pediátricos de 4 a 16 años de edad.

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de brivaracetam en pacientes pediátricos menores de 4 años, por lo que no se recomienda su uso en este grupo etario.

Uso geriátrico:
En los estudios con brivaracetam las cantidades de pacientes a mayores de 65 años fueron insuficientes como para permitir una valoración adecuada de su eficacia en esta población.

En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cuidadosa, comenzando habitualmente en el extremo más bajo del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de las funciones hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes o terapias con otro/s fármaco/s.

Insuficiencia renal:
No se requieren ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia renal. No hay datos en pacientes con enfermedad renal en etapa final sometidos a diálisis, y no se recomienda el uso de brivaracetam en esta población de pacientes.

Insuficiencia hepática:
Debido a los aumentos en la exposición a brivaracetam, se recomienda hacer un ajuste de la dosis para todas las etapas de la insuficiencia hepática.

Abuso:
Con las dosis recomendadas, brivaracetam causa menor efectos sedativos y de euforia que alprazolam, con dosis supraterapéuticas (>200 mg) los efectos son similares a alprazolam y otras sustancias de abuso.

Dependencia:
No hubo evidencia de potencial de dependencia física ni síndrome de abstinencia asociados al uso de brivaracetam.

Intolerancia a la lactosa:
Los comprimidos recubiertos de brivaracetam contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus.

Rifampicina:
La administración concomitante con rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de brivaracetam probablemente por la inducción de CYP2C19. Se debe aumentar la dosis de brivaracetam hasta un 100% (es decir, duplicar la dosificación) en los pacientes mientras que reciben tratamiento concomitante con rifampicina.

Carbamazepina:
La administración concomitante de carbamazepina puede aumentar la exposición a carbamazepina epóxido, el metabolito activo de carbamazepina. Si bien los datos disponibles no revelaron cuestiones de seguridad, si surgen problemas de tolerabilidad con la administración concomitante, debe considerarse reducir la dosis de carbamazepina.

Fenitoína:
Dado que brivaracetam puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fenitoína, deben monitorearse los niveles de fenitoína en pacientes a los que se agrega la terapia con brivaracetam o en aquellos pacientes en los que se discontinúa la terapia en curso con brivaracetam.

Levetiracetam:
Brivaracetam no aporta beneficio terapéutico a levetiracetam cuando ambos fármacos se administran en forma conjunta.

EMBARAZO:

No se cuenta con datos adecuados sobre los riesgos del desarrollo asociados con el uso de brivaracetam en mujeres embarazadas.

En estudios con animales, brivaracetam mostró evidencia de toxicidad sobre el desarrollo (aumento de mortalidad embriofetal y disminución de los pesos corporales de los fetos en conejos; disminución del crecimiento, retardo en la maduración sexual y cambios neuroconductuales a largo plazo en crías de ratas) cuando las exposiciones en el plasma materno fueron alrededor de 7 veces mayores que las exposiciones clínicas.

Brivaracetam atraviesa la placenta en ratas preñadas luego de una dosis oral única (5 mg/kg) de ¹⁴C-brivaracetam. A partir de una 1 hora de administrada la dosis, los niveles de radioactividad en los fetos, el líquido amniótico y la placenta fueron similares a los medidos en la sangre materna.

LACTANCIA:

No se cuenta con datos en cuanto a la presencia de brivaracetam en la leche humana, los efectos en el lactante ni los efectos del fármaco en la producción de la leche.

Los estudios en ratas lactantes han demostrado la excreción de brivaracetam y de metabolitos en la leche.

Deben considerarse los beneficios de la lactancia sobre desarrollo y la salud junto con la necesidad clínica de la madre de tomar brivaracetam y todo efecto adverso posible de brivaracetam sobre el lactante o de la enfermedad subyacente de la madre.

La administración oral de brivaracetam durante 104 semanas aumentó la incidencia de tumores hepáticos (adenomas y carcinomas hepatocelulares) en ratones machos a las dos dosis más altas probadas. La administración oral de brivaracetam durante 104 semanas dio lugar a un aumento de la incidencia de tumores tímicos (tumores benignos) en ratas hembras a la dosis más alta probada.

Brivaracetam dio negativo para genotoxicidad en las pruebas in vitro (Ames, linfoma en ratones y aberración cromosómica en células CHO) e in vivo (micronúcleo de médula ósea en ratas).

La administración oral de brivaracetam a ratas machos y hembras antes y durante el apareamiento y comienzo de la gestación no produjo efectos adversos sobre la fertilidad.

En base a la información disponible y de dominio público, a continuación se listan las reacciones adversas con brivaracetam, identificadas en estudios clínicos publicados.

Las reacciones adversas más frecuentes presentadas con una frecuencia de por lo menos 5% en los pacientes tratados con dosis de brivaracetam de al menos 50 mg/día y mayores que con placebo fueron: síntomas de somnolencia y sedación, mareos, fatiga, náuseas y vómitos.

Las siguientes reacciones adversas se describen en otras secciones del prospecto:

• – Comportamiento e ideación suicidas
• – Reacciones adversas neurológicas
• – Reacciones adversas psiquiátricas
• – Hipersensibilidad: Broncoespasmo y angioedema
• – Suspensión de fármacos antiepilépticos

A continuación se enumeran las reacciones adversas que se produjeron con brivaracetam y que fueron al menos 2% más frecuentes que con placebo.

Trastornos gastrointestinales:

• – Síntomas de náuseas/vómitos
• – Constipación

Trastornos del sistema nervioso:

• – Somnolencia y sedación (dependientes de la dosis)
• – Mareos
• – Fatiga
• – Alteraciones de la coordinación cerebelosa y del equilibrio (incluyen ataxia, trastorno del equilibrio, coordinación anormal y nistagmo)

Trastornos psiquiátricos:

• – Irritabilidad

Pacientes pediátricos (de 4 a menos de 16 años):
Las reacciones adversas reportadas en estudios clínicos de pacientes pediátricos de 4 a 16 años de edad por lo general fueron similares a las observadas en pacientes adultos.

Anormalidades hematológicas:
Brivaracetam puede causar anormalidades hematológicas como disminución en el recuento de leucocitos clínicamente significativa (<3,0 x 10⁹/l), y disminución del recuento de neutrófilos clínicamente significativa (<1,0 x 10⁹/l).

La experiencia clínica con sobredosis de brivaracetam en humanos es escasa. Se han notificado somnolencia y mareo en un paciente que tomó una única dosis de 1.400 mg de brivaracetam (14 veces la dosis única más alta recomendada).

Se informaron las siguientes reacciones adversas asociadas a sobredosis de brivaracetam: vértigo, trastornos de equilibrio, fatiga, náusea, diplopía, ansiedad y bradicardia. En general, se correspondieron con las reacciones adversas conocidas de brivaracetam.

No hay un antídoto específico para la sobredosis con brivaracetam. En caso de sobredosis, debe manejarse como cualquier caso de sobredosis. Debe asegurarse una correcta oxigenación y ventilación, y monitorearse la frecuencia y el ritmo cardíacos y los signos vitales.

No hay datos sobre la eliminación de brivaracetam mediante hemodiálisis, pero como menos del 10% de brivaracetam se excreta en la orina, no se espera que la hemodiálisis aumente su depuración.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A. al telefax 700-3000 o vía e-mail: [email protected]